專利名稱：光學(xué)活性的5－芳基－(S)－N－叔丁氧羰基－α－氨基戊酸衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及光學(xué)活性的5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸衍生物的合成，特別是涉及5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸酯的合成。
背景技術(shù)：
氨基酸按其側(cè)鏈R-基團(tuán)的化學(xué)性質(zhì)，可分為三大類芳香族氨基酸、脂肪族氨基酸、雜環(huán)氨基酸。
芳香族氨基酸不僅是重要的醫(yī)藥中間體，在藥物分子中有著很多應(yīng)用，而且芳香族氨基酸還有其它一些生化性質(zhì)，對(duì)生物體的生理功能調(diào)節(jié)有著重要的作用，如，芳香族氨基酸的衍生物對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞可起到興奮作用。
5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸屬于芳香族氨基酸，在一些酶活性的調(diào)節(jié)中，這類氨基酸及其衍生物有很好的生物活性，如5-苯基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸和5-苯基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基醛對(duì)組織蛋白酶K有很強(qiáng)的抑制作用，它們是組織蛋白酶K一系列抑制劑中的一部分。組織蛋白酶K(cathepsinK)是半胱氨酸蛋白酶家族的成員，人類破骨細(xì)胞中大量選擇性表達(dá)組織蛋白酶K，并參與骨膠原降解，在骨代謝中起很大的作用，為此，組織蛋白酶K已成為治療骨質(zhì)疏松癥的重要分子靶標(biāo)。
目前，5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸衍生物的合成方法有1) 以(S)-α-氨基-4-戊烯酸為起始原料制得(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基-4-戊烯酸甲酯，在9-BBN和PdCl2(dPPf)存在下與碘代芳基苯反應(yīng)得到5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸酯；(Tetrahedron；EN；58；30；2002；6117-6126)。
2)先制備5-碘-(S)-α-氨基-戊烯酸叔丁酯，用活化鋅粉處理得碘代烷基鋅試劑，在Pd2(dba)3催化下同碘代芳基苯反應(yīng)得到5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸酯；(J.Org.Chem.；EN；63；22；1998；7875-7884)。
3)以(S)-α-氨基-4-戊炔酸為起始原料制得(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基-4-戊炔酸甲酯，在(PPh3)2PdCl2催化下與鹵代芳基苯反應(yīng)得到5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基-4-戊炔酸酯， 進(jìn)一步氫化得5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸酯；(J.Med.Chem.；EN；44；26；2001；4524-4534)。
4)酶催化合成。
文獻(xiàn)中的前三種方法，都使用到昂貴的鈀催化劑，不易工業(yè)化生產(chǎn)；后一種方法中大部分原料不是易得工業(yè)產(chǎn)品，而且，為了防止底物對(duì)催化劑酶的抑制，濃度很小，不超過(guò)50mM，不利于大量生產(chǎn)，而且合成所需時(shí)間很長(zhǎng)，比如用這種方法合成10.74g(2S)苯丙氨酸用了34天的時(shí)間。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題是采用了一條全新的、反應(yīng)時(shí)間短、成本低、適于規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)的光學(xué)活性的5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸衍生物合成方法，解決了現(xiàn)有文獻(xiàn)工藝中5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸衍生物合成時(shí)間長(zhǎng)，不能工業(yè)化生產(chǎn)的問(wèn)題；且避免了現(xiàn)有工藝中昂貴鈀試劑或酶試劑的使用，降低了合成成本。
本發(fā)明的技術(shù)方案本發(fā)明以常規(guī)、易得的苯基溴代物制備成格式試劑，然后與N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯反應(yīng)，生成5-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯，然后再還原5-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯得到5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯。
本發(fā)明的具體合成工藝如下先制備苯基溴代物的格式試劑，然后跟N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯反應(yīng)，生成5-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯，然后再還原5-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯得到5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯。在選擇還原方法的時(shí)候，根據(jù)5-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯是脂肪酮還是芳香酮來(lái)決定還原試劑的選用。由于分子中有酯基，所以還原試劑的選擇，要有選擇性。
其中R代表芳環(huán)上的1-3個(gè)氫原子被取代的基團(tuán)，C1～C3烷基，甲氧基，氟原子，氯原子或N，N-二甲氨基中的一種、兩種或三種。
芳香酮的還原采用催化劑還原或氫化還原。采用催化劑還原時(shí)，催化劑可選用鈀碳催化劑或氫氧化鈀碳，用量為反應(yīng)底物的5～10％(W/W)，反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、冰醋酸、或四氫呋喃中的一種。采用氫化還原時(shí)，氫化反應(yīng)的壓力在30到60psi，反應(yīng)時(shí)間為24到72小時(shí)，反應(yīng)溫度為40到80℃。
脂肪酮的還原，采用對(duì)甲基苯磺酰肼和還原劑結(jié)合的一鍋還原法來(lái)實(shí)現(xiàn)，溶劑選用甲醇、乙醇、冰醋酸或四氫呋喃中的一種，還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、氰基硼氫化鈉或醋酸硼氫化鈉中的一種，還原溫度為0℃到50℃。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明反應(yīng)工藝選擇合理，其采用了化工市場(chǎng)上有售的各種溴代苯和N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯為原料，不僅縮短了合成時(shí)間，而且避免了文獻(xiàn)中使用昂貴的鈀試劑或酶試劑，可以大規(guī)模進(jìn)行生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式下列實(shí)施例有助于了解本發(fā)明，但不局限于本發(fā)明內(nèi)容。
實(shí)施例5-苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(3a)合成 首先制備溴苯的格式試劑(2a)，裝備著一個(gè)滴液漏斗和內(nèi)測(cè)溫度計(jì)的三口燒瓶，放入Mg(0.77g，32mmol)和干燥過(guò)的四氫呋喃(30mL)，將其內(nèi)置換成氮?dú)猓我郝┒放渲其灞?5.1g，32mmol)的干燥四氫呋喃(10mL)溶液。開(kāi)始滴入2mL該溶液引發(fā)反應(yīng)，然后慢慢滴入剩余部分，維持內(nèi)溫在60-70℃。
N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯(1)(7g，27mmol)的干燥四氫呋喃溶液(100mL)用干冰、丙酮和水體系冷卻到零下50℃和零下40℃之間，滴入上述的格式試劑2a(40mL，32mmol)，滴加完畢，反應(yīng)液在此溫度下攪拌60分鐘，升至零下10℃，然后用10％飽和NH4Cl水溶液淬滅，分開(kāi)有機(jī)層，水層用乙醚50mL萃取三次，合并的有機(jī)層用水、飽和食鹽水洗，之后用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，旋蒸，柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)得到目標(biāo)產(chǎn)物5-苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(3a)(5.5g，產(chǎn)率70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，2H，Ar-H，J＝8Hz)，7.55(t，1H，Ar-H，J＝7.6Hz)，7.46(t，2H，Ar-H，J＝7.2Hz)，5.18(br，1H，N-H)，4.32(hr，1H，2-H)，4.20(q，2H，J＝7.2Hz，OCH2)，3.10(m，2H)，2.33(m，1H)，2.10(m，1H)，1.42(s，9H，t-Bu)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz，OCH2CH3)。
5-苯基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(5a)的合成 5-苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(3a)(500mg，1.5mmol)的乙酸溶液(20mL)，加入10％的Pd/C(50mg)，在氫氣壓50psi，60℃的油浴下，48小時(shí)后，過(guò)濾，旋蒸，柱層析得到產(chǎn)物5-苯基-(S)-N-α-叔丁氧羰基-氨基戊酸乙酯(5a)(456mg，產(chǎn)率95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14-7.28(m，5H，Ar-H)，5.29(br，1H，N-H)，4.18(br，1H，N-C-H)，4.15(q，2H，J＝7.2Hz，OCH2)，2.62(m，2H)，2.10(m，1H)，1.62-1.85(m，4H)，1.41(s，9H，tBu)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz，OCH3)。
實(shí)施例5-對(duì)甲氧基苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(3b)的合成 N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯(1)(4.6g，18mmol)的干燥四氫呋喃溶液(100mL)用干冰、丙酮和水體系冷卻到零下50℃和零下40℃之間，滴入對(duì)甲氧基溴苯的格式試劑(2b)(40mL，20mmol)，滴加完畢，反應(yīng)液在此溫度下攪拌60分鐘，升至零下10℃，然后用10％飽和NH4Cl水溶液淬滅，分開(kāi)有機(jī)層，水層用乙醚50 mL萃取三次，合并的有機(jī)層用水、飽和食鹽水洗，之后用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，旋蒸，柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)得到目標(biāo)產(chǎn)物5-對(duì)甲氧基苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(3b)(5.9g，產(chǎn)率90％).1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ7.92(d，2H，Ar-H)，6.92(d，2H，Ar-H)，5.16(br，1H，N-H)，4.33(br，1H，N-C-H)，4.1 9(q，2H，J＝6.9Hz，OCH2)，3.85(s，3H，OCH3)，3.04(m，2H)，2.26(m，1H)，2.10(m，1H)，1.41(s，9H，tBu)，1.25(t，3H，J＝6.9Hz，O-C-CH3).
5-對(duì)甲氧基苯基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(5b)的合成 5-對(duì)甲氧基苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(2b)(500mg，1.36mmol)的乙醇溶液(20mL)，加入10％的Pd/C(50mg)，在氫氣壓50psi，60℃的油浴下，48小時(shí)后，過(guò)濾，旋蒸，柱層析得到產(chǎn)物5-對(duì)甲氧基苯基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(5b)(490mg，產(chǎn)率98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.07(d，2H，Ar-H，J＝8.8Hz)，6.81(d，2H，Ar-H，J＝8.8Hz)，4.98(br，1H，N-H)，4.28(br，1H，N-CH)，4.18(q，2H，J＝7.2Hz，OCH2)，3.78(s，3H，Ar-OCH3)，2.55(m，2H)，1.62-1.85(m，4H)，1.41(s，9H，tBu)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz，OCH3).
實(shí)施例5-對(duì)甲氧基苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(3b)的合成 N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯(1)(4.6g，18mmol)的干燥四氫呋喃溶液(100mL)用干冰、丙酮和水體系冷卻到零下50℃和零下40℃之間，滴入對(duì)甲氧基溴苯的格式試劑(2b)(40mL，20mmol)，滴加完畢，反應(yīng)液在此溫度下攪拌60分鐘，升至零下10℃，然后用10％飽和NH4Cl水溶液淬滅，分開(kāi)有機(jī)層，水層用乙醚50mL萃取三次，合并的有機(jī)層用水、飽和食鹽水洗，之后用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，旋蒸，柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)得到目標(biāo)產(chǎn)物5-對(duì)甲氧基苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(3b)(5.9g，產(chǎn)率90％).1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.92(d，2H，Ar-H)，6.92(d，2H，Ar-H)，5.16(br，1H，N-H)，4.33(br，1H，N-C-H)，4.19(q，2H，J＝6.9 Hz，OCH2)，3.85(s，3H，OCH3)，3.04(m，2H)，2.26(m，1H)，2.10(m，1H)，1.41(s，9H，tBu)，1.25(t，3H，J＝6.9Hz，O-C-CH3).
5-對(duì)甲氧基苯基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(5b)的合成 5-對(duì)甲氧基苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(2b)(500mg，1.36mmol)的乙酸溶液(20mL)，加入10％的Pd/C(50mg)，在氫氣壓50psi，20℃的室溫下，48小時(shí)后，過(guò)濾，旋蒸，柱層析得到產(chǎn)物5-對(duì)甲氧基苯基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯得到目標(biāo)產(chǎn)物5-對(duì)甲氧基苯基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(5b)(480mg，產(chǎn)率96％)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.07(d，2H，Ar-H，J＝8.8Hz)，6.8 1(d，2H，Ar-H，J＝8.8Hz)，4.98(br，1H，N-H)，4.28(br，1H，N-CH)，4.18(q，2H，J＝7.2Hz，OCH2)，3.78(s，3H，Ar-OCH3)，2.55(m，2H)，1.62-1.85(m，4H)，1.41(s，9H，tBu)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz，OCH3).
實(shí)施例5-(3，5-二氟苯基)-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(3c)的合成 首先制備3，5-二氟溴苯的格式試劑，裝備著一個(gè)滴液漏斗和內(nèi)測(cè)溫度計(jì)的三口燒瓶，放入Mg(0.48g，20mmol)和干燥過(guò)的四氫呋喃(30mL)，將其內(nèi)置換成氮?dú)?，滴液漏斗配?，5-二氟溴苯(2c)(3.86g，20mmol)的干燥四氫呋喃(10mL)溶液.開(kāi)始滴入2mL該溶液引發(fā)反應(yīng)，然后慢慢滴入剩余部分，維持內(nèi)溫在60-70℃。
N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯(1)(4.6g，18mmol)的干燥四氫呋喃溶液(100mL)用干冰、丙酮和水體系冷卻到零下50℃和零下40℃之間，滴入3，5-二氟溴苯的格式試劑(2c)(40mL，20mmol)，滴加完畢，反應(yīng)液在此溫度下攪拌60分鐘，升至零下10℃， 然后用10％飽和NH4Cl水溶液淬滅，分開(kāi)有機(jī)層，水層用乙醚50mL萃取三次，合并的有機(jī)層用水、飽和食鹽水洗，之后用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，旋蒸，柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)得到5-(3，5-二氟苯基)-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(3c)(4.3 g，產(chǎn)率64％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.45(d，2H，Ar-H)，7.02(tt，1H，Ar-H)，5.15(br，1H，N-H)，4.35(br，1H，N-C-H)，4.21(q，2H，J＝6.9 Hz，OCH2)，3.05(m，2H)，2.33(m，1H)，2.05(m，1H)，1.42(s，9H，tBu)，1.28(t，3H，J＝6.9Hz，O-C-CH3).
5-(3，5-二氟苯基)-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(4c)在乙醇里的氫化 5-(3，5-二氟苯基)-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(3c)(500mg，1.34mmol)的乙醇溶液(20mL)，加入10％的Pd/C(50mg)，在氫氣壓50 psi，60℃的油浴下，48小時(shí)后，得到產(chǎn)物5-(3，5-二氟苯基)-5-羥基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(4c)，(490mg，產(chǎn)率98％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ6.86(m，2H，Ar-H)，6.68(t，1H，Ar-H)，5.18(br，1H，N-H)，4.72(br，1H，Ar-CH-OH)，4.35(br，1H，N-CH)，4.18(q，2H，J＝6.9Hz，OCH2)，1.62-1.85(m，4H)，1.41(s，9H，tBu)，1.27(t，3H，J＝7.2 Hz，OCH3).
5-(3，5-二氟苯基)-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(5c)的合成 5-(3，5-二氟苯基)-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(3c)(500mg，1.34mmol)的乙酸溶液(20mL)，加入10％的Pd/C(50mg)，在氫氣壓50psi，60℃的的油浴下，反應(yīng)48小時(shí)后，得到產(chǎn)物5-(3，5-二氟苯基)-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(5c)(448 mg，產(chǎn)率93％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ6.64(m，2H，Ar-H)，6.45(t，1H，Ar-H)，4.18(q，2H，J＝6.9Hz，OCH2)，3.42(m，1H，NH2CH)，2.58(m，2H，Ar-CH2)，2.35(br，2H，N-H)，1.92(m，2H，NH2CHCH2)，1.66(m，2H，Ar-CH2CH2)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz，OCH2CH3).
權(quán)利要求
1.一種光學(xué)活性的5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸衍生物的合成方法，其特征是以苯基溴代物制備成格式試劑，然后與N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯反應(yīng)，生成5-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯，然后再還原5-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯得到5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯，反應(yīng)式如下 式中，R為芳環(huán)上的0-3個(gè)氫原子被取代的基團(tuán)，取代基團(tuán)為C1～C3烷基、甲氧基、氟原子、氯原子或N，N-二甲氨基中的一種、兩種或三種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述光學(xué)活性的5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸衍生物的合成方法，其特征是，格氏試劑與N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯反應(yīng)溫度為零下78～零下10℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5到3小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學(xué)活性的5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸衍生物的合成方法，其特征是，5-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯為芳香酮時(shí)，還原采用催化劑還原或氫化還原。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的光學(xué)活性的5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸衍生物的合成方法，其特征是，采用催化劑還原時(shí)，催化劑可選用鈀碳催化劑或氫氧化鈀碳，用量為反應(yīng)底物重量的5～10％，反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、冰醋酸或四氫呋喃中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述光學(xué)活性的5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸衍生物的合成方法，其特征是，采用氫化還原時(shí)，氫化反應(yīng)的壓力在30到60psi，反應(yīng)時(shí)間為24到72小時(shí)，反應(yīng)溫度為40到80℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學(xué)活性的5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸衍生物的合成方法，其特征是，5-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯為脂肪酮時(shí)，還原采用對(duì)甲基苯磺酰肼和還原劑結(jié)合的一鍋還原法來(lái)實(shí)現(xiàn)，溶劑選用甲醇、乙醇、冰醋酸或四氫呋喃中的一種，還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、氰基硼氫化鈉或醋酸硼氫化鈉中的一種，還原溫度為0℃到50℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及利用化學(xué)合成方法來(lái)合成光學(xué)活性的5－芳基－(S)－N－叔丁氧羰基－α－氨基戊酸衍生物的實(shí)用性合成方法。本發(fā)明以常規(guī)、易得的苯基溴代物制備成格式試劑和N－叔丁氧羰基－L－焦谷氨酸乙酯反應(yīng)，生成5－芳基－5－酮－(S)－N－叔丁氧羰基－α－氨基戊酸乙酯，然后在還原5－芳基－5－酮－(S)－N－叔丁氧羰基－α－氨基戊酸乙酯得到5－芳基－(S)－N－叔丁氧羰基－α－氨基戊酸乙酯。本發(fā)明提供了一種全新的、反應(yīng)時(shí)間短、成本低、適于規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)的光學(xué)活性的5－芳基－(S)－N－叔丁氧羰基－α－氨基戊酸衍生物合成方法，解決了現(xiàn)有文獻(xiàn)工藝中5－芳基－(S)－N－叔丁氧羰基－α－氨基戊酸衍生物合成時(shí)間長(zhǎng)，不能工業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)問(wèn)題；且避免了現(xiàn)有工藝中昂貴鈀試劑或酶試劑的使用，降低了合成成本。
文檔編號(hào)C07C227/18GK101092373SQ20061002787
公開(kāi)日2007年12月26日 申請(qǐng)日期2006年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月20日
發(fā)明者張治柳, 董華, 馬汝建, 陳曙輝, 李革 申請(qǐng)人:上海藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司