專利名稱：制備5－(二羧酰亞氨基)乙酰丙酸烷基酯和4－氧－戊烯酸烷基酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于制備二羧酰亞氨基乙酰丙酸(dicarboxyimidolevulinic acid)的酯和反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯(例如反式-β-乙酰丙烯酸甲酯)的方法。
背景技術(shù)：
最近，δ-氨基乙酰丙酸的衍生物(DALA)因?yàn)樗鼈兊纳飳W(xué)作用，已成為廣范加強(qiáng)的調(diào)查和研究的課題。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了δ-氨基乙酰丙酸(DALA)衍生物的新作用，例如抗癌作用、滅害(pesticide)作用以及殺蟲(chóng)(insecticide)作用。由此使DALA的衍生物可以用于技術(shù)領(lǐng)域，例如作為抗癌劑、滅害劑、殺蟲(chóng)劑以及植物生長(zhǎng)因子。
反式-4-氧-2-戊烯酸酯也是具有很大化學(xué)價(jià)值的化合物，因此非常需要尋找到制備該化合物的簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)并節(jié)省時(shí)間的方法。反式-4-氧-2-戊烯酸酯為活潑烯酮，例如可以用于酮和相似化合物的共軛加成，如魯賓遜增環(huán)反應(yīng)(Robinson annelations)。
Neuberger，A.等人在J.Chem.Soc，1954，p.1820中記載了，采用水解，將δ-鄰苯二甲酰亞氨基乙酰丙酸(δ-phtalimidolevulinic acid)的酯通過(guò)除去鄰苯二甲酸(phtalic acid)作為DALA的前體的用途。
Lopez，R.F.V.等人在Adv.Drug Delivery Reviews，56，p.77-94，2004中公開(kāi)了例如將δ-鄰苯二甲酰亞氨基乙酰丙酸的酯用作PDT(光動(dòng)力療法)的敏化劑時(shí)，由于與DALA相比的相對(duì)穩(wěn)定性，因此可以用于作為DALA的替代物。
Dabrowski Zbigniew等人，在″The synthesis and application of5-aminolevulinic acid derivatives in photodynamic therapy and photodiagnosis″，Acta poloniae pharmaceutica，vol.60，p.219to 224，2003中記載了在光動(dòng)力療法和光診斷(photodiagnosis)中使用ALA-酯的方法，該方法中，5-溴乙酰丙酸酯與鄰苯二甲酰亞胺(phtalimide)的反應(yīng)得到了5-鄰苯二甲酰亞氨基乙酰丙酸酯。這種方法存在很多缺點(diǎn)第一，該方法需要蒸餾將乙酰丙酸溴化獲得的粗反應(yīng)混合物。第二，該方法只是5-溴化乙酰丙酸酯與鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)，存在需要在非常低的溫度下通過(guò)繁瑣的提純步驟提純產(chǎn)物的缺點(diǎn)，該步驟成本高且耗費(fèi)時(shí)間。所述提純步驟還產(chǎn)生了含有溴化污染物的反應(yīng)剩余物(根據(jù)該文章，所述溴化污染物構(gòu)成所用粗原料的65％)。第三，根據(jù)該文章，所述反應(yīng)步驟的結(jié)果是，沒(méi)有得到反式-4-氧-2-戊烯酸酯，而該化合物具有重要經(jīng)濟(jì)和科學(xué)價(jià)值。
Katsumi等人在″Synthesis of 5-[4，5-13C2]and 5-[1，5-13C2]aminolevulinicacid″，Journal of labelled compounds and radiopharmaceuticals，pages 569 to 576，2002中記載了鄰苯二甲酰亞胺和溴[1，2-13C]乙酸乙酯的反應(yīng)。該文章的目的與本發(fā)明的目的不同，即，本發(fā)明的目的是得到鄰苯二甲酰亞氨基乙酰丙酸或琥珀酰亞氨基乙酰丙酸以及反式-4-氧-2-戊烯酸酯。因此，該文章中實(shí)行的方法沒(méi)有公開(kāi)所述物質(zhì)的組合獲得。此外，在該方面所述文章包括C13標(biāo)記ALA的六步制備方法，該制備方法與本發(fā)明完全不同，并且因此使用完全不同的物質(zhì)。盡管所述制備方法的中間產(chǎn)物與根據(jù)本發(fā)明的最終產(chǎn)物之一相似。
公開(kāi)現(xiàn)有技術(shù)狀態(tài)的其他文獻(xiàn)有，記載了制備氨基乙酰丙酸的US5907058，以及記載了與鄰苯二甲酰亞胺的其他反應(yīng)的兩個(gè)文獻(xiàn)CN 1056868和PL 104118。
因此，改進(jìn)制備二羧酰亞氨基乙酰丙酸的酯和反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯(反式-β-乙酰丙烯酸烷基酯)的方法會(huì)非常有利，特別需要超越現(xiàn)有技術(shù)的方法來(lái)增加收率、提高成本效率、提高時(shí)間效率并且簡(jiǎn)便，甚至如果二羧酰亞氨基乙酰丙酸的酯和反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯(反式-β-乙酰丙烯酸烷基酯)能夠在同-反應(yīng)中制備，這樣將更加有利，所述反應(yīng)容易操作，比現(xiàn)有技術(shù)的方法更經(jīng)濟(jì)，并且比現(xiàn)有技術(shù)的方法更節(jié)省時(shí)間。此外，提供一種制備二羧酰亞氨基乙酰丙酸的酯和反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯(反式-β-乙酰丙烯酸烷基酯)的方法，該方法可以省去現(xiàn)有技術(shù)中繁瑣且成本高的蒸餾和提純步驟并且不會(huì)得到溴化污染物，這將非常有益。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明優(yōu)選尋求緩和、減輕或消除一個(gè)或多個(gè)上述鑒別的現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷以及單獨(dú)或任意組合的缺點(diǎn)，并通過(guò)根據(jù)所附專利權(quán)利要求書(shū)提供的方法至少解決上述問(wèn)題。
根據(jù)本發(fā)明的一般方案為提供一種方法，該方法包括兩步過(guò)程來(lái)制備二羧酰亞氨基乙酰丙酸的酯和反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯(例如反式-β-乙酰丙烯酸甲酯)，其中所述兩步過(guò)程的第一步為將乙酰丙酸烷基酯溴化，所述兩步過(guò)程的第二步為從所述乙酰丙酸烷基酯溴化步驟得到的3-溴化乙酰丙酸烷基酯和5-溴化乙酰丙酸烷基酯的混合物，合成二羧酰亞氨基乙酰丙酸的酯和反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種比現(xiàn)有技術(shù)節(jié)省時(shí)間的方法。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種比現(xiàn)有技術(shù)簡(jiǎn)便的方法。
根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方面，提供了一種比現(xiàn)有技術(shù)的收率更高的方法。
根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方面，提供了一種可以在比現(xiàn)有技術(shù)更低的溫度下進(jìn)行的方法。
根據(jù)本發(fā)明的再一個(gè)方面，提供了一種比現(xiàn)有技術(shù)更經(jīng)濟(jì)的方法。
根據(jù)本發(fā)明的再一個(gè)方面，提供了一種方法，其中，同時(shí)獲得δ-鄰苯二甲酰亞氨基乙酰丙酸的酯和反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯。
根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方面，提供了一種不包括繁瑣且成本高的提純步驟的方法。
為了滿足這些目的，本發(fā)明提供了一種與現(xiàn)有技術(shù)的方法相比，節(jié)約時(shí)間、簡(jiǎn)便并且收率更高的方法，并比現(xiàn)有技術(shù)的方法更經(jīng)濟(jì)，還可同時(shí)提供二羧酰亞氨基乙酰丙酸的酯和反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯，在還省去獲得溴化污染物的同時(shí)無(wú)需不必要的提純步驟。
優(yōu)選的實(shí)施方式存在于本申請(qǐng)的從屬權(quán)利要求中。


從下列對(duì)本發(fā)明實(shí)施方式的描述，參考所作附圖，這些及其他方面、特征以及本發(fā)明能夠達(dá)到的優(yōu)點(diǎn)將得以闡明并顯而易見(jiàn)，其中圖1為根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的反應(yīng)。
具體實(shí)施例方式
下列描述集中在可適用于制備方法的本發(fā)明的實(shí)施方式。然而，可以理解本發(fā)明并不限于本申請(qǐng)，還可以用于許多其他相似的方法。
根據(jù)本發(fā)明，所述方法通過(guò)兩步進(jìn)行首先，將乙酰丙酸烷基酯溴化，然后，合成二羧酰亞氨基乙酰丙酸的酯和反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯。
當(dāng)進(jìn)行乙酰丙酸甲酯的溴化步驟時(shí)，修改了根據(jù)Hyun-Joon Ha等人的所述過(guò)程，即反應(yīng)時(shí)間從3.5小時(shí)減少到25分鐘，同時(shí)溴化酯的收率增加到大約96％(在Hyun-Joon Ha等人中，所述收率為64％)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)圖1，將溶于600ml甲醇(分析純99.8％)中的29.6g乙酰丙酸(0.25mol 98％)加熱回流。以下列方式向正在回流的乙酰丙酸溶液中在攪拌下滴加40g溴(12.86ml)。最初三滴需要約2分鐘起始時(shí)間來(lái)反應(yīng)(溴完全消失)。然后以溴消失的速率調(diào)整滴加。在加完全部量的溴(大約25分鐘)以后再持續(xù)攪拌兩分鐘，直到溶液無(wú)色。
然后減壓蒸餾(或蒸發(fā))出溶劑直至反應(yīng)混合物的體積達(dá)到75ml。在攪拌下向該溶液中加入約80ml體積的冰冷水。此后，小心加入濃縮的NaHCO3溶液至溶液達(dá)到中性。
所得產(chǎn)物為密度高于水的有機(jī)混合物，將該產(chǎn)物用25ml乙酸乙酯萃取，并分離下層(乙酸乙酯相)。然后將上層(水相)再用40ml乙酸乙酯萃取兩次。然后排放出合并的有機(jī)層(三次的乙酸乙酯相)(沒(méi)必要干燥所述溶液，因?yàn)樗衷谡舭l(fā)過(guò)程中與溶劑一起除去(azotroped))，并減壓蒸發(fā)溶劑。所得產(chǎn)物為3-溴化乙酰丙酸烷基酯和5-溴化乙酰丙酸烷基酯的混合物。將所述混合物(50.5g(96.6％)無(wú)色油狀物質(zhì))足夠干燥，使無(wú)需進(jìn)一步處理就可以用于根據(jù)圖1的合成步驟。
根據(jù)圖1，通過(guò)在攪拌下，將20.9g的粗溴化產(chǎn)物(從乙酰丙酸甲酯的所述溴化步驟得到的3-溴化乙酰丙酸甲酯和5-溴化乙酰丙酸甲酯的混合物)滴加到在冰浴中冷卻的干燥N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的20g K-鄰苯二甲酰亞胺的懸浮液中，開(kāi)始了二羧酰亞氨基乙酰丙酸的酯和反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯的合成步驟。上述使用的鄰苯二甲酰亞胺自然可以是任何種類(lèi)的鄰苯二甲酰亞胺，優(yōu)選例如K-鄰苯二甲酰亞胺、Na-鄰苯二甲酰亞胺等的堿金屬鄰苯二甲酰亞胺，或例如三乙胺鄰苯二甲酰亞胺、吡啶鄰苯二甲酰亞胺等的叔胺鄰苯二甲酰亞胺。加入的速率以反應(yīng)溫度不超過(guò)5℃的方式調(diào)整(該反應(yīng)是放熱的(exotermic))。在全部加入上述所得的粗溴化產(chǎn)物(大約15分鐘)后，用5ml額外量的DMF洗滌。在冰浴冷卻的過(guò)程中，再攪拌所得的淡粉紅色懸浮液15至20分鐘。此后，在有力攪拌1至2分鐘下加入45ml冷卻的(例如在0至10℃之間，如0至5℃)2N HCl溶液。
接著在分離步驟中加入250ml冷水(大約0至15℃，例如0至5℃)。得到白色沉淀，將該沉淀冷藏過(guò)夜。此后，過(guò)濾出所述沉淀，用冷水(大約0至15℃，例如0至5℃)洗滌兩次。為后續(xù)的處理保留所合并的水溶液(濾液)。將所述過(guò)濾的產(chǎn)物與120ml甲苯研磨，然后再次過(guò)濾。將所述操作再重復(fù)兩次，每次用40ml甲苯。
過(guò)濾出留下的白色不溶物質(zhì)(鄰苯二甲酰亞胺)，并通過(guò)減壓蒸發(fā)甲苯溶劑，產(chǎn)生約15g δ-鄰苯二甲酰亞氨基乙酰丙酸甲酯結(jié)晶(熔點(diǎn)約92-93℃)。從20ml甲苯中重結(jié)晶產(chǎn)生13.8g(50.2％)幾乎純凈的白色結(jié)晶產(chǎn)物(熔點(diǎn)96-97℃)(根據(jù)Neuberger等人，96-97℃)。
將上述所得濾液用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)乙酸乙酯產(chǎn)生在室溫下凝固(溶點(diǎn)60.5至61℃(醚/聚乙烯))的油(6.2g)。所得化合物為反式-4-氧-2-戊烯酸甲酯(反式-β-乙酰丙烯酸甲酯)。
在此實(shí)施方式中，DMF用作溶劑。自然，可以使用任何溶于水的溶劑，例如甲醇、乙醇、二甲基亞砜、四氫呋喃等。
在本發(fā)明的其他實(shí)施方式中，所述乙酰丙酸甲酯上的甲基可以被任何其他合適的烷基取代，例如乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，但是本發(fā)明并不限于這些例子。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方式中，使用除鄰苯二甲酰亞胺外的其他二羧酰亞胺。所述二羧酰亞胺可以例如選自由琥珀酰亞胺、1，8-萘二甲酰亞胺、馬來(lái)酰亞胺、乙內(nèi)酰脲、聯(lián)苯四酰環(huán)亞胺(diphenicimide)等組成的組中，但是本發(fā)明并不限于這些例子。在本發(fā)明這些實(shí)施方式中，所得的二羧酰亞氨基乙酰丙酸酯可以為1，8-萘二甲酰亞氨基乙酰丙酸酯、馬來(lái)酰亞氨基乙酰丙酸酯、乙內(nèi)酰脲乙酰丙酸酯或聯(lián)苯四酰環(huán)亞氨基乙酰丙酸酯。
當(dāng)結(jié)合其具體實(shí)施方式
描述本發(fā)明時(shí)，可以理解它能進(jìn)一步修改，并且此申請(qǐng)意在涵蓋隨本發(fā)明之后的任何變化、使用或適應(yīng)，一般而言，本發(fā)明的原理以及包括脫離本發(fā)明的公開(kāi)，當(dāng)作對(duì)本發(fā)明適合的本領(lǐng)域內(nèi)已知或慣用的實(shí)踐范圍內(nèi)，并當(dāng)作可以用于以上陳述的實(shí)質(zhì)特征，并且當(dāng)作落入本發(fā)明的范圍內(nèi)以及所附權(quán)利要求書(shū)的限制。
此外，雖然個(gè)別特征可能包括在不同權(quán)利要求中，但是這些特征可能被有利地結(jié)合，并且包括在不同權(quán)利要求中并不意味，特征的結(jié)合并不是可行的和/或不是有利的。另外單數(shù)的參數(shù)不排除多數(shù)。詞語(yǔ)“第一”、“第二”等不排除多數(shù)。
權(quán)利要求
1.一種制備二羧酰亞氨基乙酰丙酸的酯和反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯的方法，其特征在于，第一步，將乙酰丙酸烷基酯溴化，得到3-溴化乙酰丙酸烷基酯和5-溴化乙酰丙酸烷基酯的混合物，以及第二步，通過(guò)將所述第一步中得到的3-溴化乙酰丙酸烷基酯/5-溴化乙酰丙酸烷基酯與二羧酰亞胺陰離子反應(yīng)，合成二羧酰亞氨基乙酰丙酸的酯和反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述二羧酰亞胺為鄰苯二甲酰亞胺、1，8-萘二甲酰亞胺、馬來(lái)酰亞胺、乙內(nèi)酰脲、聯(lián)苯四酰環(huán)亞胺或琥珀酰亞胺，由此，所述合成的二羧酰亞氨基乙酰丙酸的酯為δ-鄰苯二甲酰亞氨基乙酰丙酸的酯、1，8-萘二甲酰亞氨基乙酰丙酸的酯、馬來(lái)酰亞氨基乙酰丙酸的酯、乙內(nèi)酰脲乙酰丙酸的酯、聯(lián)苯四酰環(huán)亞氨基乙酰丙酸的酯或琥珀酰亞氨基乙酰丙酸的酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述烷基為甲基或乙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，該方法還包括第三步將二羧酰亞氨基乙酰丙酸的酯與反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯分離。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，通過(guò)在水溶液中沉淀來(lái)進(jìn)行所述分離。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，在水中進(jìn)行所述沉淀后，在沉淀中得到所述二羧酰亞氨基乙酰丙酸的酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，在所述水溶液中得到所述反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，從所述水溶液中萃取所述反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，采用乙酸乙酯進(jìn)行所述萃取。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，在所述萃取后，接著蒸發(fā)所述乙酸乙酯。
11.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，通過(guò)與甲苯研磨，然后蒸發(fā)所述甲苯，來(lái)提純二羧酰亞氨基乙酰丙酸的酯。
12.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法獲得的二羧酰亞氨基乙酰丙酸的酯。
13.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法獲得的反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯。
全文摘要
一種制備二羧酰亞氨基乙酰丙酸的酯和反式－4－氧－2－戊烯酸烷基酯的方法。該方法包括兩個(gè)反應(yīng)步驟，其中，所述兩個(gè)反應(yīng)步驟的第一步為乙酰丙酸烷基酯的溴化，以得到(3和5)－溴化乙酰丙酸烷基酯，以及所述兩步反應(yīng)的第二步為通過(guò)所述第一步中得到的(3和5)－溴化乙酰丙酸烷基酯與二羧酰亞胺陰離子反應(yīng)，合成二羧酰亞氨基乙酰丙酸的酯和反式－4－氧－2－戊烯酸烷基酯。
文檔編號(hào)C07C69/738GK101052617SQ200580037711
公開(kāi)日2007年10月10日 申請(qǐng)日期2005年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月3日
發(fā)明者B·約姆-托夫 申請(qǐng)人:生物合成有限公司