專利名稱：光學(xué)活性的－2－氨基－8－壬烯酸的實(shí)用合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種帶有末端雙鍵的光學(xué)活性2-氨基-8-壬烯酸的實(shí)用合成方法。
背景技術(shù)：
丙肝病毒可能導(dǎo)致肝硬化和肝癌。目前，全世界大約有1.7億人感染這種病毒，但沒有相關(guān)的預(yù)防疫苗。通常治療方法是結(jié)合干擾素和抗病毒藥物，但可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)感冒、肌肉疼痛和貧血等癥狀。由于丙肝病情蔓延較快，加上醫(yī)療界對(duì)丙肝治療存在巨大仍未能滿足的需求，目前各大制藥公司研發(fā)線上的在研抗丙肝藥物構(gòu)成了“琳瑯滿目”的景觀。勃林格殷格翰公司的在研產(chǎn)品BILN2061就是這方面第一個(gè)值得高度關(guān)注的產(chǎn)品，它只需2天的治療就能破壞病毒。但由于這個(gè)產(chǎn)品在動(dòng)物體內(nèi)和人體的初期實(shí)驗(yàn)顯示了一定的心血管毒性，目前，勃林格殷格翰公司就解決這一問題繼續(xù)深入開發(fā)這一產(chǎn)品。
基于BILN2061出色的生物活性，許多制藥公司也競(jìng)相針對(duì)BILN2061及相關(guān)化合物展開了很多研究。由于BILN2061結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，因此開發(fā)有效的合成工藝也成為許多合成化學(xué)家研究的重點(diǎn)。在BILN-2061的合成過程中，涉及到一種帶有末端雙鍵的光學(xué)活性2-氨基-8-壬烯酸的合成，如下所示 目前文獻(xiàn)中，手性2-氨基-8-壬烯酸的合成方法有三種第一種方法通過末端雙鍵長鏈鹵代羧酸與Evens輔劑的酰胺化反應(yīng)引入手性輔基，在此輔基的作用下，酰胺的α位不對(duì)稱的引入疊氮基團(tuán)，后經(jīng)還原，脫輔基得到手性氨基酸(合成路線一，WO 00/59929)。此合成路線步驟繁多，總收率不高。無法放大生產(chǎn)。
合成路線一 第二種方法是通過鹵代物與金屬格氏試劑的偶聯(lián)反應(yīng)，增鏈得到β側(cè)鏈，然后與α-氨基二酸酯相接，最后水解得到消旋氨基酸，重結(jié)晶分離出異構(gòu)體，脫保護(hù)后得到手性-α-氨基酸(合成路線二)。此路線第一步的金屬偶聯(lián)反應(yīng)條件不易控制，不同碳數(shù)底物收率差別也較大。整個(gè)過程步驟相對(duì)較多，手性異構(gòu)體的重結(jié)晶分離損失較大，總收率偏低合成路線二 第三種方法是通過手性催化劑不對(duì)稱氫化帶有末端雙鍵的α，β-不飽和氨基酸，可得到完全轉(zhuǎn)化且構(gòu)型單一的手性α-氨基酸((合成路線三，J.Am.Chem.Soc.1993，10125-10138)。該方法使用改良后的手性催化劑氫化，ee％可達(dá)100％，且反應(yīng)條件相對(duì)溫和(30psi，1h)。但原料非基本商品原料，其合成仍需較繁雜的過程，此反應(yīng)只是提供了一種有效的手性轉(zhuǎn)化的方法，不能用來常規(guī)合成手性氨基酸。手性催化劑價(jià)格昂貴，從成本考慮，此方法不適合大規(guī)模的生產(chǎn)。
合成路線三 綜上所述，目前既有的合成方法都存在著合成路線太長，原料和試劑昂貴的缺陷，難以實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)的缺點(diǎn)。所以我們?cè)噲D尋找一種新的低成本、高效率的的合成方法，以滿足市場(chǎng)的緊缺需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是開發(fā)實(shí)用的光學(xué)活性2-氨基-8-壬烯酸的合成工藝，避免既有工藝使用價(jià)格昂貴的手性催化劑或拆分試劑；縮短現(xiàn)有合成工藝的路線，提高收率、降低成本。
本發(fā)明的技術(shù)方案本發(fā)明手性2-氨基-8-壬烯酸的合成工藝如下 本發(fā)明通過溴丁烯的格氏試劑進(jìn)攻帶保護(hù)基的手性的焦谷胺酸酯，開環(huán)后得到手性的2-氨基5-氧-8-壬烯酸酯，再還原脫除羰基為亞甲基得到手性或消旋的2-氨基-8-壬烯酸酯，其水解得到相應(yīng)的羧酸。
上述反應(yīng)式中，氨基的保護(hù)基PG為叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)、或乙氧羰基中的一種，R基團(tuán)為甲基、乙基、丙基、異丙基、芐基、或叔丁基中的一種，Ar為苯基、或?qū)妆交械囊环N；第一步格氏試劑加成所用溶劑為四氫呋喃、乙醚、或二氧六環(huán)中的一種，反應(yīng)溫度為-78℃到室溫；第二步中的形成溶劑為乙醇、甲醇、或乙酸中的一種，反應(yīng)溫度為室溫到回流溫度，還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、或醋酸硼氫化鈉中的一種，還原劑的用量為(R)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-5-氧-8-壬烯酸乙酯的1-10當(dāng)量。還原溫度為0℃到50℃；酯的水解采用常規(guī)的酸或堿水解。4-溴丁烯的用量為帶保護(hù)基的手性的焦谷胺酸酯的2-20當(dāng)量，鎂的用量為4-溴丁烯1-20當(dāng)量。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明合成路線簡(jiǎn)潔，工藝選擇合理。大大縮短了文獻(xiàn)中的合成工藝，避免既有工藝使用價(jià)格昂貴的手性催化劑或拆分試劑，降低了成本，提高了合成效率，并可大規(guī)模進(jìn)行生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸的合成第一步(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-5-氧-8-壬烯酸乙酯的合成 在裝有球形冷凝管和滴液漏斗的3L三口瓶中，加入鎂屑(51g，2.09mol)和少量碘粒，在氮?dú)饬飨录訜嶷s除潮濕空氣，10分鐘后，將體系密閉并N2保護(hù)，然后將1-丁基溴(177g，1.31mol)的無水四氫呋喃溶液(1.5L)注入滴液漏斗中，并一次加入100mL溶液，待反應(yīng)引發(fā)后，再緩慢滴加，保持反應(yīng)溫度在60-70℃之間。滴加完后，待反應(yīng)液溫度降至室溫，用熱吹風(fēng)加熱半小時(shí)，使反應(yīng)充分。將(S)-N-叔丁氧羰基-焦谷氨酸乙酯(320g，1.24mol)的無水四氫呋喃(4.00L)溶液用干冰-丙酮浴冷卻至-78℃，然后滴加格氏試劑。滴加完畢，維持-78℃繼續(xù)反應(yīng)2hr。TLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，滴加飽和氯化銨水溶液淬滅。分離出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取(3×1L)。合并有機(jī)相，依次水洗，飽和食鹽水溶液洗，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。濃縮后的粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化，得到(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-5-氧-8-壬烯酸乙酯(226g，產(chǎn)率58.2％).1H NMR(CDCl3)5.8(m，1H)，5.08(br，1H)，5.02-4.94(m，2H)，4.23(m，1H)，4.19(q，2H)，2.53-2.43(m，4H)，2.31(m，2H)，2.10(m，1H)，1.89(m，1H)，1.42(s，9H)，1.25(t，3H).MS(E/Z)314(M+H+).
第二步(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸乙酯的合成 將對(duì)甲苯磺酰肼(71.4g，0.38mol)加入(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-5-氧-8-壬烯酸乙酯(101g，0.32mol)的乙酸(950mL)溶液中，室溫?cái)嚢枰恍r(shí)后，然后加入三醋酸硼氫化鈉(284g，1.34mol)，繼續(xù)攪拌12-24小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，加水淬滅，乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水溶液洗滌，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化得到(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸乙酯(65g，產(chǎn)率67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.78(m，1H)，5.00(br，1H)，4.96-4.91(m，2H)，4.23(br，1H)，4.19(m，2H)，2.02(m，2H)，1.77(m，1H)，1.60(m，2H)，1.41(s，9H)，1.39-1.27(m，5H)，1.23(t，3H).MS(E/Z)300(M+H+).
第三步(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸的合成 將(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸乙酯(65g，0.22mol)溶于甲醇(585mL)和水(195mL)中，加入一水合氫氧化鋰(24g)，反應(yīng)液室溫?cái)嚢?hr。TLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，蒸除溶劑，濃縮物水溶，用1N鹽酸水溶液酸化，然后用二氯甲烷萃取(3×500mL)，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水溶液洗滌，有機(jī)相干燥(無水硫酸鈉)，過濾，濃縮得到(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸(56g，產(chǎn)率96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)5.77(m，1H)，4.99(brs，1H)，4.97(dd，1H)，4.93(dd，1H)，4.31(m，1H)，2.04(m，2H)，1.84(m，1H)，1.66(m，1H)，1.45(s，9H)，1.50-1.20(m，6H)；MS(E/Z)272(M+H+).
實(shí)施例2
(R)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸的合成第一步(R)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-5-氧-8-壬烯酸乙酯的合成 在裝有球形冷凝管和滴液漏斗的3L三口瓶中，加入鎂屑(3.6g，0.15mol)和少量碘粒，在氮?dú)饬飨录訜嶷s除潮濕空氣，10分鐘后，將體系密閉并氮?dú)獗Ｗo(hù)，然后將1-丁基溴(13.5g，1.00mol)的無水四氫呋喃溶液(150mL)注入滴液漏斗中，并一次加入100mL溶液，待反應(yīng)引發(fā)后，再緩慢滴加，保持反應(yīng)溫度在60-70℃之間。滴加完后，待反應(yīng)液溫度降至室溫，用熱吹風(fēng)加熱半小時(shí)，使反應(yīng)充分。將(R)-N-叔丁氧羰基-焦谷氨酸乙酯(25.7g，0.1mol)的無水四氫呋喃(200mL)溶液用干冰-丙酮浴冷卻至-78℃，然后滴加格氏試劑。滴加完畢，維持-78℃繼續(xù)反應(yīng)2hr。TLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，滴加飽和氯化銨水溶液淬滅。分離出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取(3×1L)。合并有機(jī)相，依次水洗，飽和食鹽水溶液洗，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。濃縮后的粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化，得到(R)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-5-氧-8-壬烯酸(20.4g，產(chǎn)率65％)。MS(E/Z)314(M+H+).
第二步(R)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸乙酯的合成 將對(duì)甲苯磺酰肼(13.0g，0.70mol)加入(R)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-5-氧-8-壬烯酸乙酯(20.4g，0.65mol)的乙酸(950mL)溶液中，室溫?cái)嚢枰恍r(shí)后，然后加入三醋酸硼氫化鈉(89.7g，3.25mol)，繼續(xù)攪拌12-24小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，加水淬滅，乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水溶液洗滌，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化得到(R)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸乙酯(13.4g，產(chǎn)率68％)。MS(E/Z)300(M+H+).
實(shí)施例3(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸乙酯的合成 將對(duì)甲苯磺酰肼(20.5g，0.11mol)加入(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-5-氧-8-壬烯酸乙酯(31.3g，0.10mol)的乙酸(400mL)溶液中，室溫?cái)嚢枰恍r(shí)后，然后分批加入硼氫化鈉(19g，0.50mol)，加完后繼續(xù)攪拌12-24小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，加水淬滅，乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水溶液洗滌，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化得到(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸乙酯(16.8g，產(chǎn)率56％)。MS(E/Z)300(M+H+).
實(shí)施例4(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸乙酯的合成 將對(duì)甲苯磺酰肼(20.5g，0.11mol)加入(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-5-氧-8-壬烯酸乙酯(31.3g，0.10mol)的乙醇(100mL)溶液中，回流一小時(shí)后，加入300mL乙酸，然后加入三醋酸硼氫化鈉(106g，0.50mol)，繼續(xù)攪拌12-24小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，加水淬滅，乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水溶液洗滌，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化得到(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸乙酯(17.3g，產(chǎn)率58％)。MS(E/Z)300(M+H+).
權(quán)利要求
1.一種光學(xué)活性的-2-氨基-8-壬烯酸的實(shí)用合成方法，其特征是，合成步驟如下通過溴丁烯的格氏試劑進(jìn)攻帶保護(hù)基的手性的焦谷胺酸酯，開環(huán)后得到手性的2-氨基5-氧-8-壬烯酸酯；手性的2-氨基5-氧-8-壬烯酸酯再還原脫除羰基得到手性或消旋的2-氨基-8-壬烯酸酯；手性或消旋的2-氨基-8-壬烯酸酯水解得到相應(yīng)的光學(xué)活性的-2-氨基-8-壬烯酸，反應(yīng)式如下 在上述反應(yīng)式中，氨基的保護(hù)基PG為叔丁氧羰基、芐氧羰基或乙氧羰基中的一種；R基團(tuán)為甲基、乙基、丙基、異丙基、芐基或叔丁基中的一種；Ar為苯基和對(duì)甲苯基中的一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學(xué)活性的-2-氨基-8-壬烯酸的實(shí)用合成方法，其特征是，第一步格氏試劑加成所用溶劑為四氫呋喃、乙醚或二氧六環(huán)中的一種，反應(yīng)溫度為-78℃到室溫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學(xué)活性的-2-氨基-8-壬烯酸的實(shí)用合成方法，其特征是，第二步中的形成溶劑為乙醇、甲醇或乙酸中的一種，反應(yīng)溫度為室溫到回流溫度，還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀或醋酸硼氫化鈉中的一種，還原溫度為0℃到50℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學(xué)活性的-2-氨基-8-壬烯酸的實(shí)用合成方法，其特征是，光學(xué)活性的-2-氨基-8-壬烯酸酯的水解采用的是常規(guī)的酸或堿水解。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學(xué)活性的-2-氨基-8-壬烯酸的實(shí)用合成方法，其特征是，4-溴丁烯的用量為帶保護(hù)基的手性的焦谷胺酸酯的2-20當(dāng)量，鎂的用量為4-溴丁烯1-20當(dāng)量。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的光學(xué)活性的-2-氨基-8-壬烯酸的實(shí)用合成方法，其特征是，還原劑的用量為(R)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-5-氧-8-壬烯酸乙酯的1-10當(dāng)量。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2－氨基－8－壬烯酸的制備方法，特別是涉及一種光學(xué)活性的－2－氨基－8－壬烯酸的實(shí)用制備方法。主要解決現(xiàn)有制備方法存在的路線長，收率低，使用價(jià)格昂貴的手性催化劑或拆分試劑等技術(shù)問題。步驟如下通過溴丁烯的格氏試劑進(jìn)攻帶保護(hù)基的手性的焦谷胺酸酯，開環(huán)后得到手性的2－氨基5－氧－8－壬烯酸酯；手性的2－氨基5－氧－8－壬烯酸酯再還原脫除羰基得到手性或消旋的2－氨基－8－壬烯酸酯；手性或消旋的2－氨基－8－壬烯酸酯水解得到相應(yīng)的光學(xué)活性的－2－氨基－8－壬烯酸。本發(fā)明提供一種路線簡(jiǎn)潔、成本低、收率高、可大規(guī)模制備光學(xué)活性的－2－氨基－8－壬烯酸的合成方法。
文檔編號(hào)C07C227/18GK101092370SQ20061002787
公開日2007年12月26日 申請(qǐng)日期2006年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月20日
發(fā)明者董華, 繆偉, 張治柳, 董徑超, 施一峰, 馬汝建, 陳曙輝, 李革 申請(qǐng)人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司