4-甲氧基靛紅的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種4-甲氧基靛紅的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]4-甲氧基靛紅是EP3受體的關(guān)鍵中間體之一，該受體具有多種生物功能，涉及消化，神經(jīng)系統(tǒng)，腎臟的再吸收，子宮收縮活性，能抑制胃酸分泌。目前報(bào)道的4-甲氧基靛紅的合成方法，主要是以間甲氧基苯胺為原料直接通過(guò)桑德邁爾反應(yīng)進(jìn)行合成，其收率都是非常低的，往往作為6-甲氧基靛紅的副產(chǎn)物而存在，其它很多方法過(guò)于復(fù)雜或條件苛刻，不具有可放大性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是:基于上述問(wèn)題，本發(fā)明提供一種4-甲氧基靛紅的制備方法。
[0004]本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題所采用的一個(gè)技術(shù)方案是:一種4-甲氧基靛紅的制備方法，包括以下步驟:
[0005](1)間甲氧基苯胺經(jīng)過(guò)溴化反應(yīng)生成2，4- 二溴-5-甲氧基苯胺；
[0006](2) 2, 4- 二溴-5-甲氧基苯胺經(jīng)過(guò)Sandmeyer法生成5，7_ 二溴_4_甲氧基靛紅；
[0007](3)5，7-二溴-4-甲氧基靛紅在氫氣氣氛中，進(jìn)行鈀碳催化還原脫溴，制得4-甲氧基靛紅。
[0008]進(jìn)一步地，步驟(1)中的溴化試劑為溴，溶劑為四氯甲烷，具體反應(yīng)為:間甲氧基苯胺的四氯甲烷溶液置于冰水浴，向其緩慢滴入溴的四氯甲烷溶液，控制3小時(shí)滴完且滴加期間溫度不超過(guò)10°C，滴完后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1?2小時(shí)。
[0009]進(jìn)一步地，步驟(1)中的間甲氧基苯胺與溴的摩爾比是1:2.0?1 '2.4。
[0010]進(jìn)一步地，步驟(2)中的Sandmeyer法具體反應(yīng)為:2，4_ 二溴_5_甲氧基苯胺、水合氯醛、無(wú)水硫酸鈉、鹽酸羥胺和濃鹽酸60?80°C混合攪拌1?2小時(shí)，干燥得到橙色固體；將橙色固體分批加入濃硫酸中，加料期間溫度保持在55?60°C，加料完畢將溫度緩慢升至80°C反應(yīng)1?2小時(shí)；反應(yīng)液傾入碎冰中，攪拌1?2小時(shí)，干燥得磚紅色的5，7- 二溴-4-甲氧基靛紅。
[0011]進(jìn)一步地，步驟(2)中2，4-二溴-5-甲氧基苯胺、水合氯醛、鹽酸羥胺和無(wú)水硫酸鈉的摩爾比為1:1.2:3.2:8.8，濃鹽酸量為能促使2，4-二溴-5-甲氧基苯胺充分溶解于反應(yīng)體系，橙色固體與濃硫酸的摩爾比為1:4.8。
[0012]進(jìn)一步地，步驟(3)中催化還原脫溴反應(yīng)溫度為不超過(guò)10°C，反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)，5，7-二溴-4-甲氧基靛紅與鈀碳的質(zhì)量比為20.1:1?5:1。
[0013]本發(fā)明的有益效果是:收率大大提高，且反應(yīng)條件溫和，操作便捷，適合批量生產(chǎn)?！揪唧w實(shí)施方式】
[0014]現(xiàn)在結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，以下實(shí)施例旨在說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步限定。
[0015]實(shí)施例1
[0016](1)2，4-二溴-5-甲氧基苯胺的制備
[0017]在500mL四口燒瓶中，加入1.23g間甲氧基苯胺(lOmmol)、200mL四氯甲烷，置于冰水浴，劇烈攪拌，向其中緩慢滴入溴(3.52g，22mmol)的四氯甲烷(100mL)溶液，控制三小時(shí)滴完且滴加期間溫度不超過(guò)10°C。滴完后，溶液室溫?cái)嚢??2小時(shí)，TLC檢測(cè)無(wú)間甲氧基苯胺或一溴取代物殘留即反應(yīng)完全。過(guò)濾得固體，每次200mL，水洗3次；每次50mL，正己烷洗3次，重結(jié)晶，干燥得到2.53g灰白色固體，收率90%，熔點(diǎn)136°C (文獻(xiàn):136°C )。
[0018](2) 5, 7- 二漠-4-甲氧基青定紅的制備
[0019]在150mL四口燒瓶中，加入2.25g 2，4- 二溴-5-甲氧基苯胺(8mmol)和50mL水，形成楽液，劇烈攪拌下向其中加入1.60g水合氯醛(9.6mmol)、10g無(wú)水硫酸鈉、1.76g鹽酸羥胺(25.6mmol)以及2mL濃鹽酸。80°C攪拌兩個(gè)小時(shí)，TLC檢測(cè)無(wú)原料殘留即反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻至室溫，過(guò)濾，每次200mL，水洗3次，干燥得到橙色固體。將其批加到8mL濃硫酸中，加料期間溫度保持在55?60°C，加料完畢，將溫度緩慢升至80°C，并保持1?2小時(shí)至TLC顯示無(wú)原料殘留。反應(yīng)液傾入50g碎冰中，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，每次200mL，水洗3次，干燥得 2.17g磚紅色固體，收率 81%。lHNMR(DMS0-d6) δ:11.441 (br，1Η，ΝΗ)，8.067 (s，1H，Ar-H)，4.022 (s，3H，0CH3)。熔點(diǎn) 206-208°C。
[0020](3)4-甲氧基靛紅的制備
[0021]在50mL 四口燒瓶中，加入 2.01g 5，7_ 二溴-4-甲氧基靛紅(6mmol)、0.2g Pd/C(10% )以及30mL乙醇，氫氣置換三次，在氫氣氛中反應(yīng)5小時(shí)，期間控制溫度不超過(guò)10°C。反應(yīng)畢過(guò)濾，取濾液濃縮，加入20mL乙酸乙酯溶解，再加20mL水萃取，有機(jī)相依次用10%碳酸氫鈉溶液(15mL)和飽和食鹽水(20mL)洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮結(jié)晶得0.8g黃色固體 4-甲氧基靛紅，收率 75%。1HNMR(CDC13) δ:7.75 (br，1Η，ΝΗ)，7.589-7.606 (d，1Η，Ar-H)，6.573-6.590 (t，1H，Ar-H)，6.390-6.394 (d，1H，Ar-H)，3.915 (s，1H，0CH3)。熔點(diǎn)197-200 °C (文獻(xiàn):198-200 °C )。
[0022]實(shí)施例2
[0023](1) 2，4- 二溴-5-甲氧基苯胺的制備
[0024]在500mL四口燒瓶中，加入1.23g間甲氧基苯胺(lOmmol)、200mL四氯甲烷，置于冰水浴，劇烈攪拌，向其中緩慢滴入溴(3.20g,20mmol)的四氯甲烷(100mL)溶液，控制三小時(shí)滴完且滴加期間溫度不超過(guò)10°C。滴完后，溶液室溫?cái)嚢??2小時(shí)，TLC檢測(cè)無(wú)間甲氧基苯胺殘留，有少許一溴取代物殘留。過(guò)濾得固體，每次200mL，水洗3次；每次50mL，正己烷洗3次，重結(jié)晶，干燥得到2.45g灰白色固體，收率87%，熔點(diǎn)136°C (文獻(xiàn):136°C )。
[0025](2) 5，7- 二溴-4-甲氧基靛紅的制備
[0026]在150mL四口燒瓶中，加入2.25g 2，4- 二溴-5-甲氧基苯胺(8mmol)和50mL水，形成楽液，劇烈攪拌下向其中加入1.60g水合氯醛(9.6mmol)、10g無(wú)水硫酸鈉、1.76g鹽酸羥胺(25.6mmol)以及2mL濃鹽酸。80°C攪拌兩個(gè)小時(shí)，TLC檢測(cè)無(wú)原料殘留即反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻至室溫，過(guò)濾，每次200mL，水洗3次，干燥得到橙色固體。將其批加到8mL濃硫酸中，加料期間溫度保持在55?60°C，加料完畢，將溫度緩慢升至80°C，并保持1?2小時(shí)至TLC顯示無(wú)原料殘留。反應(yīng)液傾入50g碎冰中，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，每次2