專利名稱：光學(xué)活性的－2－氨基－9－葵烯酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種帶有末端雙鍵的光學(xué)活性2-氨基-9-葵烯酸的合成方法。
背景技術(shù)：
許多蛋白酶的抑制劑是由多肽或大環(huán)多肽組成，帶有末端雙鍵的光學(xué)活性長鏈氨基酸近年來作為組成多肽或大環(huán)多肽的一個組成部分近年來也時有出現(xiàn)，隨著金屬復(fù)分解反應(yīng)在有機合成越來越廣泛的應(yīng)用，這類分子在合成大環(huán)多肽也日顯重要。2-氨基-9-葵烯酸在文獻中曾報道其具有具有較好的生理活性。
目前文獻報道中，手性2-氨基-9-葵烯酸的合成方法有兩種第一種方法是通過在α-氨基酸手性輔劑的活性α位引入末端雙鍵的烯烴側(cè)鏈得到手性中間體，脫輔基后即得手性2-氨基-9-葵烯酸(Tetrahedron Lett.1984，5525-5528)。此方法使用的手性輔劑與鹵代長鏈烯烴價格昂貴，成本高。第一步不對稱反應(yīng)收率不高，僅為40％。
合成路線一 第二種方法是通過應(yīng)用?；D(zhuǎn)移酶手性拆分末端雙鍵的消旋α-氨基酸得到手性2-氨基-9-葵烯酸(J.Am.Chem.Soc.1989，6354-6364)。此方法應(yīng)用酶動力學(xué)進行手性拆分，反應(yīng)速率受多方因素影響，條件控制較難，原料末端雙鍵長鏈α-氨基酸為非商品原料，仍需通過一系列步驟來合成，此反應(yīng)僅僅提供了一種手性拆分方法，不能用來規(guī)?；a(chǎn)。
合成路線二
通過保護的焦谷氨酸酯合成手性2-氨基-9-葵烯酸的實用工藝，但該方法并不能用于合成2-氨基-9-葵烯酸。
綜上所述，目前既有的合成方法都存在著合成路線太長，原料和試劑昂貴的缺陷，難以實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)的缺點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是開發(fā)實用的光學(xué)活性2-氨基-9-葵烯酸的合成工藝，避免既有工藝使用價格昂貴的手性催化劑或拆分試劑；縮短現(xiàn)有合成工藝的路線，提高收率、降低成本。
本發(fā)明的技術(shù)方案本發(fā)明手性2-氨基-9-葵烯酸合成工藝如下 本發(fā)明通過溴丁烯的格氏試劑進攻帶保護基的手性6-氧-哌啶-2-羧酸酯(相關(guān)合成方法見J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2002，2459-2472；US 2004-797257)，開環(huán)后得到手性的2-氨基-6-氧-9-葵烯酸酯，再還原脫除羰基為亞甲基得到手性2-氨基-6-氧-9-葵烯酸酯，其水解得到相應(yīng)的羧酸。
上述反應(yīng)式中，氨基的保護基PG為叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)、乙氧羰基等，R基團為甲基、乙基、丙基、異丙基、芐基、叔丁基等烷基，Ar為苯基、對甲苯基等芳基；第一步(即式1到式2過程)格氏試劑加成所用溶劑為四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)等，反應(yīng)溫度為-78℃到室溫步驟；第二步(即式2到式3過程)中的形成溶劑為乙醇、甲醇、乙酸等，反應(yīng)溫度為室溫到回流，還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、醋酸硼氫化鈉等，還原溫度為0℃到50℃；酯的水解采用常規(guī)的酸或堿水解。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明合成路線簡潔，工藝選擇合理?？s短了文獻中的合成工藝，避免既有工藝使用價格昂貴的手性輔劑或拆分試劑，降低了成本，提高了合成效率，并可大規(guī)模進行生產(chǎn)。
具體實施例方式實施例1(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-9-葵烯酸的合成第一步(S)-N-叔丁氧羰基-6-氧-哌啶-2-羧酸乙酯的合成 (S)-N-叔丁氧羰基-哌啶-2-羧酸乙酯(25.7g，100mmol)溶解在50mL乙腈中，加入催化劑氯化釕(414mg，2mmol)。溴酸鈉(22.7g，150mmol)溶于120mL水的溶液滴加到上述溶液中，滴加時間超過2小時。反應(yīng)混合物在室溫條件下攪拌12h。加入120mL乙酸乙酯，分去水層，有機層用60mL10％的硫代硫酸鈉水溶液洗滌，再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾出去干燥劑，減壓濃縮得到(S)-N-叔丁氧羰基-6-氧-哌啶-2-羧酸乙酯(25g，產(chǎn)率92％)。1HNMR(CDCl3).1.32(s，3H)，1.41(s，9H)，1.62-1.65(m，2H)，1.96-2.25(m，4H)，4.1-4.3(m，2H)，4.63(m，1H).MS(E/Z)272(M+H+).
第二步(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氧-9-葵烯酸乙酯的合成 在三口瓶中，加入鎂屑(0.7g，30mmol)和少量碘粒，在氮氣流下加熱趕除潮濕空氣，10分鐘后，將體系密閉并充氮氣保護，然后1-丁基溴(7.0g)的無水THF溶液(30mL)注入滴液漏斗中，并一次加入20mL溶液，待反應(yīng)引發(fā)后，再緩慢滴加，保持反應(yīng)溫度在60-70℃之間。滴加完后，待反應(yīng)液溫度降至室溫，用熱吹風(fēng)加熱半小時，使反應(yīng)充分。將(S)-N-叔丁氧羰基-6-氧-哌啶-2-羧酸乙酯(5.42g，20mmol)的無水THF(50mL)溶液用干冰-丙酮浴冷卻至-78℃，然后滴加格氏試劑。滴加完畢，維持-78℃繼續(xù)反應(yīng)2hr。TLC檢測反應(yīng)完成后，滴加飽和NH4Cl水溶液淬滅。分離出有機相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有機相，依次水洗，飽和食鹽水溶液洗，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。濃縮后的粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化，得到(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氧-9-葵烯酸乙酯(20.4g，產(chǎn)率65％)。1H NMR(CDCl3).1.25(m，7H，1.4(s，9H)，1.8-1.9(m，1H)，2.0-2.2(m，1H)，2.3(m，2H)，4.1-4.3(m，3H)，4.9-5.0(m，2H)，5.0-5.1(m，1H)，5.7-5.9(m，1H)；MS(E/Z)328(M+H+).
第三步(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-9-葵烯酸乙酯的合成 將對甲苯磺酰肼(71.4g，0.38mol)加入(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氧-9-葵烯酸乙酯(101g，0.32mol)的乙酸(950mL)溶液中，室溫攪拌一小時后，然后加入三醋酸硼氫化鈉(284g，1.34mol)，繼續(xù)攪拌12-24小時。TLC檢測反應(yīng)完成后，加水淬滅，乙酸乙酯萃取。合并有機相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水溶液洗滌，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化得到(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-9-葵烯酸乙酯(65g，產(chǎn)率67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.8(m，1H)，5.1(br，1H)，5.0-4.9(m，2H，8-H)，4.23(br，1H，)，4.19(m，2H，)，2.02(m，2H)，1.77(m，1H)，1.60(m，2H)，1.41(s，9H)，1.39-1.27(m，7H)，1.23(t，3H)；MS(E/Z)314(M+H+).
第四步(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-9-葵烯酸的合成 將(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-9-葵烯酸乙酯(1.56g)溶于甲醇(5mL)和水(15mL)中，加入一水合氫氧化鋰(24g)，反應(yīng)液室溫攪拌4hr。TLC檢測反應(yīng)完成后，蒸除溶劑，濃縮物水溶，用1N鹽酸水溶液酸化，然后用二氯甲烷萃取，合并有機相，用飽和食鹽水溶液洗滌，有機相干燥，過濾，濃縮得到(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-9-葵烯酸(1.41g，產(chǎn)率99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.81(m，1H)，5.12(br，1H)，4.95(m，2H)，4.23(br，1H)，2.02(m，2H)，1.78(m，1H)，1.60(m，2H)，1.41(s，9H)，1.31(m，7H)；MS(E/Z)286(M+H+).
實施例2(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-9-葵烯酸乙酯的合成 將對甲苯磺酰肼(2.1g，0.011mol)加入(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氧-9-葵烯酸乙酯(3.27g，0.10mol)的乙酸(40mL)溶液中，室溫攪拌一小時后，然后分批加入硼氫化鈉(1.9g，0.05mol)，加完后繼續(xù)攪拌12-24小時。TLC檢測反應(yīng)完成后，加水淬滅，乙酸乙酯萃取。合并有機相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水溶液洗滌，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化得到(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-9-葵烯酸乙酯(1.75g，產(chǎn)率56％)。MS(E/Z)314(M+H+).
實施例3(R)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-9-葵烯酸的合成第一步(R)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氧-9-葵烯酸乙酯的合成 在三口瓶中，加入鎂屑(3.5g，150mmol)，少量碘粒，在氮氣流下加熱趕除潮濕空氣，10分鐘后，將體系密閉并氮氣保護，然后1-丁基溴(35.0g)的無水THF溶液(150mL)注入滴液漏斗中，并一次加入100mL溶液，待反應(yīng)引發(fā)后，再緩慢滴加，保持反應(yīng)溫度在60-70℃之間。滴加完后，待反應(yīng)液溫度降至室溫，用熱吹風(fēng)加熱半小時，使反應(yīng)充分。將(R)-N-叔丁氧羰基-6-氧-哌啶-2-羧酸乙酯(27.1g，100mmol)的無水THF(250mL)溶液用干冰-丙酮浴冷卻至-78℃，然后滴加格氏試劑。滴加完畢，維持-78℃繼續(xù)反應(yīng)2hr。TLC檢測反應(yīng)完成后，滴加飽和NH4Cl水溶液淬滅。分離出有機相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有機相，依次水洗，飽和食鹽水溶液洗，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。濃縮后的粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化，得到(R)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氧-9-葵烯酸乙酯(19.0g，產(chǎn)率58％)。MS(E/Z)328(M+H+).
第二步(R)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-9-葵烯酸乙酯的合成 將對甲苯磺酰肼(14.3g，76mmol)加入(R)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氧-9-葵烯酸乙酯(20.2g，64mmol)的乙酸(20mL)溶液中，室溫攪拌一小時后，然后加入三醋酸硼氫化鈉(57g，268mmol)，繼續(xù)攪拌12-24小時。TLC檢測反應(yīng)完成后，加水淬滅，乙酸乙酯萃取。合并有機相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水溶液洗滌，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化得到(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-9-葵烯酸乙酯(14g，產(chǎn)率67％)。MS(E/Z)314(M+H+).
實施例4(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-9-葵烯酸的合成第一步(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氧-9-葵烯酸甲酯的合成 在三口瓶中，加入鎂屑(7g，300mmol)，少量碘粒，在氮氣流下加熱趕除潮濕空氣，10分鐘后，將體系密閉并氮氣保護，然后1-丁基溴(70.0g)的無水THF溶液(300mL)注入滴液漏斗中，并一次加入200mL溶液，待反應(yīng)引發(fā)后，再緩慢滴加，保持反應(yīng)溫度在60-70℃之間。滴加完后，待反應(yīng)液溫度降至室溫，用熱吹風(fēng)加熱半小時，使反應(yīng)充分。將(S)-N-叔丁氧羰基-6-氧-哌啶-2-羧酸甲酯(54g，200mmol)的無水THF(500mL)溶液用干冰-丙酮浴冷卻至-78℃，然后滴加格氏試劑。滴加完畢，維持-78℃繼續(xù)反應(yīng)2hr。TLC檢測反應(yīng)完成后，滴加飽和NH4Cl水溶液淬滅。分離出有機相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有機相，依次水洗，飽和食鹽水溶液洗，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。濃縮后的粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化，得到(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氧-9-葵烯酸甲酯(32.5g，產(chǎn)率52％)。1H NMR(CDCl3).1.25(m，7H)，1.4(s，9H)，1.8-1.9(m，1H)，2.0-2.2(m，1H)，2.3(m，2H)，4.9-5.0(m，2H)，5.0-5.1(m，1H)，5.7-5.9(m，1H).MS(E/Z)314(M+H+).
第二步(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-9-葵烯酸甲酯的合成 將對甲苯磺酰肼(71.4g，0.38mol)加入(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氧-9-葵烯酸里酯(100.5g，0.32mol)的乙酸(950mL)溶液中，室溫攪拌一小時后，然后加入三醋酸硼氫化鈉(284g，1.34mol)，繼續(xù)攪拌12-24小時。TLC檢測反應(yīng)完成后，加水淬滅，乙酸乙酯萃取。合并有機相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水溶液洗滌，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化得到(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-9-葵烯酸乙酯(62g，產(chǎn)率65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.84(m，1H)，5.11(br，1H)，5.05-4.92(m，2H，8-H)，4.25(br，1H，)，2.00(m，2H)，1.78(m，1H)，1.60(m，2H)，1.41(s，9H)，1.39-1.27(m，7H)，1.23(t，3H)；MS(E/Z)300(M+H+).
實施例5(S)-N-Cbz-2-氨基-9-葵烯酸的合成第一步(S)-N-Cbz-2-氨基-6-氧-9-葵烯酸甲酯的合成 在三口瓶中，加入鎂屑(7g，300mmol)，少量碘粒，在氮氣流下加熱趕除潮濕空氣，10分鐘后，將體系密閉并氮氣保護，然后1-丁基溴(70.0g，520mmol)的無水THF溶液(300mL)注入滴液漏斗中，并一次加入200mL溶液，待反應(yīng)引發(fā)后，再緩慢滴加，保持反應(yīng)溫度在60-70℃之間。滴加完后，待反應(yīng)液溫度降至室溫，用熱吹風(fēng)加熱半小時，使反應(yīng)充分。將(S)-N-Cbz-6-氧-哌啶-2-羧酸乙酯(61g，200mmol)的無水THF(500mL)溶液用干冰-丙酮浴冷卻至-78℃，然后滴加格氏試劑。滴加完畢，維持-78℃繼續(xù)反應(yīng)2hr。TLC檢測反應(yīng)完成后，滴加飽和NH4Cl水溶液淬滅。分離出有機相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有機相，依次水洗，飽和食鹽水溶液洗，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。濃縮后的粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化，得到(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氧-9-葵烯酸乙酯(36g，產(chǎn)率52％)。1H NMR(CDCl3).1.25(m，7H)，1.4(s，9H)，1.8-1.9(m，1H)，2.0-2.2(m，1H)，2.3(m，2H)，4.9-5.0(m，2H)，5.0-5.1(m，1H)，5.1(m，2H)，5.7-5.9(m，1H)，7.3-7.5(m，5H).MS(E/Z)348(M+H+).
第二步(S)-N-Cbz-2-氨基-9-葵烯酸甲酯的合成 將對甲苯磺酰肼(7.1g，38mmol)加入(S)-N-Cbz-2-氨基-6-氧-9-葵烯酸甲酯(11.5g，32mmol)的乙酸(100mL)溶液中，室溫攪拌一小時后，然后加入三醋酸硼氫化鈉(28.4g，134mmol)，繼續(xù)攪拌12-24小時。TLC檢測反應(yīng)完成后，加水淬滅，乙酸乙酯萃取。合并有機相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水溶液洗滌，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化得到(S)-N-Cbz-2-氨基-9-葵烯酸甲酯(7.4g，產(chǎn)率67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.3-7.5(m，5H)，5.8(m，1H，9-H)，5.1(br，1H，NH)，5.1(m，2H)，5.0-4.9(m，2H，8-H)，4.23(br，1H，2-H)，4.19(m，2H，OCH2)，2.02(m，2H，7-CH2)，1.77(m，1H)，1.60(m，2H)，1.41(s，9H，tBu)，1.39-1.27(m，7H)，1.23(t，3H，J＝7.2Hz，CH3).MS(E/Z)334(M+H+).
權(quán)利要求
1.一種光學(xué)活性的2-氨基-9-葵烯酸的合成方法，其特征是，通過溴丁烯的格氏試劑進攻帶保護基的手性6-氧-哌啶-2-羧酸酯，開環(huán)后得到手性的2-氨基-6-氧-9-葵烯酸酯，再還原脫除羰基為亞甲基得到手性的2-氨基-9-葵烯酸酯，其水解得到手性2-氨基-9-葵烯酸，反應(yīng)式如下 上述反應(yīng)式中，氨基的保護基PG為叔丁氧羰基、芐氧羰基或乙氧羰基中的一種，R基團為甲基、乙基、丙基、異丙基、芐基或叔丁基中的一種，Ar為苯基和對甲苯基中的一種。
2.按照權(quán)利要求1所述的光學(xué)活性的2-氨基-9-葵烯酸的合成方法，其特征是，第一步格氏試劑加成所用溶劑為四氫呋喃、乙醚或二氧六環(huán)中的一種，反應(yīng)溫度為-78℃到室溫。
3.按照權(quán)利要求1所述的光學(xué)活性的2-氨基-9-葵烯酸的合成方法，其特征是，第二步中的形成溶劑為乙醇、甲醇或乙酸中的一種，反應(yīng)溫度為室溫到回流，還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀或醋酸硼氫化鈉中的一種，還原溫度為0-50℃。
4.按照權(quán)利要求1所述的光學(xué)活性的2-氨基-9-葵烯酸的合成方法，其特征是，酯的水解采用常規(guī)的酸或堿水解。
全文摘要
本發(fā)明涉及光學(xué)活性2－氨基－9－葵烯酸的制備方法。本發(fā)明工藝是通過溴丁烯的格氏試劑進攻帶保護基的手性6－氧－哌啶－2－羧酸酯，開環(huán)后得到手性的2－氨基6－氧－9－葵烯酸酯，再還原脫除羰基為亞甲基得到手性或消旋的2－氨基－9－葵烯酸酯，水解得到光學(xué)活性2－氨基－9－葵烯酸。本發(fā)明克服了既有光學(xué)活性2－氨基－9－葵烯酸合成方法路線長，收率低，使用價格昂貴的手性催化劑或拆分試劑等缺陷，提供了一種路線簡潔，工藝選擇合理，成本低廉，收率高，可大規(guī)模生產(chǎn)的光學(xué)活性2－氨基－9－葵烯酸的制備方法。
文檔編號C07C229/00GK101092368SQ20061002787
公開日2007年12月26日 申請日期2006年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月20日
發(fā)明者繆偉, 張治柳, 馬汝建, 陳曙輝, 李革 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司