專利名稱：一種“一鍋法”制備4－甲氧基苯腈的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芳香腈類化合物醫(yī)藥中間體的制備方法，特別涉及一種一鍋法制備4-甲氧基苯腈(III)的方法。
背景技術(shù)：
4-甲氧基苯腈和其他芳香腈類化合物一樣，是合成其他很多醫(yī)藥中間體的重要組成片斷。
合成4-甲氧基苯腈的方法迄今為止有很多種。早在1869年，Henry等(Chem.Ber.，18692，666)就通過(guò)4-甲氧基苯甲酰胺與五氯化磷高溫反應(yīng)，得到了4-甲氧基苯腈，其后，又有Mailhe等(Bull.Soc.Chim.Fr.；<4>23；1918；239)通過(guò)4-甲氧基苯甲醛的高溫下與氨水作用，制備出4-甲氧基苯腈，但這些反應(yīng)收率低，反應(yīng)條件苛刻，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的大規(guī)模生產(chǎn)。
近年來(lái)，研究的方向主要集中在(I)4-甲氧基鹵代苯與氰類化合物作用合成4-甲氧基苯腈；(II)4-甲氧基苯甲酰胺與脫水劑作用合成4-甲氧基苯腈；(III)由4-甲氧基苯甲醛合成4-甲氧基苯腈。
方法I，Arvela，Riina K.等研究了由4-甲氧基鹵代苯與氰化鎳(J.Org.Chem.；EN；68；23；2003；9122-9125)或氰化鈉(Org.Biomol.Chem.；EN；1；7；2003；1119-1121)作用合成4-甲氧基苯腈，此法存在反應(yīng)溫度較高(≥150℃)，氰化物毒害危險(xiǎn)性大等缺點(diǎn)。方法II，Kusurkar等(Indian J.Chem.Sect.B，2003，42(12)3148～3151)研究了4-甲氧基苯甲酰胺在三氯氧磷/DMF體系的作用下生成4-甲氧基苯腈的方法，此方法簡(jiǎn)單，收率較高，但是起始原料較貴，并且反應(yīng)過(guò)程有三氯氧磷的參與，后處理過(guò)程較繁瑣，危險(xiǎn)性較大。以上這些技術(shù)方法反應(yīng)不是起始原料價(jià)格較貴，就是反應(yīng)條件不易控制，如高溫，無(wú)水等，后處理過(guò)程復(fù)雜，工序繁瑣。
同時(shí)，由價(jià)格低廉的4-甲氧基苯甲醛合成4-甲氧基苯腈，是科研工作者最近幾年關(guān)注的對(duì)象。Talukdar，Sanjay等(Tetrahedron Lett.；EN；42；6；2001；1103-1106)研究了采用碘催化，在含有氨水的四氫呋喃中合成4-甲氧基苯腈的方法，此方法雖然具有反應(yīng)迅速，反應(yīng)條件溫和，收率較高的優(yōu)點(diǎn)，但是反應(yīng)要用到碘，大量含碘廢液容易對(duì)環(huán)境造成污染，工業(yè)上較難推廣。另?yè)?jù)Dewan，Sharwan K.等(Synth.Commun.；EN；34；11；2004；2025-2030)的最新研究表明，4-甲氧基苯甲醛、氟硫化鉀和硅膠在微波的作用下生成4-甲氧基苯腈，反應(yīng)迅速，收率高，但其采用的微波反應(yīng)條件未達(dá)到大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的需求。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了以上這些技術(shù)的缺點(diǎn)，經(jīng)過(guò)大量的研究工作，改進(jìn)了4-甲氧基苯腈的合成工藝路線，提出了一種由廉價(jià)的4-甲氧基苯甲醛一步法合成4-甲氧基苯腈的純度高、收率高且工藝簡(jiǎn)便的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種簡(jiǎn)便，高效和低成本的4-甲氧基苯腈(III)的一步法合成方法，解決現(xiàn)有技術(shù)存在的起始原料價(jià)格昂貴、轉(zhuǎn)化率和收率較低的技術(shù)問(wèn)題。
本發(fā)明提供了一種一步法合成4-甲氧基苯腈的方法。此方法將4-甲氧基苯甲醛(I)在有機(jī)溶劑中，在肟化劑的存在下發(fā)生肟化反應(yīng)制得中間體4-甲氧基苯甲醛肟(II)，再在脫水劑的作用下脫水生成4-甲氧基苯腈(III)，其收率達(dá)80％以上。其合成路線如下 本發(fā)明工藝的肟化步驟中，肟化試劑為鹽酸羥胺、硫酸羥胺、磷酸羥胺等羥胺類化合物，優(yōu)選價(jià)格較便宜，經(jīng)濟(jì)合理的鹽酸羥胺。在肟化反應(yīng)過(guò)程中用有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿調(diào)節(jié)溶液pH值，有機(jī)堿為三乙胺、吡啶、三乙烯二胺等中的一種，無(wú)機(jī)堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀等中的一種，優(yōu)選三乙胺。反應(yīng)中所用4-甲氧基苯甲醛(I)/肟化劑/堿的摩爾比為1∶1～4∶1～5，反應(yīng)即可順利進(jìn)行，優(yōu)選1∶1～2∶1～3。所用有機(jī)溶劑如苯、甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚，可以是單一溶劑，也可以是混合溶劑，優(yōu)選二氯甲烷。反應(yīng)中所用4-甲氧基苯甲醛(I)/溶劑的重量比為1∶7～30，反應(yīng)即可順利進(jìn)行，優(yōu)選1∶10～15。反應(yīng)溫度控制在0～40℃，優(yōu)選15～35℃。反應(yīng)時(shí)間控制在1～20h之間，優(yōu)選4～10h。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間并沒(méi)有使整個(gè)過(guò)程的收率得到提高。
本發(fā)明的脫水步驟中，脫水劑選自二氯亞砜、五氧化二磷、三氯氧磷、三氟乙酸酐中的一種，優(yōu)選二氯亞砜，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率極高，且價(jià)格便宜，后處理較為簡(jiǎn)便。4-甲氧基苯甲醛(I)/脫水劑的摩爾比為1∶1～5，優(yōu)選1∶1.5～3。合適的反應(yīng)溫度為-10～42℃，優(yōu)選15～30℃，反應(yīng)溫度過(guò)低，會(huì)顯著增加反應(yīng)完成的時(shí)間；反應(yīng)時(shí)間為1～50h之間，優(yōu)選2～8h。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間并沒(méi)有使整個(gè)過(guò)程的收率得到提高。
本發(fā)明的有益效果是具有原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，收率高，可達(dá)90％以上，成本低，適合工業(yè)化的生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下述實(shí)施方式更好地說(shuō)明本發(fā)明內(nèi)容。但本發(fā)明不限于下述實(shí)施例。
實(shí)施例1將4-甲氧基苯甲醛(67.5g，500mmol)、鹽酸羥胺(45.2g，650mmol)和二氯甲烷(700mL)置于干燥反應(yīng)瓶中，在15～30℃下加入三乙胺(75.8g，750mmol)，在25～35℃下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。混合物用冰水浴降溫至0～15℃，向反應(yīng)物中滴加二氯亞砜(119.0g，1000mmol)，滴加完畢在10～25℃下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)物用冰水處理后，水層用二氯甲烷(500mL)萃取。合并有機(jī)相，用10～20％氫氧化鈉中和至pH值為8-9，再用500mL的水洗兩次，用干燥劑干燥，過(guò)濾，濾液經(jīng)減壓濃縮至干，所得類白色固體即為產(chǎn)物4-甲氧基苯腈(61.7g，收率92.8％)。
實(shí)施例2將4-甲氧基苯甲醛(67.5g，500mmol)、鹽酸羥胺(45.2g，650mmol)和二氯甲烷(700mL)置于干燥反應(yīng)瓶中，在15～30℃下加入三乙胺(75.8g，750mmol)，在25～35℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)?；旌衔镉帽〗禍刂?～15℃，向反應(yīng)物中滴加二氯亞砜(119.0g，1000mmol)，滴加完畢在10～25℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)物用冰水處理后，水層用二氯甲烷(500mL)萃取。合并有機(jī)相，用10～20％氫氧化鈉中和至pH值為8-9，再用500mL的水洗兩次后，用干燥劑干燥，過(guò)濾，濾液經(jīng)減壓濃縮至干，所得類白色固體即為產(chǎn)物4-甲氧基苯腈，60.7g，收率為91.3％。
(HPLC純度99.0％，KF＝0.03％)實(shí)施例3將4-甲氧基苯甲醛(67.5g，500mmol)、鹽酸羥胺(45.2g，650mmol)和二氯甲烷(700mL)置于干燥反應(yīng)瓶中，在15～30℃下加入三乙胺(75.8g，750mmol)，在25～35℃下繼續(xù)攪拌8小時(shí)?；旌衔镉帽〗禍刂?～15℃，向反應(yīng)物中滴加二氯亞砜(119.0g，1000mmol)，滴加完畢在10～25℃下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)物用冰水處理后，水層用二氯甲烷(500mL)萃取。合并有機(jī)相，用10～20％氫氧化鈉中和至pH值為8-9，再用500mL的水洗兩次后，用干燥劑干燥，過(guò)濾，濾液經(jīng)減壓濃縮至干，所得類白色固體即為產(chǎn)物4-甲氧基苯腈61.4g，收率92.3％。
(HPLC純度99.2％，KF＝0.03％)實(shí)施例4將4-甲氧基苯甲醛(67.5g，500mmol)、鹽酸羥胺(45.2g，650mmol)和二氯甲烷(700mL)置于干燥反應(yīng)瓶中，在15～30℃下加入三乙胺(75.8g，750mmol)，在25～35℃下繼續(xù)攪拌3小時(shí)?；旌衔镉帽〗禍刂?～15℃，向反應(yīng)物中滴加二氯亞砜(119.0g，1000mmol)，滴加完畢在10～25℃下攪拌8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)物用冰水處理后，水層用二氯甲烷(500mL)萃取。合并有機(jī)相，用10～20％氫氧化鈉中和至pH值為8-9，再用500mL的水洗兩次后，用干燥劑干燥，過(guò)濾，濾液經(jīng)減壓濃縮至干，所得類白色固體即為產(chǎn)物4-甲氧基苯腈62.0g，收率93.2％。
(HPLC純度99.0％，KF＝0.02％)實(shí)施例5將4-甲氧基苯甲醛(67.5g，500mmol)、鹽酸羥胺(45.2g，650mmol)和二氯甲烷(700mL)置于干燥反應(yīng)瓶中，在15～30℃下加入三乙胺(75.8g，750mmol)，在25～35℃下繼續(xù)攪拌8小時(shí)?；旌衔镉帽〗禍刂?～15℃，向反應(yīng)物中滴加二氯亞砜(119.0g，1000mmol)，滴加完畢在10～25℃下攪拌8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)物用冰水處理后，水層用二氯甲烷(500mL)萃取。合并有機(jī)相，用10～20％氫氧化鈉中和至pH值為8-9，再用500mL的水洗兩次后，用干燥劑干燥，過(guò)濾，濾液經(jīng)減壓濃縮至干，所得類白色固體即為產(chǎn)物4-甲氧基苯腈61.3g，收率92.2％。
(HPLC純度99.3％，KF＝0.03％)實(shí)施例6(中試)將4-甲氧基苯甲醛(20.0kg)、鹽酸羥胺(13.5kg)和二氯甲烷(700mL)置于反應(yīng)釜中，在15～30℃下加入三乙胺(22.5kg)，在25～35℃下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。混合物用冰鹽水降溫至0～15℃，向反應(yīng)物中滴加二氯亞砜(35.5kg)，滴加完畢在10～25℃下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)物用冰水處理后，水層用二氯甲烷(500mL)萃取。合并有機(jī)相，用10～20％氫氧化鈉中和至pH值為8-9，再用100kg的水洗兩次后，用干燥劑干燥，過(guò)濾，濾液經(jīng)減壓濃縮至干，所得類白色固體即為產(chǎn)物4-甲氧基苯腈，18.5kg，收率93.9％。(HPLC純度99.5％，KF＝0.03％)
權(quán)利要求
1.一種“一鍋法”制備4-甲氧基苯腈的方法，其特征在于，4-甲氧基苯甲醛在有機(jī)溶劑中，在肟化劑的作用下發(fā)生肟化反應(yīng)生成中間體4-甲氧基苯甲醛肟，4-甲氧基苯甲醛肟再在脫水劑的作用下脫水生成4-甲氧基苯腈，化學(xué)反應(yīng)式如下
2.如權(quán)利要求1所述一種4-甲氧基苯腈的制備方法，其特征在于肟化反應(yīng)和脫水反應(yīng)是合并連續(xù)進(jìn)行。
3.如權(quán)利要求1所述一種4-甲氧基苯腈的制備方法，其特征在于肟化試劑為羥胺類化合物，選自鹽酸羥胺、硫酸羥胺或磷酸羥胺中的一種。
4.如權(quán)利要求3所述一種4-甲氧基苯腈的制備方法，其特征在于肟化試劑為鹽酸羥胺。
5.如權(quán)利要求1所述一種4-甲氧基苯腈的制備方法，其特征在于有機(jī)溶劑選自苯、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚中的一種或多種。
6.如權(quán)利要求5所述一種4-甲氧基苯腈的制備方法，其特征在于有機(jī)溶劑為二氯甲烷。
7.如權(quán)利要求1所述一種4-甲氧基苯腈的制備方法，其特征在于，4-甲氧基苯甲醛在肟化劑存在下進(jìn)行肟化反應(yīng)過(guò)程中用有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿調(diào)節(jié)溶液pH值，有機(jī)堿為三乙胺、吡啶或三乙烯二胺中的一種，無(wú)機(jī)堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種。
8.如權(quán)利要求7所述一種4-甲氧基苯腈的制備方法，其特征在于，所述的堿為三乙胺。
9.如權(quán)利要求1所述一種4-甲氧基苯腈的制備方法，其特征在于，肟化過(guò)程反應(yīng)溫度為15～30℃。
10.如權(quán)利要求7所述一種4-甲氧基苯腈的制備方法，其特征在于4-甲氧基苯甲醛/肟化劑/堿的摩爾比為1∶1～2∶1～3。
11.如權(quán)利要求1所述一種4-甲氧基苯腈的制備方法，其特征在于，脫水劑選自二氯亞砜、五氧化二磷、三氯氧磷或三氟乙酸酐中的一種。
12.如權(quán)利要求11所述一種4-甲氧基苯腈的制備方法，其特征在于，脫水劑為二氯亞砜。
13.如權(quán)利要求1所述一種4-甲氧基苯腈的制備方法，其特征在于，脫水反應(yīng)溫度為15～30℃。
14.如權(quán)利要求1所述一種4-甲氧基苯腈的制備方法，其特征在于4-甲氧基苯甲醛肟/脫水劑的摩爾比為1∶1.5～3。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種“一鍋法”合成4－甲氧基苯腈的方法。此方法由4－甲氧基苯甲醛在有機(jī)溶劑中，在肟化劑的存在下發(fā)生肟化反應(yīng)生成中間體4－甲氧基苯甲醛肟，4－甲氧基苯甲醛肟再在脫水劑的作用下脫水生成4－甲氧基苯腈，其收率達(dá)90％以上。本發(fā)明提供了一種由廉價(jià)的4－甲氧基苯甲醛一步法合成4－甲氧基苯腈的純度高、收率高、工藝簡(jiǎn)便的方法，解決了現(xiàn)有生產(chǎn)技術(shù)中存在的起始原料價(jià)格昂貴、轉(zhuǎn)化率和收率較低和生產(chǎn)工藝較為繁瑣等的技術(shù)問(wèn)題。
文檔編號(hào)C07C253/00GK101092377SQ200610027878
公開(kāi)日2007年12月26日 申請(qǐng)日期2006年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月20日
發(fā)明者宋斌, 周盛峰, 顧虹, 唐蘇翰, 李革 申請(qǐng)人:上海藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司