專利名稱：鄰芐胺基苯基醚化合物、化合物的衍生物及其制備方法與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新型靶向抗菌化合物及其制備方法，即鄰芐胺基苯基醚類化合物、化合物的衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
2，4，4’-三氯-2’-羥基二苯醚是近年國(guó)際流行的殺菌劑。1998年，美國(guó)Tufts大學(xué)McMurry，L.M等發(fā)現(xiàn)，2，4，4’-三氯-2’-羥基二苯醚對(duì)大腸桿菌的抑殺作用，是通過阻斷細(xì)菌的脂肪酸合成實(shí)現(xiàn)的，負(fù)責(zé)編碼脂肪酸合成的烯酰基-ACP還原酶(簡(jiǎn)稱ENR)的FabI基因是其實(shí)質(zhì)的作用靶標(biāo)[1]。1999年，英國(guó)Sheffield大學(xué)Levy，C.W等對(duì)2，4，4’-三氯-2’-羥基二苯醚與大腸桿菌、輔酶NAD+形成的絡(luò)合物進(jìn)行了結(jié)晶學(xué)研究[2]，證明該化合物是通過模擬酶的自然作用底物使酶失活，上述三元絡(luò)合物的形成在病菌殺滅過程中起著關(guān)鍵作用[2]。
2，4，4’-三氯-2’-羥基二苯醚殺菌機(jī)理表明，鄰羥基苯結(jié)構(gòu)對(duì)該類化合物抑殺病原菌的活性起著關(guān)鍵作用。但是，目前國(guó)際上具有靶向殺菌作用的化合物品種十分缺乏，具有靶向殺菌作用的殺菌藥劑也僅有2，4，4’，-三氯-2’，-羥基二苯醚等幾個(gè)產(chǎn)品。因此，研制新型靶向抗菌化合物及其制備方法，開發(fā)新型殺菌藥劑具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是為了解決靶向抗菌化合物品種稀缺，也缺乏制備技術(shù)的問題，而提供一種鄰芐胺基苯基醚類化合物、化合物的衍生物及其制備方法，該類化合物因?yàn)榉肿又芯哂朽徚u基苯結(jié)構(gòu)，與病原菌的特異性酶具有良好的親和性，因此具有良好的抑菌、殺菌活性，是一類良好的潛在抗菌藥物。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明公開了一種鄰芐胺基苯基醚類化合物，其結(jié)構(gòu)通式(I)為
其中R1＝-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2Ph；R2～R5，＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr；R’1～R’5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr。
本發(fā)明還公開了這種鄰芐胺基苯基醚類化合物的制備方法，其特征在于以鄰?fù)檠趸桨费苌餅槠鹗荚?，與鹵芐衍生物，在縛酸劑存在下進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)生成鄰芐胺基苯基醚化合物(I)，其合成路線為 其中X＝F，Cl，Br，I；R1＝-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2Ph；R2～R5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr；R’1～R’5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明還公開了一種鄰芐胺基苯基醚類化合物的酚類衍生物，其結(jié)構(gòu)通式(II)為 其中R2～R5，＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr；R’1～R’5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr。
本發(fā)明還公開了這種鄰芐胺基苯基醚化合物的酚類衍生物的制備方法，其特征在于由鄰芐胺基苯基醚化合物(I)出發(fā)，在脫烷基試劑作用下，經(jīng)脫烷基化、酸性水解，脫除烷基得鄰芐胺基苯基醚化合物的酚類衍生物(II)，合成路線為 其中R1＝-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2Ph；R2～R5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr；R’1～R’5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr。
其中(i)絡(luò)合中間體形成所用的試劑或體系是三氯化鋁、三溴化鋁、三碘化鋁、BBr3-CH2Cl2體系、Me3SiCl-NaI-CH3CN體系、Me3SiI-NaI-CH3CN體系、三氯化鋁-乙硫醇體系、三氯化鋁-乙硫醇-碘化鈉體系或三碘化鋁-乙硫醇體系。(ii)酸性水解反應(yīng)使用的酸是鹽酸、硫酸或磷酸。
本發(fā)明還公開了這種鄰芐胺基苯基醚化合物的酚類衍生物的另一種制備方法，其特征在于以鄰氨基苯酚衍生物為起始原料，與鹵芐衍生物，在縛酸劑存在和惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)，直接得到鄰芐胺基苯基醚化合物的酚類衍生物(II)，合成路線為 其中X＝F，Cl，Br，I；R2～R5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr；R’1～R’5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr。
本發(fā)明的鄰芐胺基苯基醚類化合物及其酚類衍生物可以應(yīng)用于制備抗菌化合物或殺菌劑。
本發(fā)明的有益效果是2，4，4，-三氯-2，-羥基二苯醚殺菌機(jī)理表明，鄰羥基苯結(jié)構(gòu)對(duì)該類化合物抑殺病原菌的活性起著關(guān)鍵作用。為此，本發(fā)明設(shè)計(jì)的一類含鄰羥基苯結(jié)構(gòu)的衍生物，即鄰-芐胺基苯基醚類化合物具有特異性抑制、殺滅病原菌的作用，可作為殺菌劑、殺菌劑的前體化合物、生物制劑原料等使用，適用于消毒、殺菌、除臭和去除皮膚外表的附加物等，可用于日化產(chǎn)品、殺菌消毒藥劑、衛(wèi)生整理劑等的殺菌成分等。是對(duì)目前國(guó)內(nèi)缺乏靶向殺菌化合物及制備方法的重要補(bǔ)充。
具體實(shí)施方式
用鄰?fù)檠趸桨费苌餅槠鹗荚?，與鹵芐衍生物進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)生成產(chǎn)物(I)。所用鄰?fù)檠趸桨费苌锱c鹵芐衍生物的用量比為0.1～2∶1(摩爾比)，以1～2∶1(摩爾比)較佳。N-烷基化反應(yīng)在2～10h完成，以3～8h較佳。
為了提高反應(yīng)體系的流動(dòng)性和反應(yīng)效果，N-烷基化反應(yīng)可以加入一定量的溶劑，所用的溶劑可以是苯、甲苯、二甲苯、DMSO中的一種或兩種或兩種以上的混合物，所用溶劑與烷氧基苯胺衍生物的體積比為0.1～30∶1。
N-烷基化反應(yīng)的溫度為40℃至160℃的任何溫度，以80℃～140℃較佳。
為了提高反應(yīng)速度，促使反應(yīng)的進(jìn)行，N-烷基化反應(yīng)可加入一定量的縛酸劑。所用縛酸劑可以是無(wú)機(jī)縛酸劑，也可以是有機(jī)縛酸劑。無(wú)機(jī)縛酸劑為無(wú)水碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；有機(jī)縛酸劑為吡啶、乙酸鈉、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2，3-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、3，5-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、2，3，5-三甲基吡啶或三乙胺等。縛酸劑與烷氧基苯胺衍生物的摩爾比1～3∶1。
化合物(I)經(jīng)脫烷基化反應(yīng)可以制得酚類衍生物(II)。脫烷基化反應(yīng)分為兩步完成i絡(luò)合中間體形成；ii酸性水解。
絡(luò)合中間體的形成反應(yīng)，需要在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行，所用惰性氣體可以是氮?dú)?、氬氣；所用脫烷基化試劑或體系可以是三氯化鋁、三溴化鋁、三碘化鋁、BBr3-CH2Cl2體系、Me3SiCl-NaI-CH3CN體系、Me3SiI-NaI-CH3CN體系、三氯化鋁-乙硫醇體系、三氯化鋁-乙硫醇-碘化鈉體系或三碘化鋁-乙硫醇體系。脫烷基化試劑的用量與N-烷基化反應(yīng)產(chǎn)物(II)的摩爾比為1～6∶1，以4～5∶1較佳。絡(luò)合中間體的形成反應(yīng)溫度為-30℃～150℃，以60℃～90℃較佳。
絡(luò)合中間體的酸性水解反應(yīng)通常在酸性體系中進(jìn)行和完成，所用的酸是鹽酸、硫酸或磷酸。酸的用量以控制體系的pH≤2為準(zhǔn)。水解反應(yīng)溫度為30～100℃，以80～90℃較佳。水解反應(yīng)時(shí)間為1h～48h，以6h～16h較佳。
當(dāng)用鄰氨基苯酚衍生物替代鄰?fù)檠趸桨费苌餅槠鹗荚蠒r(shí)，與鹵芐衍生物進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)可直接生成的化合物(II)，這時(shí)N-烷基化反應(yīng)需要在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行，所用惰性氣體可以是氮?dú)狻鍤狻?br> 實(shí)例12-芐胺基苯甲醚的合成在裝有溫度計(jì)、球形冷凝器的50mL三口瓶中，一次性加入鄰氨基苯甲醚7.1mmol、芐基氯7.1mmol、3-甲基吡啶14.2mmol、苯20mL，電磁攪拌下，油浴升溫至110℃，于110～115℃保持反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束。將產(chǎn)物冷卻，過濾，將濾液倒入分液漏斗中，分出有機(jī)層，有機(jī)層加水100mL(×3次)，用鹽酸調(diào)節(jié)pH為2，充分振蕩后靜置，分出水層。將水層用10％NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至4～5，用苯30mL萃取(×3次)，合并有機(jī)相，減壓蒸餾蒸除苯，得液體鄰芐胺基苯甲醚0.98g，收率60.59％。
實(shí)例22-對(duì)硝基芐胺基苯甲醚的合成在裝有溫度計(jì)、球形冷凝器的50mL三口瓶中，一次性加入鄰氨基苯甲醚7.1mmol、對(duì)硝基芐基氯7.1mmol、3-甲基吡啶14.2mmol、苯20mL，電磁攪拌下，油浴升溫至110℃，于110～115℃保持反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束。將產(chǎn)物冷卻，過濾，將濾液倒入分液漏斗中，分出有機(jī)層，有機(jī)層加水100mL(×3次)，用鹽酸調(diào)節(jié)pH為2，充分振蕩后靜置，分出水層。將水層用10％NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至4～5，用苯30mL萃取(×3次)，合并有機(jī)相，減壓蒸餾蒸除苯，得2-對(duì)硝基芐胺基苯甲醚1.32g，收率72.03％。熔點(diǎn)96.5～97.5℃。
實(shí)例32-對(duì)甲氧基芐胺基苯甲醚的合成在裝有溫度計(jì)、球形冷凝器的50mL三口瓶中，一次性加入鄰氨基苯甲醚7.1mmol、對(duì)甲氧基芐基氯7.1mmol、3-甲基吡啶14.2mmol、二甲苯25mL，電磁攪拌下，油浴升溫至110℃，于110～115℃保持反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束。將產(chǎn)物冷卻，過濾，將濾液倒入分液漏斗中，分出有機(jī)層，有機(jī)層加水100mL(×3次)，用鹽酸調(diào)節(jié)pH為2，充分振蕩后靜置，分出水層。將水層用10％NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至4～5，用苯30mL萃取(×3次)，合并有機(jī)相，減壓蒸餾蒸除苯，得2-對(duì)甲氧基芐胺基苯甲醚1.01g，收率58.04％。熔點(diǎn)88.5～90.0℃。
實(shí)例42-對(duì)氯芐胺基苯甲醚的合成在裝有溫度計(jì)、球形冷凝器的50mL三口瓶中，一次性加入鄰氨基苯甲醚7.1mmol、對(duì)氯芐基氯7.1mmol、3-甲基吡啶14.2mmol、二甲苯20mL，電磁攪拌下，油浴升溫至120℃，于120～125℃保持反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束。將產(chǎn)物冷卻，過濾，將濾液倒入分液漏斗中，分出有機(jī)層，有機(jī)層加水100mL(×3次)，用鹽酸調(diào)節(jié)pH為2，充分振蕩后靜置，分出水層。將水層用10％NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至4～5，用苯30mL萃取(×3次)，合并有機(jī)相，減壓蒸餾蒸除苯，得2-對(duì)氯芐胺基苯甲醚1.41g，收率80.16％。熔點(diǎn)67.0～69.0℃。
實(shí)例52-芐胺基苯酚的合成在裝有溫度計(jì)、球形冷凝器的50mL三口瓶中加入1.50g 2-芐胺基苯甲醚、25mL苯，攪拌下加入2.6g新活化的無(wú)水三氯化鋁，氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫至回流溫度，回流作用6h，產(chǎn)物趁熱倒入100mL濃度為1mol.L-1的鹽酸中，繼續(xù)回流2h，冷卻，用分液漏斗分出水層，水層物料用10％NaOH調(diào)節(jié)pH為3～4，然后用30mL苯萃取，收集有機(jī)相，減壓濃縮，濃縮液用柱色譜分離，得結(jié)晶狀鄰芐胺基苯酚0.02g，產(chǎn)率1.43％，熔點(diǎn)84.0～86.0℃。
權(quán)利要求
1.一種鄰芐胺基苯基醚化合物，其特征在于所說的化合物的結(jié)構(gòu)通式(I)為 其中R1＝-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2Ph；R2～R5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr；R’1～R’5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr。
2.一種權(quán)利要求1的鄰芐胺基苯基醚化合物的制備方法，其特征在于以鄰?fù)檠趸桨费苌餅槠鹗荚?，與鹵芐衍生物，在縛酸劑存在下進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)生成鄰芐胺基苯基醚化合物(I)，合成路線為 其中X＝F，Cl，Br，I；R1＝-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2Ph；R2～R5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr；R’1～R’5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr。
3.按照權(quán)利要求2所述的鄰芐胺基苯基醚化合物的制備方法，其特征在于所說的鄰?fù)檠趸桨费苌锱c鹵芐衍生物發(fā)生N-烷基化反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所用有機(jī)溶劑為苯、甲苯、二甲苯、DMSO中的一種或兩種或兩種以上的混合物。
4.按照權(quán)利要求2所述的鄰芐胺基苯基醚類化合物的制備方法，其特征在于所說的縛酸劑是無(wú)機(jī)縛酸劑或是有機(jī)縛酸劑；其中無(wú)機(jī)縛酸劑為無(wú)水碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；有機(jī)縛酸劑為吡啶、乙酸鈉、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2，3-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、3，5-二甲基吡啶2，4，6-三甲基吡啶、2，3，5-三甲基吡啶或三乙胺。
5.一種權(quán)利要求1的鄰芐胺基苯基醚化合物的酚類衍生物，其特征在于所說的化合物的結(jié)構(gòu)通式(II)為 其中R2～R5，＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr；R’1～R’5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr。
6.一種權(quán)利要求5的鄰芐胺基苯基醚化合物的酚類衍生物的制備方法，其特征在于由鄰芐胺基苯基醚化合物(I)出發(fā)，在脫烷基試劑作用下，經(jīng)脫烷基化、酸性水解，脫除烷基得鄰芐胺基苯基醚化合物的酚類衍生物(II)，合成路線為 其中R1＝-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2Ph；R2～R5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr；R’1～R’5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr。
7.按照權(quán)利要求6所述的鄰芐胺基苯基醚類化合物的酚類衍生物的制備方法，其特征在于所說的(i)絡(luò)合中間體形成所用的試劑或體系是三氯化鋁、三溴化鋁、三碘化鋁、BBr3-CH2Cl2體系、Me3SiCl-NaI-CH3CN體系、Me3SiI-NaI-CH3CN體系、三氯化鋁-乙硫醇體系、三氯化鋁-乙硫醇-碘化鈉體系或三碘化鋁-乙硫醇體系。
8.按照權(quán)利要求6所述的鄰芐胺基苯基醚類化合物的酚類衍生物的制備方法，其特征在于所說的(ii)酸性水解反應(yīng)使用的酸是鹽酸、硫酸或磷酸。
9一種權(quán)利要求5的鄰芐胺基苯基醚化合物的酚類衍生物的制備方法，其特征在于以鄰氨基苯酚衍生物為起始原料，與鹵芐衍生物，在縛酸劑存在和惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)，得到鄰芐胺基苯基醚化合物的酚類衍生物(II)，合成路線為 其中X＝F，Cl，Br，I；R2～R5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr；R’1～R’5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr。
10一種權(quán)利要求5的鄰芐胺基苯基醚類化合物的酚類衍生物作為制備殺菌劑的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鄰芐胺基苯基醚類化合物，這種鄰芐胺基苯基醚類化合物的制備方法，以及這種鄰芐胺基苯基醚類化合物的酚類衍生物，及其該酚類衍生物的兩種制備方法。本發(fā)明設(shè)計(jì)的鄰－芐胺基苯基醚類化合物及其酚類衍生物具有特異性抑制、殺滅病原菌的作用，可作為殺菌劑、殺菌劑的前體化合物、生物制劑原料等使用，適用于消毒、殺菌、除臭和去除皮膚外表的附加物等，可用于日化產(chǎn)品、殺菌消毒藥劑、衛(wèi)生整理劑等的殺菌成分等。
文檔編號(hào)C07C213/08GK1927815SQ200610015988
公開日2007年3月14日 申請(qǐng)日期2006年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月25日
發(fā)明者盧俊瑞, 丁明平 申請(qǐng)人:天津理工大學(xué)