專(zhuān)利名稱(chēng)：制備對(duì)映純1,1’－螺二茚滿－6,6’－二醇衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物對(duì)映體的化學(xué)分離。
背景技術(shù)：
近來(lái)已發(fā)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)I的1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物的重要用途如，其中，在美國(guó)專(zhuān)利5,856,422A和6,288,206B1中公開(kāi)的手性聚合物的前體，如在B.Kohler等，chemistry-A European Journal，7(14)，3000(2001)中公開(kāi)的大環(huán)化合物的前體，如在G.A.Consiglio等，Journalof supramolecular Chemistry，2(1-3)，293(2003)中公開(kāi)的手性環(huán)芳的前體，以及，最近，如在美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)序號(hào)No.10/737,457中公開(kāi)的用于制備向列型液晶組合物的新手性摻雜劑的前體。這些應(yīng)用中的許多都要求采用對(duì)映體富集的1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物。
結(jié)構(gòu)I這些非外消旋衍生物的高效、環(huán)保、大規(guī)模的制備方法有限。已經(jīng)公開(kāi)了許多外消旋1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物的合成，例如，在美國(guó)專(zhuān)利No.4,701,566、4,701,567、4,791,234A、6,132,641A、DE2645020、DE4027385、J.Chem.Soc.，1962，Revista Chimie，34，1069(1983).418.J.Org.Chem.，55，4966(1990)，J.Med.Chem.，43，2031(2000)，以及J.Amer.Chem.Soc.，122，2055(2000)中。這些方法必然提供衍生的1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇的1∶1對(duì)映體混合物。雖然分離這些混合物的方法的確存在，但已證實(shí)這些方法不合要求(見(jiàn)下頁(yè))。
有四種分離非外消旋化合物的常規(guī)方法對(duì)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員是公知的1)手性合成單獨(dú)的對(duì)映體，2)手性色譜分離消旋體，3)酶法拆分消旋體，和4)將手性助劑用于非對(duì)映體形成，最終使得對(duì)映體分離。沒(méi)有直接合成單獨(dú)的1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇對(duì)映體的已知方法。此外，通過(guò)手性色譜法使外消旋混合物分離為其組分對(duì)映體主要是一種分析技術(shù)。雖然這類(lèi)外消旋混合物的“制備”分離技術(shù)的確存在，但其通常局限于最多幾克物質(zhì)，低于很多工業(yè)應(yīng)用的需求。此外，這些制備分離的技術(shù)只局限于結(jié)構(gòu)范圍，不易于分離出所需的1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物。
酶法分離1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物對(duì)映體的方法已由R.J.Kazlauskas的US4870421和Journal of the American Chemical Society，111(13)，4953-9(1989)公開(kāi)。該工藝使用(1)制備外消旋1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物的非手性酯，(2)對(duì)映選擇性酶水解這些外消旋混合物，和(3)非手性色譜純化后，最終分離必要的1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物的大量對(duì)映體富集的樣品。雖然這種技術(shù)已被證明在制備上百克非外消旋1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物時(shí)是有用的，但其有重大缺陷。Kazlauskas拆分的起始步驟需要合成制備外消旋1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇的酯衍生物。然后這種物質(zhì)在水性介質(zhì)中與適當(dāng)?shù)拿附M合物接觸數(shù)天。在該反應(yīng)階段，必須注意控制反應(yīng)溫度和溶液的堿度。還需要注意分析反應(yīng)組合物以改變反應(yīng)條件，這樣才能確保理想地轉(zhuǎn)變?yōu)榉峭庀a(chǎn)物。酶促反應(yīng)完成，多溶劑萃取提供需進(jìn)一步純化的非外消旋殘余物。然后非手性硅膠色譜法提供非外消旋產(chǎn)物，其使用不環(huán)保的二氯甲烷作為洗脫劑。最后，皂化殘留的酯基從而以良好的總收率和高外消旋純度提供所需的1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇。這個(gè)方案應(yīng)用于數(shù)千克生產(chǎn)中受到以下因素的限制，其中，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、多次萃取導(dǎo)致的溶劑消耗過(guò)多、大規(guī)模的色譜法和使用不環(huán)保的氯化溶劑。
日本化學(xué)家以前在Bull.Soc.Chem.Japan，44，496(1971)中描述了用非對(duì)映體形成來(lái)分離1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物。在那種情況中，必需的外消旋螺二茚滿二醇底物與非外消旋手性異氰酸酯反應(yīng)，得到氨基甲酸乙酯產(chǎn)物的非對(duì)映混合物的混合物。然后通過(guò)從苯中反復(fù)重結(jié)晶純化該混合物，苯是EPA指定為疑為致癌劑的溶劑。最后，通過(guò)化學(xué)降解手性氨基甲酸乙酯基團(tuán)獲得所需的螺二茚滿。
苯酚的酯一般來(lái)說(shuō)是很常見(jiàn)的有機(jī)化合物。在本文中，其意為在結(jié)構(gòu)上包括那些衍生自1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇和羧酸組分的化合物。酸組分可以是烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基(烷基碳酸)、環(huán)烷基(環(huán)烷基碳酸)，或芳氧基(芳基碳酸)。苯酯的常規(guī)制備方法對(duì)于那些本領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。這些方法包括(1)苯酚與?；仍趬A性條件下反應(yīng)；(2)苯酚與羧酸在酸性條件下反應(yīng)；(3)苯酚與氯甲酸酯反應(yīng)；(4)苯酚和羧酸用縮合劑反應(yīng)；(5)苯酚與光氣反應(yīng)以制備中間的氯甲酸苯酯，然后可與第二苯酚或醇縮合，以及類(lèi)似的轉(zhuǎn)化。
多種非外消旋手性羧酸、?；取⒙燃姿狨ズ痛伎捎糜谥苽淇赡苡糜诜蛛x1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇對(duì)映體的酯。而這些底物又可以衍生自天然來(lái)源、色譜分離、用對(duì)映選擇法制備，或另外純化。更為普遍地，將天然產(chǎn)物的衍生物用作手性助劑。
要解決的問(wèn)題分離1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇對(duì)映體的已知方法不可避免地需要大量的色譜法、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)和有毒的溶劑。由于這些原因，這些對(duì)映體的大規(guī)模生產(chǎn)分離不能以環(huán)?；蚪?jīng)濟(jì)的方式實(shí)現(xiàn)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及化學(xué)分離1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物對(duì)映體的方法，其包括提供外消旋手性1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物，使非外消旋手性組分與該外消旋手性1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物反應(yīng)以提供非對(duì)映二酯的混合物，分離該非對(duì)映二酯的混合物以提供基本上純的單獨(dú)的非對(duì)映二酯，并從該基本上純的單獨(dú)的非對(duì)映二酯中化學(xué)去除酯基以提供非外消旋手性1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明包括幾種益處，并不是所有益處都體現(xiàn)在單個(gè)實(shí)施方案中。該方法避免了長(zhǎng)的化學(xué)反應(yīng)時(shí)間，對(duì)反應(yīng)條件的小心控制，復(fù)雜的反應(yīng)分析，色譜法分離，以及氯化溶劑的使用。本方法只是簡(jiǎn)單的反應(yīng)/分離程序，其提供用于制備新的手性摻雜劑和其它高價(jià)值材料的螺二茚滿二醇的手性拆分。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及化學(xué)分離1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物對(duì)映體的新方法。該方法包括由外消旋1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物形成手性、非外消旋的酯，分離這樣得到的混合物以提供非外消旋、非對(duì)映的組分，最后，化學(xué)去除所接的酯基以提供拆分的對(duì)映體富集的1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物。
可以使用已知的合成步驟得到多種外消旋1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物，或少數(shù)可能來(lái)自商業(yè)源。用于該方法的這類(lèi)化合物是由結(jié)構(gòu)2概括描述的化合物，其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地是氫或任何碳取代基，X基團(tuán)獨(dú)立地是任何取代基，和n獨(dú)立地是整數(shù)0-3，并且其中這些取代基可以形成環(huán)。優(yōu)選地，R1、R2、R3和R4全部是氫或包括含有1-約8個(gè)碳原子的基團(tuán)的低級(jí)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、2-戊基、叔戊基等。最優(yōu)選R1和R4是氫或甲基，R2和R3是氫，并且n＝0。
結(jié)構(gòu)2代表性的1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物列于此。這些例子旨在說(shuō)明而非限定。
然后外消旋1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物與手性非外消旋組分適當(dāng)反應(yīng)以形成非對(duì)映二酯的混合物，其只在螺稠合的立體中心的構(gòu)型上有不同。合適的酯由結(jié)構(gòu)3描述，其中全部取代基，除RE之外，如在結(jié)構(gòu)2中的描述。在結(jié)構(gòu)3中，2個(gè)RE基團(tuán)相同。還是在結(jié)構(gòu)3中，整數(shù)m是相同的并在0至1間變化。當(dāng)m＝1時(shí)，所述酯為碳酸酯。
結(jié)構(gòu)3合適的RE取代基是手性的、基本上對(duì)映純的基團(tuán)。這些基團(tuán)可以是任何合適的取代或非取代的烷基、環(huán)烷基、烷芳基、芳基。當(dāng)m=0時(shí)，所述酯衍生自羧酸；合適的酸包括(+)-樟腦羧酸、(-)-樟腦羧酸、羅漢松酸、(+)-順-2-苯甲酰氨基環(huán)己烷羧酸、二氫樅酸、樅酸、(+)-樟腦酸和(-)-莰烷酸。優(yōu)選地，所述-O-RE(即，m=1)基團(tuán)是環(huán)烷基以包括衍生自對(duì)映體富集的薄荷醇、葑醇、新薄荷醇、異薄荷醇、8-苯基薄荷醇、龍腦、反-2-苯基環(huán)己-1-醇、異松蒎醇、異冰片、內(nèi)-2-降冰片、二氫香芹醇、異長(zhǎng)葉薄荷醇、反-2-叔-丁基環(huán)己-1-醇、膽固醇、外-6-羥基托品酮反-松香芹醇(exo-6-hydroxyltropinone trans-pinocarveol)的共軛堿的那些化合物。最為合適地，-O-RE(即，m=1)基團(tuán)是薄荷醇的一種或另一種對(duì)映體，通常表示為(+)- 基或(-)- 基 通常在有機(jī)溶劑中通過(guò)外消旋1，1’一螺二茚滿-6，6’-二醇與非外消旋手性酸成分或與合適的活性酸成分直接縮合來(lái)制備必需的非對(duì)映混合物。這種活性酸成分包括羧酰氯、羧酰溴、氯甲酸酯、羧酸酐、混合的羧酸-磺酸酐、溴甲酸酯、混合的碳酸-磺酸酐。
可以通過(guò)強(qiáng)酸或使用縮合劑引發(fā)外消旋1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物與非外消旋手性酸的直接縮合。強(qiáng)酸可包括無(wú)機(jī)酸如硫酸、磷酸、鹽酸，或有機(jī)酸如甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、甲苯磺酸或酸強(qiáng)度相似的質(zhì)子酸?？s合劑可包括二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、偶氮二甲酸二乙酯/三苯膦、偶氮二甲酸二異丙酯/三苯膦等試劑。
備選地，外消旋1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物可以轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的雙氯甲酸酯，然后在堿性條件下與合適的非外消旋醇縮合以提供所需的非對(duì)映二酯混合物。代表性地這類(lèi)雙氯甲酸酯可以在中性、酸性或堿性條件下使用光氣或光氣等效物由1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物形成，所述光氣等效物例如氯甲酸三氯甲酯(二光氣)或碳酸雙(三氯甲基)酯(三光氣)。這樣產(chǎn)生的外消旋雙氯甲酸酯可以在堿性條件下與合適的非外消旋醇反應(yīng)以提供所需的非對(duì)映雙碳酸酯混合物。
上面描述的用于制備非對(duì)映二酯混合物的方法最常在有機(jī)溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行。適宜地，在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模中，這些反應(yīng)經(jīng)常在氯代烴溶劑中進(jìn)行，例如二氯甲烷。對(duì)于大規(guī)模的反應(yīng)，或許是在生產(chǎn)環(huán)境中，可以容易地更換成多種備選的溶劑。代表性的備選溶劑包括四氫呋喃(THF)、二烷、異丙醚(IPE)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙腈、丁腈、甲苯、二甲苯、庚烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶，或這些溶劑的混合物。
用于本發(fā)明反應(yīng)中的堿包括有機(jī)堿例如三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺、1，1，3，3-四甲基胍、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二環(huán)己胺，及無(wú)機(jī)堿例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉。
然后可以通過(guò)多種本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員已知的技術(shù)中的一種來(lái)分離適當(dāng)制備的非對(duì)映二酯混合物。這些方法包括研磨，在該情況下定義為將感興趣的物質(zhì)和指定的有機(jī)液體一起攪拌以便引起結(jié)晶，溶解雜質(zhì)，或使結(jié)晶塊破碎，分餾結(jié)晶，重結(jié)晶，非手性色譜法、高效(或高壓)液相色譜法(HPLC)，閃蒸色譜法。優(yōu)選地，通過(guò)用合適的有機(jī)溶劑研磨混合物以引起一種非對(duì)映二酯結(jié)晶，然后過(guò)濾固體并干燥結(jié)晶的非對(duì)映二酯來(lái)對(duì)非對(duì)映酯進(jìn)行分離。
最后，去除接在非外消旋1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇非對(duì)映二酯核上的手性酯基以提供所需的非外消旋1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇對(duì)映體。許多這類(lèi)去除酯的方法對(duì)本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員都是已知的。特別值得一提的是在強(qiáng)酸或強(qiáng)堿的水性條件下水解、通常使用酸性試劑的酯交換、親核置換、酯還原，以及類(lèi)似的方法。水解的條件通常使酯與堿(例如，氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銫)或無(wú)機(jī)酸(例如，硫酸、磷酸、鹽酸)在水或混合的水/溶劑反應(yīng)介質(zhì)中發(fā)生反應(yīng)。合適的溶劑包括甲醇、乙醇，2-丙醇、1-丙醇、THF、DMF、DMA、NMP、DME、乙二醇或這些溶劑的混合物。酯交換，在這種情況下，通常應(yīng)包括在酸性條件下使所述二酯與過(guò)量的醇反應(yīng)，以使非外消旋1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇二酯可以將其酸成分轉(zhuǎn)移給羥基溶劑，產(chǎn)生新的手性酯和非外消旋1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物。合適的羥基溶劑包括甲醇、乙醇，2-丙醇、1-丙醇、乙二醇。此外，可以加入合適的共溶劑以提高反應(yīng)物的溶解性。
這里給出本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施例是作為本發(fā)明的示范而并不意味著限制。
實(shí)施例實(shí)施例1步驟1制備外消旋手性1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物(±)-I-1合成用在本發(fā)明中的代表性的二醇衍生化合物，如方案1中所示，從制備外消旋(±)-I-1開(kāi)始，接著手性拆分這種對(duì)映體混合物以提供(+)-I-1。制備外消旋3，3，3’，3’-四甲基-1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇使用做了少量改動(dòng)的由Faler和Lynch在EP264026A1中描述的方法。該合成路線及其后的部分對(duì)映體拆分在方案1中描述。
雙酚A(Int-1；CAS 80-05-7；100g，0.438mol)和甲磺酸(5ml)的混合物在135℃加熱3小時(shí)，然后在攪拌下小心地倒入550ml水中。短時(shí)間攪拌后，傾析液體并用350ml水稀釋殘留固體，并連續(xù)攪拌。此過(guò)程再重復(fù)2次以提供半固體物質(zhì)。潮濕的固體用150ml二氯甲烷加熱回流1小時(shí)然后冷卻。收集固體，用少量二氯甲烷和揮發(fā)油(ligroin)洗滌以提供29.1g(65％)白色固體狀的(±)-I-1。色譜證實(shí)該物質(zhì)是同質(zhì)的并顯示與其給定的結(jié)構(gòu)一致的光譜特性。
步驟2制備非對(duì)映二酯混合物(±)-I-1(12.3g；40mmol)、三乙胺(TEA；20ml，144mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP；1g，8mmol)的200ml二氯甲烷溶液用氯甲酸(-)- 酯(即，衍生自(-)- 醇的氯甲酸酯；CASl4602-86-9；18ml，84mm01)的5ml二氯甲烷溶液處理約10分鐘。所得的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)然后用稀鹽酸洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮。用質(zhì)子NMR光譜法測(cè)定，玻璃狀殘余物包含非對(duì)映二酯Int-2和Int-3的等摩爾混合物。
步驟3分離非對(duì)映二酯將用質(zhì)子NMR光譜法測(cè)定的包含非對(duì)映二酯Iht-2和Int-3的等摩爾混合物的玻璃狀殘余物溶解于150ml庚烷中。不久，開(kāi)始結(jié)晶，在室溫下攪拌漿體20小時(shí)。在冰水浴中冷卻漿體然后過(guò)濾；用少量冷庚烷和低沸點(diǎn)揮發(fā)油洗滌固體以提供9.46g(35％；基于單種非對(duì)映二酯為70％)無(wú)色固體狀的Int-2。色譜證實(shí)該物質(zhì)是同質(zhì)的并顯示與其給定的結(jié)構(gòu)一致的光譜特性。高磁場(chǎng)NMR測(cè)定無(wú)另一種非對(duì)映二酯Int-3。
方案1
步驟4去除酯基Int-2(9.00g，13.4mmol)和一水合肼(4.6ml，95mmol)的85ml四氫呋喃(THF)溶液加熱回流3小時(shí)然后在稀鹽酸和乙酸乙酯間分配。洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮以提供油。
步驟5任選進(jìn)一步純化非外消旋手性1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物兩次硅膠色譜，第一次用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗脫，然后第二次用庚烷和異丙醚的混合物洗脫，得到純化的油。用IPE/庚烷研磨，接著過(guò)濾并干燥，最后得到3.66g(88.6％)無(wú)色固體狀的(+)-I-1。色譜證實(shí)該物質(zhì)是同質(zhì)的并顯示與其給定的結(jié)構(gòu)一致的光譜特性。手性HPLC分析顯示％ee＞98％；旋光分析得到[α]D23＝+37.4°(甲醇，c＝0,010)。
實(shí)施例2步驟1制備外消旋手性1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物和步驟2制備非對(duì)映二酯混合物除了粗反應(yīng)產(chǎn)物不用色譜法之外，如在實(shí)施例1中那樣完成手性拆分(±)-I-1的第二次運(yùn)行(原規(guī)模的1.9倍)。
步驟3分離非對(duì)映二酯混合物反應(yīng)產(chǎn)物直接溶解在250ml的低沸點(diǎn)揮發(fā)油(戊烷)中并在丙酮/冰(約-20℃)浴中冷卻以引起結(jié)晶。2小時(shí)后過(guò)濾冷漿體并用少量戊烷洗滌固體。以42％(基于單一非對(duì)映二酯為84％)的收率得到無(wú)色固體狀的固體非對(duì)映二酯Int-2。色譜證實(shí)該物質(zhì)是同質(zhì)的并顯示與其給定的結(jié)構(gòu)一致的光譜特性。分析HPLC顯示其為99.2％非對(duì)映純。
步驟4去除酯基除了粗反應(yīng)產(chǎn)物不用色譜法而是用異丙醚研磨之外，如在實(shí)施例1中那樣完成制備(+)-I-1的第二次運(yùn)行(原規(guī)模的1.6倍)，以提供無(wú)色固體狀的(+)-I-1(5.46g，85％)。色譜證實(shí)該物質(zhì)是同質(zhì)的并顯示與其給定的結(jié)構(gòu)一致的光譜特性。手性HPLC分析顯示其為99.9％對(duì)映體純度。
實(shí)施例3步驟1制備外消旋手性1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物和步驟2制備非對(duì)映二酯混合物除了氯甲酸(+)- 酉旨(即衍生自(+)- 醇的氯甲酸酯；CAS 7635-54-3)，粗反應(yīng)產(chǎn)物不用色譜法之外，如在實(shí)施例1中那樣完成手性拆分(±)-I-1的另一次運(yùn)行(原規(guī)模的1．4倍)。
步驟3分離非對(duì)映二酯混合物粗反應(yīng)產(chǎn)物直接溶解在250ml的低沸點(diǎn)揮發(fā)油(戊烷)中并在丙酮/冰(約-20℃)浴中冷卻以引起結(jié)晶。2小時(shí)后過(guò)濾冷漿體并用少量戊烷洗滌固體。以36％(基于單一非對(duì)映二酯為72％)的收率得到無(wú)色固體狀的固體非對(duì)映二酯Int-4。色譜證實(shí)該物質(zhì)是同質(zhì)的并顯示與其給定的結(jié)構(gòu)一致的光譜特性。質(zhì)子NMR表明無(wú)另一非對(duì)映二酯。
步驟4去除酯基除了粗反應(yīng)產(chǎn)物不用色譜法而用庚烷研磨之外，如在實(shí)施例1中用于其差向異構(gòu)體那樣完成制備(-)-I-1的運(yùn)行，以提供無(wú)色固體狀的(-)-I-1(5.29g，89％)。色譜證實(shí)該物質(zhì)是同質(zhì)的并顯示與其給定的結(jié)構(gòu)一致的光譜特性。手性HPLC分析其為顯示99.1％對(duì)映體純。
實(shí)施例4步驟1制備外消旋手性1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物(±)-Iht-8蒙脫石K10黏土(CASl318-93-0；20g，≥100℃真空干燥)和100ml二甲苯用迪安斯達(dá)克榻分水器(Dean-Stark trap)回流20分鐘，然后加入1，5-(4-甲氧基苯基)-3-戊酮(Int-6；CAS74882-32-9，通過(guò)方案2描述的標(biāo)準(zhǔn)合成工藝制備；4.00g，13.4mmo1)并繼續(xù)回流20小時(shí)?；旌衔锒虝豪鋮s然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾。用甲苯(100ml分次)洗滌固體。真空濃縮合并的濾液以提供粗固體產(chǎn)物。小心使用硅膠色譜分離該物質(zhì)，用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脫，以提供純化的半固體。用冷異丙醚研磨該物質(zhì)然后得到0.75g(20％)無(wú)色固體狀的Int-7。色譜證實(shí)該物質(zhì)是同質(zhì)的并顯示與其給定的結(jié)構(gòu)一致的光譜特性。
Int-7(0.56g，2.0mmo1)的10ml二氯甲烷溶液在冰一丙酮浴中冷卻然后用三溴化硼(0.45ml，4.8mmol)處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)然后冷卻并通過(guò)小心加入5ml水使反應(yīng)結(jié)束。分離有機(jī)物，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮。用異丙醚和庚烷處理殘余物以引起結(jié)晶形成。真空除去這些溶劑以提供0.5g(約100％)無(wú)色固體狀的Int-8。色譜證實(shí)該物質(zhì)是同質(zhì)的并顯示與其給定的結(jié)構(gòu)一致的光譜特性。
步驟2制備非對(duì)映二酯混合物Int-8(0.45g，1-8mm01)在15ml二氯甲烷中的漿體，在室溫下，順序用氯甲酸 酯(0.8ml，3.7mmol)、三乙胺(0.9ml，6.5mmol)和DMAP(0.05g，0.4mmol)處理。混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用稀鹽酸洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)物，過(guò)濾并真空濃縮。用硅膠色譜分離殘余物，用二氯甲烷洗脫，以提供1.1g(約100％)無(wú)色油狀的所需的非對(duì)映二酯混合物。NMR分析顯示其為非對(duì)映二酯的等摩爾混合物。
步驟3分離非對(duì)映二酯混合物將殘余物溶解于15ml庚烷中，其后結(jié)晶開(kāi)始。混合物在室溫下攪拌30分鐘然后過(guò)濾，以得到0.39g(35％，基于單一非對(duì)映二酯為71％)無(wú)色固體狀的Int-9。色譜證實(shí)該物質(zhì)是同質(zhì)的并顯示與其給定的結(jié)構(gòu)一致的光譜特性。小心的NMR分析表明存在單一非對(duì)映二酯。
步驟4去除酯基——肼法用一水合肼(0.25ml，5.2mmol)處理Int-9(0.35g，0.57mmol)的7.5mlTHF溶液，然后回流加熱30分鐘。另外加入一水合肼(0.15ml，3.1mmol)并且將混合物加熱另外1小時(shí)。混合物在室溫下攪拌過(guò)夜然后在稀鹽酸和乙酸乙酯間分配。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾并真空濃縮以提供玻璃狀殘余物。通過(guò)硅膠色譜法，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗脫，得到純化的油。將該油溶解于乙酸乙酯然后用稀氫氧化鈉水溶液洗滌。用鹽酸酸化水層并用乙酸乙酯萃取。干燥、過(guò)濾并濃縮有機(jī)物以提供0.14g(100％)無(wú)色油狀的I-2。色譜證實(shí)該物質(zhì)是同質(zhì)的并顯示與其給定的結(jié)構(gòu)一致的光譜特性?；诩兓姆菍?duì)映二酯的NRM，得出對(duì)映體過(guò)量為約1。
步驟4去除酯基——堿解法在5ml甲醇和3mlTHF的混合物中的Int-9(43mg，0.0070mmol)與氫氧化鈉(10wt％的水溶液0.3ml)的混合物回流3h。將混合物倒入稀氫氧化鈉水溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物。再用10wt％的氫氧化鈉水溶液逐份萃取(4次，每次5ml)。乙酸乙酯通過(guò)加入濃鹽酸使水性部分呈酸性(pH≤2)。干燥并真空濃縮后，乙酸乙酯萃取加工(extractiveworkup)提供了油狀的I-2(14mg，78％)。NMR分析證實(shí)了具有給定的結(jié)構(gòu)。手性HPLC分析顯示其為98.8％的對(duì)映純。
權(quán)利要求
1.一種化學(xué)分離1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物對(duì)映體的方法，其包括a.提供外消旋手性1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物；b.使非外消旋手性成分與所述外消旋手性1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物反應(yīng)以提供非對(duì)映二酯混合物；c.分離所述非對(duì)映二酯混合物以提供基本上純的單獨(dú)的非對(duì)映二酯；和d.從所述基本上純的單獨(dú)的非對(duì)映二酯中化學(xué)去除酯基以提供非外消旋手性1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物由結(jié)構(gòu)2描述 結(jié)構(gòu)2其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地是氫或任何碳取代基；X獨(dú)立地表示任何取代基；n獨(dú)立地表示整數(shù)0-3；和其中取代基R1、R2、R3、R4和X可以形成環(huán)。
3.權(quán)利要求2的方法，其中R1、R2、R3和R4是氫或低級(jí)烷基。
4.權(quán)利要求2的方法，其中R1和R4是氫或甲基，R2和R3是氫，和n＝1。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物由結(jié)構(gòu)I-1描述
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物由結(jié)構(gòu)I-2描述
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)是通過(guò)縮合進(jìn)行的。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述手性非外消旋成分是酸成分。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述酸成分選自(+)-樟腦羧酸、(-)-樟腦羧酸、羅漢松酸、(+)-順-2-苯甲酰氨基環(huán)己烷羧酸、二氫樅酸、樅酸、(+)-樟腦酸，和(-)-莰烷酸。
10.權(quán)利要求8的方法，其中所述酸成分是(+)-樟腦羧酸或(-)-樟腦羧酸。
11.權(quán)利要求8的方法，其中所述酸成分是酰基氯。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述手性非外消旋成分是縮合劑。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述縮合劑選自二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、偶氮二甲酸二乙酯/三苯膦，和偶氮二甲酸二異丙酯/三苯膦。
14.權(quán)利要求12的方法，其中所述縮合劑是二異丙基碳二亞胺。
15.權(quán)利要求1的方法，其中所述手性非外消旋成分是活性酸成分。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述活性酸成分是有機(jī)溶劑或其混合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述有機(jī)溶劑包含選自二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、二烷、異丙醚(IPE)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙腈、丁腈、甲苯、二甲苯、庚烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和吡啶中的至少一種。
18.權(quán)利要求16的方法，其中所述有機(jī)溶劑是二氯甲烷。
19.權(quán)利要求15的方法，其中所述活性酸成分包括選自羧酰氯、羧酰溴、氯甲酸酯、羧酸酐、混合的羧酸-磺酸酐、溴甲酸酯、和混合的碳酸-磺酸酐中的至少一種。
20.權(quán)利要求15的方法，其中所述活性酸成分是氯甲酸酯。
21.權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)是通過(guò)將所述外消旋1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的雙氯甲酸酯，繼而在堿性條件下與非外消旋醇縮合而進(jìn)行的。
22.權(quán)利要求21的方法，其中通過(guò)所述外消旋1，1’-螺二茚滿-6，6’-二醇衍生物與光氣、氯甲酸三氯甲酯(二光氣)或碳酸雙三氯甲酯(三光氣)反應(yīng)而完成所述轉(zhuǎn)化。
23.權(quán)利要求21的方法，其中所述非對(duì)映二酯是非對(duì)映雙碳酸酯。
24.權(quán)利要求21的方法，其中通過(guò)使用至少一種選自以下的化合物產(chǎn)生所述堿性條件三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺、1，1，3，3-四甲基胍、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二環(huán)己胺、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸銫和乙酸鈉。
25.權(quán)利要求21的方法，其中通過(guò)使用碳酸鉀產(chǎn)生所述堿性條件。
26.權(quán)利要求21的方法，其中通過(guò)使用三乙胺產(chǎn)生所述堿性條件。
27.權(quán)利要求1的方法，其中所述非對(duì)映二酯由結(jié)構(gòu)3表示 結(jié)構(gòu)3其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地是氫或任何碳取代基；X獨(dú)立地表示任何取代基；n獨(dú)立地表示整數(shù)0-3；其中取代基R1、R2、R3、R4和X可以形成環(huán)；RE表示基本上對(duì)映純的手性基團(tuán)；和m為0至1。
28.權(quán)利要求27的方法，其中m＝1并且所述酯是碳酸酯。
29.權(quán)利要求27的方法，其中RE表示取代或未取代烷基、環(huán)烷基、烷芳基或芳基。
30.權(quán)利要求27的方法，其中m＝1并且-O-RE基團(tuán)是選自對(duì)映體富集的薄荷醇、葑醇、新薄荷醇、異薄荷醇、8-苯基薄荷醇、龍腦、反-2-苯基環(huán)己-1-醇、異松蒎醇、異冰片、內(nèi)-2-降冰片、二氫香芹醇、異長(zhǎng)葉薄荷醇、反-2-叔-丁基環(huán)己-1-醇、膽固醇和外-6-羥基托品酮反-松香芹醇的共軛堿的環(huán)烷基。
31.權(quán)利要求27的方法，其中m＝1并且-O-RE基團(tuán)是 醇的對(duì)映體，表示為(+)- 基或(-)- 基
32.權(quán)利要求1的方法，其中通過(guò)研磨、分餾結(jié)晶、重結(jié)晶、非手性色譜法、高效(或高壓)液相色譜法(HPLC)或閃蒸色譜法完成所述分離。
33.權(quán)利要求1的方法，其中通過(guò)研磨完成所述分離。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述研磨是用合適的有機(jī)溶劑進(jìn)行研磨以引起一種非對(duì)映二酯結(jié)晶，繼而過(guò)濾和干燥該結(jié)晶的非對(duì)映二酯。
35.權(quán)利要求1的方法，其中所述去除包括水解、酯交換、親核置換和酯還原。
36.權(quán)利要求1的方法，其中所述去除是通過(guò)水解進(jìn)行的。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述水解包括所述非對(duì)映二酯與堿或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述堿包括選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化銫中的至少一種。
39.權(quán)利要求37的方法，其中所述堿包括氫氧化鈉。
40.權(quán)利要求37的方法，其中所述無(wú)機(jī)酸是硫酸、磷酸或鹽酸。
41.權(quán)利要求37的方法，還包括溶劑。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述溶劑包括水。
43.權(quán)利要求41的方法，其中所述溶劑包括選自甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丙醇、THF、DMF、DMA、NMP、DME、乙二醇和水中的至少一種。
44.權(quán)利要求41的方法，其中所述溶劑包括乙醇。
45.權(quán)利要求32的方法，其中酯交換包括在酸性條件下使所述非對(duì)映酯與過(guò)量的醇的反應(yīng)。
46.權(quán)利要求45的方法，還包括選自甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丙醇和乙二醇中的至少一種羥基溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種化學(xué)分離1，1’－螺二茚滿－6，6’－二醇衍生物對(duì)映體的方法，其包括提供外消旋手性1，1’－螺二茚滿－6，6’－二醇衍生物；使非外消旋手性成分與所述外消旋手性1，1’－螺二茚滿－6，6’－二醇衍生物反應(yīng)以提供非對(duì)映二酯混合物；分離所述非對(duì)映二酯混合物以提供基本上純的單獨(dú)的非對(duì)映二酯；和從所述基本上純的單獨(dú)的非對(duì)映二酯化學(xué)中去除酯基以提供非外消旋手性1，1’－螺二茚滿－6，6’－二醇衍生物。
文檔編號(hào)C07C37/055GK1989093SQ200580024272
公開(kāi)日2007年6月27日 申請(qǐng)日期2005年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月20日
發(fā)明者T·R·韋爾特 申請(qǐng)人:伊斯曼柯達(dá)公司