專利名稱：：組蛋白脫乙?；敢种苿┑闹谱鞣椒?br>背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及亞氨基二乙酸和雙胺異羥肟酸衍生物，它們?yōu)榻M蛋白脫乙?；敢种苿?HDAC)，以及被用于預(yù)防和/或治療細(xì)胞增生性疾病，例如癌癥、自身免疫性疾病、變應(yīng)性疾病和炎性疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(CNS)例如神經(jīng)變性疾病，和用于預(yù)防和/或治療再狹窄。含有異羥肟酸部分的化合物已經(jīng)顯示出具有有益的生物活性。例如，已知許多含有異羥肟酸部分的肽基化合物可以抑制鋅內(nèi)肽酶族的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)。MMPs在生理學(xué)和病理學(xué)的組織退化上均擔(dān)任主要的作用。因此，具有抑制MMPs作用能力的肽基化合物顯示治療或預(yù)防累及組織故障和炎癥的病癥的實(shí)用性。此外，至少一部分基于異羥肟酸基團(tuán)與鋅結(jié)合的性質(zhì)，含有異羥肟酸部分的化合物已經(jīng)顯示出抑制組蛋白脫乙?；?HDACs)。抑制HDACs能夠抑制基因表達(dá)，包括腫瘤抑制相關(guān)基因的表達(dá)。抑制組蛋白脫乙?；改軌?qū)е聦δ[瘤抑制基因的組蛋白脫乙?；附閷?dǎo)的轉(zhuǎn)錄子的抑制。例如，抑制組蛋白脫乙?；改軌蛱峁┲委煱┌Y、血液疾病(例如血細(xì)胞生成)、和遺傳相關(guān)的代謝性疾病的方法。更特別地，轉(zhuǎn)錄子調(diào)節(jié)是細(xì)胞分化、增殖、和凋亡中主要的事件。有幾種證據(jù)顯示抑制組蛋白乙?；兔撘阴；饔玫臋C(jī)制是通過細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄子的調(diào)節(jié)來完成的(Grunstein，M.，Nature，389349-52(1997))?？梢哉J(rèn)為是通過改變組蛋白蛋白質(zhì)對核小體中卷曲的DNA的親和力，經(jīng)過染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化而出現(xiàn)了這些效應(yīng)。經(jīng)鑒定，有五種類型的組蛋白。組蛋白H2A、H2B、H3和H4存在于核小體中，組蛋白H1是位于核小體之間的聯(lián)結(jié)子。每個(gè)核小體在其核心含有除了H1之外的每種中的兩種組蛋白類型，H1單獨(dú)在核小體結(jié)構(gòu)外部中存在?？梢韵嘈女?dāng)組蛋白蛋白質(zhì)為低乙?；?hypoacetylated)時(shí)，組蛋白對DNA磷酸酯主鏈具有更大的親和力。這種親和力引起DNA緊緊地與組蛋白結(jié)合，致使DNA不能進(jìn)入轉(zhuǎn)錄子的調(diào)節(jié)元素和機(jī)構(gòu)中。通過權(quán)衡組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶(HAT)和組蛋白脫乙?；?HDAC)這兩種酶復(fù)合體之間的活性產(chǎn)生乙酰化狀態(tài)的調(diào)節(jié)?？梢哉J(rèn)為低乙?；癄顟B(tài)抑制相關(guān)DNA的轉(zhuǎn)錄。這種低乙酰化狀態(tài)被大量的多蛋白復(fù)合體所催化，此多蛋白復(fù)合體包括HDAC酶。特別地，HDACs已經(jīng)顯示出催化乙酰基從染色質(zhì)核心的組蛋白上除去。在幾種情況下，已經(jīng)顯示出HAT或HDAC活性牽涉到惡性表型的發(fā)展。例如，急性前髓細(xì)胞性白血病中，由PML和RARα融合產(chǎn)生的癌蛋白通過HDACs的恢復(fù)表現(xiàn)抑制特定的基因轉(zhuǎn)錄(Lin，RJ.等，Nature391811-14(1998))。在這種方式中，贅生細(xì)胞不能完成分化并導(dǎo)致白血病細(xì)胞系的過度增殖。美國專利號5,369,108、5,932,616、5,700,811、6,087,367、和6,511,990，它們中的內(nèi)容在此引入作為參考，公開了異羥肟酸衍生物用于選擇性誘導(dǎo)的贅生細(xì)胞的終末分化、細(xì)胞生長停滯或凋亡。除了它們作為抗腫瘤劑的生物活性外，最近已經(jīng)驗(yàn)明這些異羥肟酸衍生物可用于治療或預(yù)防廣泛的多種硫氧還蛋白(TRX)介導(dǎo)的疾病和病癥，例如炎性疾病、變應(yīng)性疾病、自身免疫性疾病、與氧化應(yīng)激相關(guān)的疾病或以細(xì)胞高增殖為特征的疾病(2003年2月15日提交的美國申請?zhí)?0/369,094，在此引入其全部內(nèi)容作為參考)。此外，已經(jīng)驗(yàn)明這些異羥肟酸衍生物可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病，例如神經(jīng)變性疾病和用于治療腦癌(參見2002年10月16日提交的美國申請?zhí)?0/273,401，在此引入其全部內(nèi)容作為參考)。在上述參考的美國專利中公開的含有異羥肟酸的化合物辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)對HDAC的抑制，據(jù)認(rèn)為是通過酶催化部位的直接相互作用而發(fā)生的，這已被X射線衍射晶體學(xué)研究所證明(Finnin，M.S.等，Nature407188-193(1999))。HDAC抑制的結(jié)果不會對基因組有普遍的影響，然而更正確地說只影響基因組的少數(shù)亞型(VanLint，C.等，GeneExpression5245-53(1996))。通過使用含HDAC抑制劑培養(yǎng)的惡性細(xì)胞系的DNA微陣所提供的證據(jù)顯示，存在有限數(shù)目(1-2％)的基因，其產(chǎn)物發(fā)生了改變。例如，用HDAC抑制劑處理的培養(yǎng)細(xì)胞顯示一致的對周期-依賴性激酶抑制劑p21的誘導(dǎo)作用(Archer，S.Shufen，M.Shei，A.，Hodin，R.PNAS956791-96(1998))。這種蛋白質(zhì)在細(xì)胞周期停滯中擔(dān)任重要的作用?？梢哉J(rèn)為HDAC抑制劑通過p21基因區(qū)域中的組蛋白高乙酰化狀態(tài)的繁殖，從而使基因進(jìn)入轉(zhuǎn)錄子機(jī)構(gòu)，增加p21轉(zhuǎn)錄速度。表達(dá)不受HDAC抑制劑影響的基因在區(qū)域性相關(guān)組蛋白的乙?；饔弥酗@示沒有變化(Dressel，U.等，AnticancerResearch20(2A)1017-22(2000))。此外，異羥肟酸衍生物例如SAHA具有促使腫瘤細(xì)胞生長停滯、分化和/或凋亡的能力(Richon等，Proc.Natl.Acad.SciUSA，935705-5708(1996))。這些化合物為靶向作用于具有內(nèi)在的使贅生細(xì)胞變成惡性能力的機(jī)制，因此它們在抑制動物腫瘤生長的有效劑量中沒有出現(xiàn)毒性(Cohen，L.A.等，AnticancerResearch794999-5006(1999))?？紤]到包含異羥肟酸部分的化合物的廣泛多種的應(yīng)用，因此強(qiáng)烈需要開發(fā)具有改善性質(zhì)的異羥肟酸衍生物，例如增加效能或增加生物利用度。發(fā)明概述本發(fā)明涉及亞氨基二乙酸和雙胺異羥肟酸衍生物，它們?yōu)榻M蛋白脫乙?；敢种苿?HDAC)，以及被用于預(yù)防和/或治療細(xì)胞增生性疾病，例如癌癥、自身免疫性疾病、變應(yīng)性疾病和炎性疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(CNS)例如神經(jīng)變性疾病，和用于預(yù)防和/或治療再狹窄。在第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以由式I說明發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物為用作HDAC的抑制劑并由式I的化合物說明其中m為0或1；p1和p2各自獨(dú)立地為0或1；R1和R2各自獨(dú)立地為未被取代的，或被取代并選自為C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、C1-C10烷基-C2-C10鏈烯基、C1-C10烷基環(huán)烷基、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基雜環(huán)基和C1-C10烷基雜芳基；或當(dāng)p1和p2都為0，R1和R2與-CH2-N-CH2-基團(tuán)一起連接表示含氮的雜環(huán)；或當(dāng)至少p1或p2中的一個(gè)不是0時(shí)，R1或R2或兩者表示氫或C1-C10烷基；或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，這些化合物由式II的化合物說明其中R1、R2的定義如同上述式I的化合物、或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，這些化合物由式III的化合物說明其中R1和R2的定義如同上述式I的化合物、或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，這些化合物由式IV的化合物說明其中R1和R2的定義如同上述式I的化合物，或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，這些化合物由式V的化合物圖解說明其中R1和R2的定義如同上述式I的化合物、或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物。本發(fā)明的這些化合物的具體實(shí)例包括4-(2-羥基氨基甲?；?乙烯基)-N，N-雙-苯基氨基甲?；谆?苯甲酰胺；4-(2-羥基氨基甲酰基-乙烯基)-N，N-雙-(喹啉-8-基氨基甲?；谆?-苯甲酰胺；3-[3-(雙-苯基氨基甲?；谆?氨基)-苯基]-N-羥基-丙烯酰胺；3-{3-[雙-(喹啉-8-基氨基甲?；谆?-氨基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；3-{3-[雙-(苯并噻唑基-2-基氨基甲?；谆?-氨基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；3-[4-(雙-苯基氨基甲?；谆?氨基)-苯基]-N-羥基-丙烯酰胺；和3-{4-[雙-(喹啉-8-基氨基甲?；谆?-氨基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物。當(dāng)任何成分中的任何變量(例如R1、R2等)出現(xiàn)一次以上時(shí)，其每次出現(xiàn)時(shí)的定義是獨(dú)立于其它每次出現(xiàn)時(shí)的定義。并且，取代基和變量的組合只有在該組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)才被允許。從取代基畫至環(huán)系中的線表示標(biāo)明的鍵可以被接到任何可取代的環(huán)原子上。例如，一個(gè)環(huán)系中有兩個(gè)取代基，這兩個(gè)取代基可以是鄰位，間位或?qū)ξ幻總€(gè)相關(guān)取代型式。如果該環(huán)系為多環(huán)的，則只意圖將該鍵接到鄰近環(huán)的任何適合的碳原子上。應(yīng)該理解，本發(fā)明化合物的取代基和取代模式可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員之一來選擇，以提供化學(xué)上穩(wěn)定的并能夠通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)以及以下所闡明的那些方法從容易得到的原料起輕易地合成的化合物。如果取代基自身被一個(gè)基團(tuán)以上取代，應(yīng)該理解為這些多個(gè)的基團(tuán)可以在相同的碳或不同的碳上，只要產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。本文交替使用的短語“任選地被取代”或“任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代”或“未被取代的或被取代的”，應(yīng)該相當(dāng)于短語“任選地被至少一個(gè)取代基取代”和在一個(gè)實(shí)施方案中情形下將有零至3個(gè)取代基。在一個(gè)實(shí)施方案中，短語“任選地被取代”或“任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代”或“未被取代的或被取代的”，應(yīng)該意指“任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代”。當(dāng)此處使用時(shí)，“烷基”意圖包括具有指定碳原子數(shù)目的支鏈和直鏈的飽和脂肪族烴基團(tuán)。例如C1-C10，當(dāng)在“C1-C10烷基”中時(shí)，被確定為包括線性或分支排列的具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳。例如“C1-C10烷基”具體地包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。術(shù)語“環(huán)烷基”意指具有指定碳原子數(shù)目的單環(huán)的飽和脂肪族烴基團(tuán)。例如“環(huán)烷基”包括環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、2，2-二甲基-環(huán)丁基、2-乙基-環(huán)戊基、環(huán)己基等。本發(fā)明的實(shí)施方案中的術(shù)語“環(huán)烷基”包括以上剛描述的基團(tuán)并進(jìn)一步包括單環(huán)未飽和的脂肪族烴基團(tuán)。例如此實(shí)施方案中定義的“環(huán)烷基”包括環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、2，2-二甲基-環(huán)丁基、2-乙基-環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、環(huán)丁烯基等。術(shù)語“亞烷基”意指具有指定碳原子數(shù)目的烴雙自由基基團(tuán)。例如“亞烷基”包括-CH2-、-CH2CH2-、等。術(shù)語“烷基鏈烯基”、“烷基環(huán)烷基”、“烷基芳基”、“烷基雜環(huán)基”或“烷基雜芳基”意指烷基分別地連接到鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基。例如短語“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基雜芳基”中，術(shù)語“C1-C6”是指該部分的烷基段，而沒有描述該部分的芳基和雜芳基段中的原子數(shù)。如果沒有指定碳原子數(shù)，術(shù)語“鏈烯基”是指直的、分支的或環(huán)狀的，含有2至10個(gè)碳原子并且至少有一個(gè)碳-碳雙鍵的非芳香烴基。優(yōu)選地具有一個(gè)碳-碳雙鍵，和最高可具有四個(gè)非芳香性的碳-碳雙鍵。因此，“C2-C6鏈烯基”是指具有2至6碳原子的鏈烯基。鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環(huán)己烯基。鏈烯基的直的、分支的或環(huán)狀部分可以含有雙鍵并可以被取代(如果指明為取代的鏈烯基)。術(shù)語“炔基”是指直的、分支的或環(huán)狀的，含有2至10個(gè)碳原子并且至少有一個(gè)碳-碳叁鍵的烴基。最高可具有三個(gè)非芳香性的碳-碳叁鍵。因此，“C2-C6炔基”是指具有2至6碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基的直的、分支的或環(huán)狀部分可以含有叁鍵并可以被取代(如果指明為取代的炔基)。在某些情況下，取代基可以被定義為包括零的碳范圍，例如(C0-C6)亞烷基-芳基。如果芳基為苯基，此定義將包括苯基本身以及-CH2Ph、-CH2CH2Ph、-CH2CH2CH2Ph、CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph、等。當(dāng)此處使用時(shí)，“芳基”意指任何穩(wěn)定的每個(gè)環(huán)中最高可達(dá)7個(gè)原子的單環(huán)碳環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)為芳香族的。這樣的芳基元素的實(shí)例包括苯基、萘基、芴基、四氫化萘基、茚滿基和聯(lián)苯基。在芳基取代基為雙環(huán)并且一個(gè)環(huán)為非芳香性的情況下，應(yīng)該理解為經(jīng)由芳環(huán)連接。術(shù)語雜芳基，當(dāng)此處使用時(shí)，表示穩(wěn)定的每個(gè)環(huán)中最高可達(dá)7個(gè)原子的單環(huán)或雙環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)為芳香族的并含有選自O(shè)、N和S的1至4個(gè)雜原子。本定義范圍內(nèi)的雜芳基包括但不限于吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹啉基、吡唑基(pyrrazolyl)、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、唑基、異唑基、吲哚基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉。當(dāng)用于定義下列雜環(huán)時(shí)，“雜芳基”也可以理解為包括任何含氮雜芳基的N-氧化物衍生物。在雜芳基取代基為雙環(huán)并且一個(gè)環(huán)為非芳香性的或?yàn)椴缓s原子的情況下，應(yīng)該理解為分別地經(jīng)由芳環(huán)或經(jīng)由含雜原子環(huán)連接。此處使用的術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”有意指含有選自O(shè)、N和S的1至4個(gè)雜原子的3-至10-元芳香的或非芳香性的雜環(huán)，和包括二環(huán)的基團(tuán)。因此，“雜環(huán)基”包括上述提及的雜芳基及其二氫和四氫類似物。“雜環(huán)基”進(jìn)一步的實(shí)例包括但不限于為氮雜環(huán)丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并吩噻嗪基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基(carbolinyl)、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、吲哚吖嗪基(indolazinyl)、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、萘并吡啶基(naphthpyridinyl)、二唑基、唑基、唑啉、異唑啉、氧雜環(huán)丁基(oxetanyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫異喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環(huán)丁烷基、1，4-二烷基1，4-二氧雜環(huán)己基(dioxanyl)、六氫氮雜基(hexahydroazepinyl)、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、嗎啉基、硫雜嗎啉基(thiomorpholinyl)、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異唑基、二氫異噻唑基、二氫二唑基、二氫唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、亞甲基二氧芐基、四氫呋喃基、和四氫噻吩基、以及它們的N-氧化物。能經(jīng)由碳原子或雜原子上產(chǎn)生雜環(huán)基取代基的連接。在實(shí)施方案中，此處使用的術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”有意指含有選自O(shè)、N和S的1至4個(gè)雜原子的5-至10-元芳香的或非芳香性的雜環(huán)，和包括二環(huán)的基團(tuán)。因此，此實(shí)施方案中的“雜環(huán)基”包括上述提及的雜芳基及其二氫和四氫類似物。“雜環(huán)基”進(jìn)一步的實(shí)例包括但不限于為苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并吩噻嗪基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、吲哚吖嗪基、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、萘并吡啶基、二唑基、唑基、唑啉、異唑啉、氧雜環(huán)丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫異喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環(huán)丁烷基、1，4-二烷基、六氫氮雜基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、嗎啉基、硫雜嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異唑基、二氫異噻唑基、二氫二唑基、二氫唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、亞甲基二氧芐基、四氫呋喃基、和四氫噻吩基、以及它們的N-氧化物。能經(jīng)由碳原子或雜原子上產(chǎn)生雜環(huán)基取代基的連接。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)選自喹啉基、異喹啉基、和噻吩基。如同本領(lǐng)域技術(shù)人員的理解，此處使用的“鹵”或“鹵素”意圖包括氯、氟、溴和碘?！胞u代烷基”為指出碳原子數(shù)的烷基，與一個(gè)或多個(gè)鹵原子連接(例如，一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)鹵原子)，包括氯、氟、溴和碘。如鹵代烷基的例子是CF3?！胺蓟趸睘榻?jīng)由氧連接到化合物的芳基(例如苯氧基)?！巴檠趸北硎经h(huán)狀的或者非環(huán)狀的指明碳原子數(shù)目的烷基與氧橋相連。因此“烷氧基”包括上述定義的烷基和環(huán)烷基，如OCH3?！胞u代烷氧基”表示環(huán)狀的或者非環(huán)狀的指明碳原子數(shù)目的烷基與氧橋相連，該基團(tuán)與至少一個(gè)鹵原子連接(如，一、二、三、四、五或六個(gè)鹵原子)，包括氯、氟、溴和碘。鹵代烷基的例子是OCF3?！胺蓟檠趸?芳基烷基氧)表示經(jīng)由氧連接芳基烷基的烷基部分到化合物上的芳基烷基(例如苯基甲氧基)?！胺蓟被?，表示經(jīng)由氮連接到化合物上的芳基。當(dāng)此處使用時(shí)，“芳基烷基氨基”為經(jīng)由氮連接芳基烷基的烷基部分到化合物上的芳基烷基。當(dāng)此處使用時(shí)，許多部分或基團(tuán)是指“被取代的或未被取代的”或者“任選地被取代的”。當(dāng)部分是指被取代的時(shí)，則表示對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的可用于取代的此部分的任何段，可以被取代。短語“任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代”意指，在一個(gè)實(shí)施方案中為“零至五個(gè)取代基”，和在其它的那些實(shí)施方案中為一個(gè)取代基、兩個(gè)取代基、三個(gè)取代基、四個(gè)取代基或五個(gè)取代基。例如可被取代的基團(tuán)可以為氫原子，其被與氫不同的基團(tuán)(即取代基)所取代?？梢杂卸鄠€(gè)取代基。當(dāng)有多個(gè)取代基時(shí)，取代基可以是相同或不同的并且取代基可以在任何可被取代的位置。取代基的這種含義是本領(lǐng)域眾所周知的。為了舉例說明的目的，這不應(yīng)該被解釋為限制本發(fā)明的范圍，可為取代基(此處指定為“Rsub”)的基團(tuán)的一些實(shí)例是C1-C10烷基，例如CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3等(這些也可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代)；C1-C10鹵代烷基，例如CF3(其也可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代)；C1-C10烷基氧基，例如OCH3(其可被取代)；C1-C10鹵代烷基氧基，例如OCH3；鹵素或鹵基(F、Cl、Br、I)；羥基；硝基；氧；-CN；-COH；-COOH；氨基；疊氮基；N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基(其中烷基可被取代)；芳基(如苯基)，酯(-C(O)-OR，其中R可以為例如可被取代的烷基、芳基、等基團(tuán)，)；芳基(其可被取代)；環(huán)烷基(其可被取代)；烷基芳基(其可被取代)；烷基雜環(huán)基(其可被取代)；烷基環(huán)烷基(其可被取代)，和芳基氧基(例如-OPh)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，p1，p2和m在式I的化合物中各自是1，根據(jù)本實(shí)施方案，式I的化合物可以由式II描述。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，p1和p2在式I的化合物中各自是1，m是0。根據(jù)本實(shí)施方案，式I的化合物可以由式III描述。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物p1和p2各自是0，m是1，根據(jù)本實(shí)施方案，式I的化合物可以由式IV描述。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物p1、p2、m各自是0，根據(jù)本實(shí)施方案，式I的化合物可以由式V描述。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物中的R1和/或R2是未被取代的。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物中的R1和/或R2被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rsub取代基取代，其取代基Rsub選自C1-C10烷基、C1-C10鹵代烷基、C2-C10鏈烯基、環(huán)烷基、芳基(如，苯基)、雜環(huán)基、雜芳基、C1-C10烷基-C2-C10鏈烯基、C1-C10烷基環(huán)烷基、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基雜環(huán)基、C1-C10烷基雜芳基、鹵素、羥基、C1-C10烷基氧、C1-C10鹵代烷基氧、芳基氧、硝基、氧、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、氨基、N-C1-C10烷基氨基、N，N-二C1-C10烷基氨基、N-芳基氨基、N，N-二芳基氨基、N-C1-C10烷基-N-芳基氨基、疊氮基、和C(＝O)OR其中R為芳基或C1-C10烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rsub在式I的化合物中獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷基氧、芳基(如，苯基)、鹵素和硝基。非限定取代基的例子包括一、二或三個(gè)選自Cl、Br、CF3、OCH3、Ph、NO2、OPh、CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3和OCF3的取代基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式II化合物中的R1和/或R2是未被取代的。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式II化合物中的R1和/或R2被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自Rsub取代基取代，其Rsub取代基選自C1-C10烷基、C1-C10鹵代烷基、C2-C10鏈烯基、環(huán)烷基、芳基(如，苯基)、雜環(huán)基、雜芳基、C1-C10烷基-C2-C10鏈烯基、C1-C10烷基環(huán)烷基、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基雜環(huán)基、C1-C10烷基雜芳基、鹵素、羥基、C1-C10烷基氧、C1-C10鹵代烷基氧、芳基氧、硝基、氧、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、氨基、N-C1-C10烷基氨基、N，N-雙C1-C10烷基氨基、N-芳基氨基、N，N-二芳基氨基、N-C1-C10烷基-N-芳基氨基、疊氮基、和C(＝O)OR其中R為芳基或C1-C10烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rsub在式II的化合物中獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷基氧、芳基(如，苯基)、鹵素和硝基。非限定取代基的例子包括一、二或三個(gè)選自Cl、Br、CF3、OCH3、Ph、NO2、OPh、CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3和OCF3的取代基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式III化合物中的R1和/或R2是未被取代的。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式III化合物中的R1和/或R2被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rsub取代基取代，其取代基Rsub選自C1-C10烷基、C1-C10鹵代烷基氧、C2-C10鏈烯基、環(huán)烷基、芳基(如，苯基)、雜環(huán)基、雜芳基、C1-C10烷基-C2-C10鏈烯基、C1-C10烷基環(huán)烷基、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基雜環(huán)基、C1-C10烷基雜芳基、鹵素、羥基、C1-C10烷基氧、C1-C10鹵代烷基氧、芳基氧、硝基、氧、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、氨基、N-C1-C10烷基氨基、N，N-雙C1-C10烷基氨基、N-芳基氨基、N，N-二芳基氨基、N-C1-C10烷基-N-芳基氨基、疊氮基、和C(＝O)OR其中R為芳基或C1-C10烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rsub在式III的化合物中獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷基氧、芳基(如，苯基)、鹵素和硝基。非限定取代基的例子包括一、二或三個(gè)選自Cl、Br、CF3、OCH3、Ph、NO2、OPh、CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3和OCF3的取代基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式IV化合物中的R1和/或R2是未被取代的。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式IV化合物中的R1和/或R2被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rsub取代基取代，其取代基Rsub選自C1-C10烷基、C1-C10鹵代烷基、C2-C10鏈烯基、環(huán)烷基、芳基(如，苯基)、雜環(huán)基、雜芳基、C1-C10烷基-C2-C10鏈烯基、C1-C10烷基環(huán)烷基、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基雜環(huán)基、C1-C10烷基雜芳基、鹵素、羥基、C1-C10烷基氧、C1-C10鹵代烷基氧、芳基氧、硝基、氧、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、氨基、N-C1-C10烷基氨基、N，N-二C1-C10烷基氨基、N-芳基氨基、N，N-二芳基氨基、N-C1-C10烷基-N-芳基氨基、疊氮基、和C(＝O)OR其中R為芳基或C1-C10烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rsub在式IV的化合物中獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷基氧、芳基(如，苯基)、鹵素和硝基。非限定取代基的例子包括一、二或三個(gè)選自Cl、Br、CF3、OCH3、Ph、NO2、OPh、CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3和OCF3的取代基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式V化合物中的R1和/或R2是未被取代的。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式V化合物中的R1和/或R2被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自Rsub取代基取代，其Rsub取代基選自C1-C10烷基、C1-C10鹵代烷基、C2-C10鏈烯基、環(huán)烷基、芳基(如，苯基)、雜環(huán)基、雜芳基、C1-C10烷基-C2-C10鏈烯基、C1-C10烷基環(huán)烷基、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基雜環(huán)基、C1-C10烷基雜芳基、鹵素、羥基、C1-C10烷基氧、C1-C10鹵代烷基氧、芳基氧、硝基、氧、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、氨基、N-C1-C10烷基氨基、N，N-雙C1-C10烷基氨基、N-芳基氨基、N，N-二芳基氨基、N-C1-C10烷基-N-芳基氨基、疊氮基、和C(＝O)OR其中R為芳基或C1-C10烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rsub在式V的化合物中獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷基氧、芳基(如，苯基)、鹵素和硝基。非限定取代基的例子包括一、二或三個(gè)選自Cl、Br、CF3、OCH3、Ph、NO2、OPh、CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3和OCF3的取代基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物中的R1和R2各自獨(dú)立地為未被取代的，或被取代并選自為苯基、萘基、芴基、聯(lián)苯基、芐基、-CH2CH2Ph、-CH2CH2CH2Ph、環(huán)丙基、環(huán)己基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、苯并噻唑基、-CH2喹啉基、-CH2異喹啉基、-CH(Ph)2、和C1-C10烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R1和/或R2被取代時(shí)，該取代基包含一、二或三個(gè)獨(dú)立地選自Rsub基團(tuán)，其中Rsub選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷基氧、C1-C4烷基氧、芳基、鹵素和硝基。非限定取代基的例子包括Cl、Br、CF3、OCH3、Ph、NO2、OPh、CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3和OCF3。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式II化合物中的R1和R2各自獨(dú)立地為未被取代的，或被取代并選自為苯基、萘基、芴基、聯(lián)苯基、芐基、-CH2CH2Ph、-CH2CH2CH2Ph、環(huán)丙基、環(huán)己基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、苯并噻唑基、-CH2喹啉基、-CH2異喹啉基、-CH(Ph)2、和C1-C10烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R1和/或R2被取代時(shí)，該取代基包含一、二或三個(gè)獨(dú)立地選自Rsub基團(tuán)，其中Rsub選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷基氧、C1-C4烷基氧、芳基、鹵素和硝基。非限定取代基的例子包括Cl、Br、CF3、OCH3、Ph、NO2、OPh、CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3和OCF3。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式III化合物中的R1和R2各自獨(dú)立地為未被取代的，或被取代并選自為苯基、萘基、芴基、聯(lián)苯基、芐基、-CH2CH2Ph、-CH2CH2CH2Ph、環(huán)丙基、環(huán)己基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、苯并噻唑基、-CH2喹啉基、-CH2異喹啉基、-CH(Ph)2、和C1-C10烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R1和/或R2被取代時(shí)，該取代基包含一、二或三個(gè)獨(dú)立地選自Rsub基團(tuán)，其中Rsub選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷基氧、C1-C4烷基氧、芳基、鹵素和硝基。非限定取代基的例子包括Cl、Br、CF3、OCH3、Ph、NO2、OPh、CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3和OCF3。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式IV化合物中的R1和R2各自獨(dú)立地為未被取代的，或被取代并選自為苯基、萘基、芴基、聯(lián)苯基、芐基、-CH2CH2Ph、-CH2CH2CH2Ph、環(huán)丙基、環(huán)己基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、苯并噻唑基、-CH2喹啉基、-CH2異喹啉基、-CH(Ph)2、和C1-C10烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R1和/或R2被取代時(shí)，該取代基包含一、二或三個(gè)獨(dú)立地選自Rsub基團(tuán)，其中Rsub選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷基氧、C1-C4烷基氧、芳基、鹵素和硝基。非限定取代基的例子包括Cl、Br、CF3、OCH3、Ph、NO2、OPh、CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3和OCF3。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式V化合物中的R1和R2各自獨(dú)立地為未被取代的，或被取代并選自為苯基、萘基、芴基、聯(lián)苯基、芐基、-CH2CH2Ph、-CH2CH2CH2Ph、環(huán)丙基、環(huán)己基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、苯并噻唑基、-CH2喹啉基、-CH2異喹啉基、-CH(Ph)2、和C1-C10烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R1和/或R2被取代時(shí)，該取代基包含一、二或三個(gè)獨(dú)立地選自Rsub基團(tuán)，其中Rsub選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷基氧、C1-C4烷基氧、芳基、鹵素和硝基。非限定取代基的例子包括Cl、Br、CF3、OCH3、Ph、NO2、OPh、CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3和OCF3。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R2在式I、II、III、IV或V的化合物中是各自獨(dú)立地未取代或選自苯基、喹啉基和苯并噻唑基取代。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中R1和R2在式I、II、III、IV或V的化合物中是各自獨(dú)立地并選自苯基、喹啉基和苯并噻唑基。在式I-V中的化合物，該取代基可以在任何位置相互有關(guān)，如，相互鄰位(1，2取代)、間位(1，3取代)或?qū)ξ?1，4取代)。在一實(shí)施方案中，式I的化合物是由式IA(間位取代)的化合物描述的。在另一實(shí)施方案中，式I的化合物是由式IB(對位取代)的化合物描述的。在一實(shí)施方案中，式II的化合物是由式IIA(間位取代)的化合物描述的。在另一實(shí)施方案中，式II的化合物是由式IIB(對位取代)的化合物描述的。在一實(shí)施方案中，式III的化合物是由式IIIA(間位取代)的化合物描述的。在另一實(shí)施方案中，式III的化合物是由式IIIB(對位取代)的化合物描述的。在一實(shí)施方案中，式IV的化合物是由式IV(間位取代)的化合物描述的。在另一實(shí)施方案中，式IV的化合物是由式IV(對位取代)的化合物描述的。在一實(shí)施方案中，式V的化合物是由式VA(間位取代)的化合物描述的。在另一實(shí)施方案中，式V的化合物是由式VB(對位取代)的化合物描述的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式I化合物的對映異構(gòu)體。在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式I化合物的外消旋體。本發(fā)明包括式I化合物自由形態(tài)、及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體。此處舉例說明的一些具體化合物為質(zhì)子化的胺鹽化合物。術(shù)語“自由形態(tài)”是指非鹽形式的胺化合物。所包括的藥學(xué)上可接受的鹽不僅包括用于此處例示所述的具體化合物的鹽，而且包括式I化合物自由形態(tài)的通常所有的藥學(xué)上可接受的鹽。所述的具體鹽化合物的自由形態(tài)可以使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)將其分離出來。例如，使用適當(dāng)稀釋的堿水溶液(例如稀釋的NaOH、碳酸鉀、氨水、碳酸氫鈉的水溶液)處理鹽，可以重新產(chǎn)生自由形態(tài)。在某些物理性質(zhì)例如極性溶劑中的溶解性上，自由形態(tài)可稍微不同于它們各自鹽的形式，然而為了本發(fā)明的目的，酸或堿的鹽為相對它們各自自由形態(tài)的相反的藥學(xué)等價(jià)物。許多有機(jī)化合物存在具有旋轉(zhuǎn)平面偏振光平面能力的旋光性形式。在描述旋光化合物時(shí)，前綴D和L或R和S用于表示分子在手性中心附近的絕對構(gòu)型。前綴d和l或(+)和(-)用于指示平面偏振光被化合物旋轉(zhuǎn)的符號，(-)或1是指該化合物為左旋的。具有前綴(+)或d的化合物為右旋的。至于給出的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這些化合物(稱作立體異構(gòu)體)除了它們彼此為不能重疊的鏡像之外是完全相同的。特定的立體異構(gòu)體也可以是指對映異構(gòu)體，這樣的異構(gòu)體混合物通常稱為對映體混合物。對映異構(gòu)體的50∶50混合物是指外消旋混合物或外消旋體。術(shù)語“外消旋混合物”和“外消旋體”是指兩種對映異構(gòu)體的等摩爾混合物，不具有旋光性。許多此處描述的化合物可具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此可存在不同的對映結(jié)構(gòu)體形式。如果想要，手性碳可以用星號(*)指定。當(dāng)手性碳的鍵在本發(fā)明的式中以直線描寫時(shí)，應(yīng)該理解為式中包含手性碳的(R)和(S)兩種構(gòu)型、和由此的對映異構(gòu)體及其混合物。如同本領(lǐng)域中的使用，當(dāng)要指定手性碳的絕對構(gòu)型時(shí)，手性碳的鍵可描寫為楔形(原子鍵在平面上)和其他的可描寫為系列的或楔形的短平行線(原子鍵在平面下)。Cahn-Inglod-Prelog系統(tǒng)可用于指定手性碳的(R)和(S)兩種構(gòu)型。當(dāng)本發(fā)明的HDAC抑制劑含有一個(gè)手性中心時(shí)，則該化合物存在兩種對映異構(gòu)體形式，本發(fā)明包括對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體的混合物，例如特定的50∶50混合物是指外消旋混合物。這些對映異構(gòu)體能夠由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法決定，例如形成非對映異構(gòu)的鹽，其可以通過例如結(jié)晶作用分離(參見，DavidKozma的CRCHandbookofOpticalResolutionsviaDiastereomericSaltFormation(CRCPress，2001))；形成非對映異構(gòu)的衍生物或合成物，其可以通過例如結(jié)晶作用、氣-液或液相色譜法分離；使用對映異構(gòu)體-特定的試劑進(jìn)行的對映異構(gòu)體選擇性反應(yīng)，例如酶酯化作用；或者在手性環(huán)境下的氣-液或液相色譜法，例如結(jié)合手性配體或在手性溶劑存在下的手性載體例如二氧化硅。當(dāng)通過上述的分離規(guī)程之一將預(yù)期的對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成另一個(gè)化學(xué)實(shí)體時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解會要求更多的步驟以分離出預(yù)期的對映異構(gòu)體。選擇性地，特定的對映異構(gòu)體可以通過使用旋光活性試劑、底物、催化劑或溶劑的不對稱合成法來合成，或者通過不對稱轉(zhuǎn)化將一種對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成另外一種對映異構(gòu)體來合成。應(yīng)當(dāng)理解指定本發(fā)明化合物在手性碳上的具體的絕對構(gòu)型意謂所指定化合物的對映異構(gòu)體形式為對映體過量(ee)或換言之為基本上不含其它的對映異構(gòu)體。例如化合物的“R”構(gòu)型是基本上不含化合物“S”構(gòu)型的，并因此為“S”構(gòu)型的對映體過量。反之，例如化合物的“S”構(gòu)型是基本上不含化合物“R”構(gòu)型的，并因此為“R”構(gòu)型的對映體過量。對映體過量，當(dāng)此處使用的時(shí)，為特定對映異構(gòu)體的存在量在50％以上。例如，對映體過量可以為約60％或更多，例如約70％或更多，例如約80％或更多，例如約90％或更多。在指定具體的絕對構(gòu)型的優(yōu)選實(shí)施方案中，所描述的化合物對映體過量至少為約90％。在更優(yōu)選實(shí)施方案中，該化合物對映體過量至少為約95％，例如至少約97.5％，例如至少99％對映體過量。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有兩個(gè)或更多的手性碳時(shí)，它可具有兩種以上旋光異構(gòu)體并存在非對映異構(gòu)的形式。例如當(dāng)有兩個(gè)手性碳時(shí)，該化合物可具有4個(gè)旋光異構(gòu)體和2對對映異構(gòu)體((S，S)/(R，R)和(R，S)/(S，R))。成對的對映異構(gòu)體(例如(S，S)/(R，R))彼此為鏡像立體異構(gòu)體。非鏡像立體異構(gòu)體(例如(S，S)和(R，S))為非對映體。非對映體對的分離可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法例如色譜法或結(jié)晶法，以及每對內(nèi)的個(gè)體對映異構(gòu)體可以如上所述的那樣來分離。本發(fā)明包括該化合物的各種非對映異構(gòu)體及其混合物。此處所描述的異羥肟酸衍生物能夠，如上所指明的，制成其藥學(xué)上可接受的鹽的形式。本化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以從本發(fā)明的含堿性或酸性部分的化合物起，通過常規(guī)的化學(xué)方法合成。普遍地，或者通過離子交換色譜法，或者在適當(dāng)?shù)娜軇┗蚨喾N混合溶劑中通過將游離堿與化學(xué)量或過量的預(yù)期形成鹽的無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)制備堿性化合物的鹽。類似地，通過與適當(dāng)?shù)臒o機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)形成酸性化合物的鹽。因此，當(dāng)其通過將堿性本化合物與無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)形成時(shí)，本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括本發(fā)明化合物常規(guī)的無毒性鹽。例如，常規(guī)的無毒性鹽包括由無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等衍生得到的那些鹽，以及由有機(jī)酸制得的鹽，其有機(jī)酸例如為醋酸、丙酸、琥珀酸、羥乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、蘋果酸、枸櫞酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸、三氟醋酸等。當(dāng)本發(fā)明的化合物為酸性時(shí)，適當(dāng)?shù)摹八帉W(xué)上可接受的鹽”是指由藥學(xué)上可接受的無毒性堿包括無機(jī)堿和有機(jī)堿制備的鹽。由無機(jī)堿得到的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、高鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽、亞錳、鉀、鈉、鋅等鹽。尤其優(yōu)選的為銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。由藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒性堿得到的鹽包括伯胺、仲胺、和叔胺鹽，被取代的胺包括自然存在的取代胺、環(huán)胺和陽離子交換樹脂例如精氨酸(arginine)、咖啡因內(nèi)銨鹽、膽堿N，N1-二芐乙烯二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡糖(glucosamine)、組氨酸、海巴胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、泛影葡胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等鹽。制備如上所述的藥學(xué)上可接受的鹽和其它常見的藥學(xué)上可接受的鹽被Berg等更完全地描述在“PharmaceuticalSalts，”J.Pharm.Sci，1977661-19。應(yīng)當(dāng)指出本發(fā)明的化合物為潛在性內(nèi)鹽或兩性離子，因?yàn)樵谏項(xiàng)l件下，化合物中的去質(zhì)子化酸性部分例如羧基，可以變成陰離子的，而這種的電荷然后可以在內(nèi)部抵消質(zhì)子化或烷基化堿性部分(例如四價(jià)氮原子)的陽離子電荷而平衡。所公開的活性化合物也能夠，如上所指明的，制成其水合物的形式。術(shù)語“水合”包括但不限于半水化合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等。所公開的活性化合物也能夠，如上所指明的，在任何有機(jī)或無機(jī)溶劑中制成其溶劑化物的形式，其中溶劑例如為醇(例如甲醇、乙醇、丙醇和、異丙醇)、酮例如丙酮、芳香族溶劑等。所公開的活性化合物也能夠制成任何固體或液體物理形式。例如，該化合物可以為結(jié)晶形式、無定形形式，并具有任何粒子尺寸。此外，該化合物的粒子可以為微粉化的、或可以為聚集的、微粒子、粉末、油、油性混懸液或任何其它的固體或液體物理形式。本發(fā)明的化合物也可以具有多晶型現(xiàn)象。本發(fā)明進(jìn)一步包括本發(fā)明化合物的不同的多晶型物。術(shù)語“多晶型物”是指物質(zhì)特定的晶態(tài)，具有特定物理性質(zhì)，例如X射線、IR光譜、熔點(diǎn)等。本發(fā)明也意圖包括此處公開的異羥肟酸衍生物的藥物前體。這些化合物的任何藥物前體可使用眾所周知的藥理學(xué)技術(shù)獲得。本發(fā)明，除了以上列出的化合物外，意圖包括使用這些化合物的同系物和類似物。在本文眾，同系物為具有與上述化合物基本上相似結(jié)構(gòu)的分子，而類似物為不考慮結(jié)構(gòu)相似性卻具有生物學(xué)上基本上相似的分子。通過應(yīng)用下列流程圖所示的反應(yīng)，以及文獻(xiàn)中已告知的其它標(biāo)準(zhǔn)操作或在實(shí)驗(yàn)中所例示的操作，可以制得本發(fā)明的化合物。因此，下面用作說明的流程圖不限于所列出的化合物或用于說明目的的任何特定的物質(zhì)。流程圖所示的取代基的數(shù)目不必相關(guān)于權(quán)利要求中所使用的數(shù)目，并且為了清楚，通常只標(biāo)示單個(gè)取代基連接到化合物，而該化合物在上下文的式I定義下允許有多個(gè)取代基。流程本發(fā)明的化合物可以按流程1-4中解釋來合程，其說明亞氨基二乙酸衍生叔胺異羥肟酸(式II和III的化合物)的合成。本領(lǐng)域技術(shù)人員利用所熟知的方法可以用于制備式IV和V的雙胺類化合物。流程1流程2流程3流程4實(shí)用性本發(fā)明也涉及此處描述的異羥肟酸衍生物的使用方法。如同此處所證明的，本發(fā)明的異羥肟酸衍生物有益于癌癥治療。此外，還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)異羥肟酸衍生物有用于廣泛范圍的其它疾病。非限制的實(shí)例為如此處所述的硫氧還蛋白(TRX)介導(dǎo)的疾病、如此處所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、和通過提供含此處所述的異羥肟酸衍生物的支架裝置對再狹窄治療。如同此處所證明的，本發(fā)明的異羥肟酸衍生物有益于癌癥治療。相應(yīng)地，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在需要治療的受治療者中治療癌癥的方法，包括給所述的受治療者施用治療有效量的此處描述的異羥肟酸衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及任何一種或多種此處描述的異羥肟酸衍生物在制備藥劑中的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及任何一種或多種此處描述的異羥肟酸衍生物在制備用于需要該治療的受治療者中治療癌癥的藥劑中的用途。特別地，相信此處所提供的這些化合物、組合物和方法有用于治療癌癥，包括實(shí)體瘤，例如皮膚、乳房、腦、頸部癌、睪丸癌等。術(shù)語“癌癥”是指由贅生細(xì)胞增殖引起的任何癌癥，例如實(shí)體瘤、贅生物、癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤、等。例如，癌癥包括但不限于白血病包括急性白血病和慢性白血病例如急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、急性髓細(xì)胞性白血病(AML)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)、慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)和毛細(xì)胞性白血??；淋巴瘤例如皮膚T淋巴細(xì)胞瘤(CTCL)、非皮膚周圍T細(xì)胞淋巴瘤、人T淋巴細(xì)胞病毒(HTLV)相關(guān)的淋巴瘤例如成人T細(xì)胞性白血病/淋巴瘤(ATLL)、何杰金氏病和非何杰金氏淋巴瘤、大細(xì)胞淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)；伯基特淋巴瘤；原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)淋巴瘤；多發(fā)性骨髓瘤；兒童實(shí)體瘤例如腦腫瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜成神經(jīng)細(xì)胞瘤、維爾姆斯氏腫瘤、骨腫瘤和軟組織肉瘤、成人普通的實(shí)體瘤例如頭與頸癌癥(例如口部、喉部和食道)、生殖泌尿癌癥(例如前列腺、膀胱、腎臟、子宮、卵巢、睪丸、直腸和結(jié)腸)、肺癌、乳腺癌。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，可以由本發(fā)明化合物、組合物和方法治療的癌癥包括但不限于心肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸形瘤；肺支氣管癌(鱗狀上皮細(xì)胞、未分化的小細(xì)胞、未分化的大細(xì)胞、腺癌)、肺泡(細(xì)支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯(cuò)構(gòu)瘤、間皮瘤；胃腸食道(鱗狀上皮細(xì)胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰(管腺癌、胰島瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、血管活性腸肽腫瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺、絨毛狀腺瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤、平滑肌瘤)；生殖泌尿道腎(腺癌、維爾姆斯氏腫瘤[腎胚細(xì)胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱與尿道(鱗狀上皮細(xì)胞癌、移行細(xì)胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細(xì)胞瘤、畸形瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細(xì)胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝肝癌(肝細(xì)胞癌)、膽管癌、肝母細(xì)胞瘤、血管肉瘤、肝細(xì)胞腺瘤、血管瘤；骨骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細(xì)胞瘤、骨軟骨瘤(osteochronfroma，骨軟骨的外生骨疣)、良性軟骨瘤、成軟骨細(xì)胞瘤、軟骨粘液纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細(xì)胞瘤；神經(jīng)系統(tǒng)顱(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤病)、腦(星細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、胚組織瘤[松果體瘤]、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜成神經(jīng)細(xì)胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤)；婦科子宮(子宮內(nèi)膜癌)、宮頸(宮頸癌、腫瘤前(pre-tumor)宮頸非典型增生)、卵巢(卵巢癌[漿液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、無類別的癌]、粒層膜細(xì)胞瘤、支持間質(zhì)(Sertoli-Leydig)細(xì)胞瘤、無性細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤)、女陰(鱗狀上皮細(xì)胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(透明細(xì)胞癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、葡萄狀肉瘤(環(huán)胎性橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)；血液血(髓細(xì)胞性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓增生性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；皮膚惡性黑色素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、卡波濟(jì)氏肉瘤、胎塊發(fā)育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、干癬；和腎上腺成神經(jīng)細(xì)胞瘤。因此，此處提供的術(shù)語“癌細(xì)胞”，包括使上述所認(rèn)明病癥的任何一種受折磨的細(xì)胞。如同此處所證明的，本發(fā)明的異羥肟酸衍生物有用于治療硫氧還蛋白(TRX)介導(dǎo)的疾病或病癥。相應(yīng)地，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在需要治療的受治療者中治療硫氧還蛋白(TRX)介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包括給所述的受治療者施用治療有效量的此處描述的異羥肟酸衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及任何一種或多種此處描述的異羥肟酸衍生物在制備用于需要該治療的受治療者中治療硫氧還蛋白(TRX)介導(dǎo)的疾病或病癥的藥劑中的用途。硫氧還蛋白(TRX)介導(dǎo)疾病的實(shí)例包括但不限于為急性和慢性炎性疾病、自身免疫性疾病、變應(yīng)性疾病、與氧化應(yīng)激相關(guān)的疾病和以細(xì)胞高增殖為特征的疾病。非限制性實(shí)例為關(guān)節(jié)炎性病癥包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和牛皮癬性關(guān)節(jié)炎；炎性腸疾病例如克隆氏病和潰瘍性結(jié)腸炎；硬皮??；干癬(包括T細(xì)胞介導(dǎo)的干癬)和炎性皮膚病例如皮炎、濕疹、特應(yīng)性皮炎、過敏性接觸性皮炎、蕁麻疹；血管炎(例如引起壞死的、侵犯皮膚的、和高敏感性脈管炎)；嗜酸性細(xì)胞(eosinphilic)肌炎、嗜酸細(xì)胞性筋膜炎；白細(xì)胞浸潤皮膚或器官的癌癥，缺血性損傷，包括腦缺血(例如創(chuàng)傷性腦損傷、癲癇、出血或中風(fēng)、可導(dǎo)致神經(jīng)變性的各種)；HIV，心衰竭，慢性、急性或惡性肝病，自身免疫性甲狀腺炎；全身性紅斑狼瘡、斯耶格倫氏綜合征、肺病(例如ARDS)；急性胰腺炎；肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)；阿耳茨海默氏病；惡病質(zhì)/厭食癥；哮喘；動脈粥樣硬化；慢性疲乏綜合征、發(fā)燒；糖尿病(例如胰島素糖尿病或青少年型糖尿病)；腎小球性腎炎；移植物抗宿主排異反應(yīng)(例如移植中)；出血性(hemohorragic)休克；痛覺過敏炎性腸??；多發(fā)性硬化癥；肌病(例如肌肉蛋白代謝，特別在敗血病中)；骨質(zhì)疏松癥；帕金森氏病；痛；未足月產(chǎn)；干癬；再灌注損傷；細(xì)胞因子誘導(dǎo)的毒性(例如膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克)；放射治療的副作用、暫時(shí)下頜關(guān)節(jié)疾病、瘤轉(zhuǎn)移；或勞損、扭傷、軟骨損傷、創(chuàng)傷例如燒傷、矯形手術(shù)、傳染或其它疾病過程引起的炎性病癥。變應(yīng)性疾病和病癥包括但不限于呼吸性變應(yīng)性疾病例如哮喘、變應(yīng)性鼻炎、超敏感性肺病、超敏感性肺炎，嗜酸細(xì)胞性肺炎(例如呂弗勒氏)合征、慢性嗜酸性肺炎)、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、間質(zhì)性肺病(ILD)(例如特發(fā)性肺纖維變性，或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性硬化病、斯耶格倫氏綜合征、多發(fā)性肌炎或皮肌炎相關(guān)的ILD)；全身性過敏反應(yīng)或超敏反應(yīng)、藥物變應(yīng)性(例如青霉素、頭孢菌素類)、昆蟲叮刺性變態(tài)反應(yīng)等。如同此處所證明的，本發(fā)明的異羥肟酸衍生物有用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病。相應(yīng)地，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在需要治療的受治療者中治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病的方法，包括給所述的受治療者施用治療有效量的此處描述的異羥肟酸衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及任何一種或多種此處描述的異羥肟酸衍生物在制備用于需要該治療的受治療者中治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病的藥劑中的用途。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，CNS疾病為神經(jīng)變性疾病。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，神經(jīng)變性疾病為遺傳的神經(jīng)變性疾病，例如那些多谷胺酸聚合疾病(polyglutamineexpansiondiseases)的遺傳性神經(jīng)變性疾病。一般地，神經(jīng)變性疾病可分為以下幾組I.病癥，其特征為沒有其它突出的神經(jīng)病學(xué)體征的進(jìn)行性癡呆，例如阿耳茨海默氏病；阿爾茨海默型老年性癡呆；和匹克氏病(腦葉萎縮)。II.綜合征，進(jìn)行性癡呆并兼有其它突出的神經(jīng)病學(xué)異常，例如A)主要在成人中出現(xiàn)的綜合征(例如亨延頓病、多系統(tǒng)萎縮癥并兼有癡呆與帕金森病的共濟(jì)失調(diào)和/或表現(xiàn)、進(jìn)行性核上性麻痹(Steel-Richardson-Olszewski)、彌漫性Lewy體疾病、和corticodentatonigral退化)；和B)主要在兒童或青年中出現(xiàn)的綜合征(例如Hallervorden-Spatz疾病和進(jìn)行性家族性肌陣攣性癲癇)。III.逐漸地發(fā)展為姿勢和運(yùn)動異常的綜合征，例如震顫麻痹(帕金森病)、紋狀體黑質(zhì)變性、進(jìn)行性核上性麻痹、變形性肌張力不全(扭轉(zhuǎn)痙攣；變形性肌張力障礙)、痙攣性斜頸和其它的運(yùn)動障礙、家族性震顫、和日勒德拉圖雷特綜合征。IV.進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)的綜合征，例如小腦變性(例如小腦皮質(zhì)變性和橄欖體腦橋小腦萎縮(OPCA))；和脊髓小腦變性(Friedreich氏共濟(jì)失調(diào)和相關(guān)的病癥)。V.中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)衰竭的綜合征(Shy-Drager綜合征)。VI.綜合征，肌肉無力和消瘦并沒有知覺變化(運(yùn)動神經(jīng)元疾病，例如肌萎縮性側(cè)索硬化、脊髓性肌萎縮(例如嬰兒型脊髓性肌萎縮(Werdnig-Hoffman)、青少年脊髓性肌萎縮(Wohlfart-Kugelberg-Welander)、和其它形式的家族性脊髓性肌萎縮)、原發(fā)性側(cè)索硬化癥、和遺傳性痙攣性截癱。VII.綜合征，肌肉無力和消瘦的并兼有知覺變化(進(jìn)行性神經(jīng)性肌萎縮；慢性家族性多發(fā)性神經(jīng)病)，例如腓側(cè)肌萎縮(Charcot-Marie-Tooth)、肥大性間質(zhì)性多發(fā)性神經(jīng)病(Dejerine-Sottas)、和慢性進(jìn)行性神經(jīng)病的混雜形式。VIII.進(jìn)行性視力喪失綜合征，例如視網(wǎng)膜色素變性(色素性視網(wǎng)膜炎)和遺傳性視神經(jīng)萎縮(利伯氏病)。本發(fā)明的化合物也有益于抑制平滑肌細(xì)胞增殖和/或遷移，并因此有用于預(yù)防和/或治療再狹窄，例如血管成形術(shù)后和/或支架植入術(shù)后。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過提供在支架裝置內(nèi)或在其上(例如在支架裝置上涂鋪)含有一種或多種本發(fā)明化合物的支架裝置，抑制平滑肌細(xì)胞增殖和/或遷移，以及預(yù)防和/或治療再狹窄。這種支架裝置被有意設(shè)計(jì)為可控制本發(fā)明化合物的釋放，因此，抑制平滑肌細(xì)胞增殖和/或遷移，以及預(yù)防和/或治療再狹窄。狹窄和再狹窄為血管變窄相關(guān)的病癥。血管狹窄通常為隨時(shí)間發(fā)生。相反地，再狹窄是隨著血管內(nèi)的進(jìn)程，例如氣囊血管成形術(shù)和/或支架植入、或血管損傷，而相關(guān)于血管變窄。氣囊血管成形術(shù)通常為打開狹窄的血管而執(zhí)行；支架術(shù)通常為或維持血管的開放而執(zhí)行于氣囊血管成形術(shù)后，或于與之聯(lián)用時(shí)。氣囊血管成形術(shù)打開狹窄的血管是通過將尖頭氣囊導(dǎo)管導(dǎo)入狹窄部位，并有效地?cái)U(kuò)張氣囊尖端，以使閉塞的血管擴(kuò)張。在努力維持?jǐn)U張血管的開放中，可以將支架植入血管內(nèi)以提供血管內(nèi)已打開的血管段的支撐，因此限制血管在氣囊式導(dǎo)管解除后將返回至其閉塞狀態(tài)的程度。再狹窄通常由血管成形術(shù)期間受到的創(chuàng)傷所引起，由例如氣囊擴(kuò)張、經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)或動脈激光消融術(shù)所引起。因?yàn)檫@些操作，再狹窄發(fā)生率為約30％至約60％，這取決于脈管位置、損傷長度和許多其它變量。這減少了非侵入的氣囊血管成形術(shù)和支架操作的整體成就。再狹窄歸因于許多因素，包括平滑肌細(xì)胞(SMC)增殖。SMC增殖是由氣囊血管成形術(shù)和支架植入時(shí)間內(nèi)內(nèi)膜所承受的初始機(jī)械性損傷觸發(fā)所引起的。該過程的特征為早期血小板激活并形成血栓，隨后SMC補(bǔ)充并遷移，最后，細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)堆積。被損壞的內(nèi)皮細(xì)胞、SMCs、血小板、和巨噬細(xì)胞的分泌細(xì)胞因子和生長因子可促進(jìn)再狹窄。SMC增殖代表通往新內(nèi)膜增生的最后共同通路。因此，抗增殖治療著眼于細(xì)胞周期中抑制特定的調(diào)節(jié)事項(xiàng)，為血管成形術(shù)后再狹窄的最合理途徑。本發(fā)明化合物為，如同此處所證明的，有效的HDAC抑制劑，在治療細(xì)胞增生性疾病和病癥中顯示巨極大的效能。此外，本發(fā)明化合物為有效的SMC增殖抑制劑。因此，本發(fā)明化合物的可控釋放(例如由支架裝置)非常有利于抑制SMC增殖并因此非常有利于預(yù)防和/或治療再狹窄。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含一種或多種本發(fā)明的HDAC抑制劑的支架裝置。支架裝置包括支架體和于支架體上或內(nèi)所提供的一種或多種本發(fā)明的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，這些化合物被包括在位于支架體上或內(nèi)的遞送貯藏所內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，這些化合物被涂鋪在支架體上。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供此處所述的支架裝置，用于抑制平滑肌細(xì)胞的增殖和/或遷移。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及此處所述的支架裝置在需要它的受治療者中抑制和/或預(yù)防再狹窄的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物在受治療者中抑制非新生平滑肌細(xì)胞的增殖和/或遷移的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物在需要它的受治療者中抑制和/或預(yù)防再狹窄的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在受治療者中抑制非新生平滑肌細(xì)胞的增殖和/或遷移的的方法，包括給該受治療者施用本發(fā)明有效量的化合物，以抑制受治療者中平滑肌細(xì)胞的增殖。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在受治療者中預(yù)防或治療血管成形術(shù)或支架植入后的再狹窄的方法，包括給該受治療者施用一定量的本發(fā)明化合物，以在受治療者中有效預(yù)防再狹窄。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在受治療者中預(yù)防或治療血管成形術(shù)或支架植入后的再狹窄的方法，包括將支架裝置定位于該受治療者的血管腔內(nèi)，該支架裝置包括支架體和于支架體上或內(nèi)所提供的一種或多種本發(fā)明的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，這些化合物被包括在位于支架體上或內(nèi)的遞送貯藏所內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，這些化合物被涂鋪在支架體上。在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供器械包，包括此處所述的支架裝置，和能夠?qū)⒃撝Ъ苎b置定位于該受治療者的血管腔內(nèi)的遞送導(dǎo)管。支架是本領(lǐng)域已知的，通常為金屬的或聚合體的裝置，以擴(kuò)張的形式永久性植入于冠狀和周圍血管中。支架通常制備的材料為金屬，例如不銹鋼、鉭、鈦合金、鈷合金、硅酮，或聚合體例如熱塑性的合成橡膠包括聚烯烴合成橡膠和聚酰胺合成橡膠或它們的任意組合。支架通常通過導(dǎo)管插入脈管腔內(nèi)并擴(kuò)大至與動脈壁相接觸，因此對腔提供內(nèi)在的支撐。支架的實(shí)例公開在美國專利號4,733,665、4,800,882和4,886,062中。包含藥物遞送系統(tǒng)的支架也是本領(lǐng)域已知的。例如美國專利號6,273,913、6,383,215、6,238,121、6,231,600、5,837,008、5,824,048、和5,679,400，所有這些教導(dǎo)了涂有多種藥物試劑的支架。將藥學(xué)藥品涂鋪到支架體上的方法，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說也是已知的。在與本發(fā)明有關(guān)的多種語法形式中的術(shù)語“治療”是指預(yù)防(即化學(xué)預(yù)防)、治愈、反轉(zhuǎn)、減弱、緩解、使降到最低、抑制或停止疾病狀態(tài)、疾病進(jìn)程、疾病致病因子(例如細(xì)菌或病毒)或其它異常狀態(tài)的有害作用。例如，治療可涉及緩解疾病的癥狀(即不必所有的癥狀)或減弱疾病的進(jìn)程。因?yàn)楸景l(fā)明一些方法涉及除去身體的病原，技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到在接觸病原前或同時(shí)施用本發(fā)明化合物(預(yù)防性治療)的情形與在接觸病原后(甚至很后)施用本發(fā)明化合物的情形是同樣有效的。癌癥治療，當(dāng)此處使用時(shí)，是指在哺乳動物，例如在人類中部份地或全部抑制、延緩或預(yù)防癌癥包括癌癥轉(zhuǎn)移的進(jìn)程；抑制、延緩或預(yù)防癌癥包括癌癥轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)；或預(yù)防癌癥的發(fā)病或發(fā)展(化學(xué)預(yù)防)。當(dāng)此處使用時(shí)，術(shù)語“治療有效量”意圖包括任何可實(shí)現(xiàn)預(yù)期的治療或生物效應(yīng)的劑量。治療有效依賴于所治療的疾病或病癥或所想要的生物效應(yīng)。像這樣，治療有效可以是減少疾病或病癥相關(guān)癥狀的嚴(yán)重度和/或抑制(部分或全部)疾病的進(jìn)程。需要引起治療反應(yīng)的量可以取決于受治療者的年齡、健康狀態(tài)、大小和性別。最佳的量也可以取決于監(jiān)測受治療者對治療的反應(yīng)。在本發(fā)明中，當(dāng)這些化合物用于治療或預(yù)防癌癥時(shí)，想要的生物效應(yīng)為在哺乳動物，例如人類中部分或全部地抑制、延緩或預(yù)防癌癥包括癌癥轉(zhuǎn)移的進(jìn)程；抑制、延緩或預(yù)防癌癥包括癌癥轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)；或預(yù)防癌癥的發(fā)病或發(fā)展(化學(xué)預(yù)防)。此外，在本發(fā)明中，當(dāng)這些化合物用于治療和/或預(yù)防硫氧還蛋白(TRX)介導(dǎo)的疾病和病癥時(shí)，治療有效量是在需要治療的受治療者中調(diào)節(jié)，例如增加、減少和維持TRX適當(dāng)?shù)纳韺W(xué)水平以引起預(yù)期的治療反應(yīng)的劑量。治療有效依賴于所治療的具體的硫氧還蛋白(TRX)介導(dǎo)的疾病和病癥。像這樣，治療有效可以是減少疾病或病癥相關(guān)癥狀的嚴(yán)重度和/或抑制(部分或全部)疾病的進(jìn)程或疾病。此外，在本發(fā)明中，當(dāng)這些化合物用于治療和/或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的疾病和病癥時(shí)，治療有效量依賴于所治療的具體的疾病和病癥。像這樣，治療有效可以是減少疾病或病癥相關(guān)癥狀的嚴(yán)重度和/或抑制(部分或全部)疾病或病癥的進(jìn)程。此外，治療有效量可以是抑制組蛋白脫乙?；傅牧?。此外，治療有效量可以是選擇地誘導(dǎo)贅生細(xì)胞的終末分化、細(xì)胞生長停滯或凋亡的量；或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞終末分化的量。本發(fā)明的方法打算用于治療或化學(xué)預(yù)防人類患者的癌癥。然而，本方法在其它受治療者中治療癌癥也可能是有效的。“受治療者”，當(dāng)此處使用時(shí)，是指動物例如哺乳動物，包括但不限于靈長類(例如人)、母牛、羊、山羊、馬、豬、狗、貓、兔、豚鼠、大鼠、小鼠或其它物種的牛、羊、馬、犬、貓、嚙齒目動物或鼠。正如此處所證明的，本發(fā)明的異羥肟酸衍生物作為組蛋白脫乙?；?HDAC)抑制劑顯示出改良的活性。在一個(gè)實(shí)施方案中，要求50％抑制(IC50)組蛋白脫乙?；傅幕衔餄舛仍?000nM以下。在另一個(gè)實(shí)施方案中，要求50％抑制(IC50)組蛋白脫乙?；傅幕衔餄舛仍?00至1000nM之間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，要求50％抑制(IC50)組蛋白脫乙?；傅幕衔餄舛仍?00至500nM之間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，要求50％抑制(IC50)組蛋白脫乙酰基酶的化合物濃度在100nM以下。在另一個(gè)實(shí)施方案中，要求50％抑制(IC50)組蛋白脫乙?；傅幕衔餄舛仍?0至100nM之間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，要求50％抑制(IC50)組蛋白脫乙?；傅幕衔餄舛仍?0nM以下。在另一個(gè)實(shí)施方案中，要求50％抑制(IC50)組蛋白脫乙?；傅幕衔餄舛仍?0至50nM之間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，要求50％抑制(IC50)組蛋白脫乙?；傅幕衔餄舛仍?0nM以下。在另一個(gè)實(shí)施方案中，要求50％抑制(IC50)組蛋白脫乙?；傅幕衔餄舛仍?至10nM之間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，要求50％抑制(IC50)組蛋白脫乙?；傅幕衔餄舛仍?nM以下。在另一個(gè)實(shí)施方案中，要求50％抑制(IC50)組蛋白脫乙?；傅幕衔餄舛仍?.1至1nM之間。相應(yīng)地，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及抑制組蛋白脫乙?；富钚缘姆椒?，包括將有效量的一種或多種此處描述的異羥肟酸衍生物與組蛋白脫乙?；附佑|。在一個(gè)實(shí)施方案中，異羥肟酸衍生物為有效的組蛋白脫乙酰基酶類型I(類型IHDACs)的抑制劑。類型IHDACs包括組蛋白脫乙酰基酶1(HDAC-1)、組蛋白脫乙?；?(HDAC-2)、組蛋白脫乙酰基酶3(HDAC-3)和組蛋白脫乙?；?(HDAC-8)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，異羥肟酸衍生物為有效的組蛋白脫乙?；?(HDAC-1)的抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，異羥肟酸衍生物為有效的組蛋白脫乙酰基酶類型II(類型IIHDACs)的抑制劑。類型IIHDACs包括組蛋白脫乙?；?(HDAC-4)、組蛋白脫乙?；?(HDAC-8)、組蛋白脫乙?；?(HDAC-6)、組蛋白脫乙?；?(HDAC-7)和組蛋白脫乙?；?(HDAC-9)。組蛋白脫乙?；?HDACs)，當(dāng)此術(shù)語在此使用時(shí)，為從核體核心組蛋白的氨基末端的賴氨酸殘基上催化除去乙?；拿?。像這樣，HDACs與組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(HATs)一起調(diào)節(jié)組蛋白的乙酰化狀態(tài)。組蛋白乙酰化影響基因表達(dá)和抑制HDACs，例如異羥肟酸為基礎(chǔ)的雜極性化合物辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)在體外誘導(dǎo)變異細(xì)胞的生長停滯、分化和/或凋亡和在體內(nèi)抑制腫瘤生長?；诮Y(jié)構(gòu)同源性，HDACs可分為三類。類型IHDACs(HDACs1、2、3和8)具有類似于酵母RPD3蛋白質(zhì)，位于核內(nèi)，并存在于轉(zhuǎn)錄子輔抑制子相關(guān)的復(fù)合物中。類型IIHDACs(HDACs4、5、6、7和9)具有類似于酵母HDA1蛋白質(zhì)，位于核和細(xì)胞質(zhì)的亞細(xì)胞定域中。兩種類型的I和IIHDACs均被異羥肟酸為基礎(chǔ)的HDAC抑制劑例如SAHA所抑制。類型IIIHDACs為結(jié)構(gòu)上不同的NAD依賴酶的類型，它們與酵母SIR2蛋白質(zhì)相關(guān)并不能被異羥肟酸為基礎(chǔ)的HDAC抑制劑所抑制。組蛋白脫乙?；敢种苿┖虷DAC抑制劑，當(dāng)該術(shù)語在此使用時(shí)，為能夠在體內(nèi)、在體外或兩者中抑制組蛋白脫乙酰作用的化合物。像這樣，HDACs抑制劑抑制至少一種組蛋白脫乙?；傅幕钚?。由于抑制至少一種組蛋白的脫乙酰基作用，出現(xiàn)乙?；M蛋白增加，乙?；M蛋白的積聚適合于評價(jià)HDACs抑制劑的活性。因此，可測定乙?；M蛋白的積聚的操作能用于確定有關(guān)的化合物的HDACs抑制的活性。應(yīng)當(dāng)理解能抑制組蛋白脫乙酰基酶活性的化合物也能夠結(jié)合其它的底物，像這樣也能抑制其它生物學(xué)活性的分子例如酶。也應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的化合物能夠抑制任何一種上述提及的組蛋白脫乙酰基酶，或任何其它的組蛋白脫乙酰基酶。例如，接受HDAC抑制劑的患者中，乙酰化組蛋白在使用HDAC抑制劑治療的外周單核細(xì)胞以及其在組織中的積聚能夠依靠適當(dāng)?shù)膶φ者M(jìn)行測定。例如，使用對至少一種組蛋白脫乙酰基酶顯示抑制的酶測定法，可以在體外測定特定化合物的HDAC抑制活性。進(jìn)一步地，測定用特定組合物治療的細(xì)胞內(nèi)乙?；M蛋白的積聚能夠確定化合物的HDAC抑制活性。測定乙?；M蛋白的積聚在文獻(xiàn)中是眾所周知的。參見，例如Marks，P.A.等，J.Natl.CancerInst.，921210-1215，2000，Butler，L.M.等，CancerRes.605165-5170(2000)，Richon，V.M.等，Proc.Natl.Acad.ScL，USA，953003-3007，1998，和Yoshida，M.等，J.Biol.Chem.，26517174-17179，1990。例如，確定HDAC抑制劑化合物的活性的酶測定可以如下進(jìn)行。簡言之，通過將含有指定量的抑制劑化合物而沒有底物的酶標(biāo)本(enzymepreparation)在冰上孵化20分鐘，能夠測定HDAC抑制劑化合物對純化并標(biāo)記表位的(人Flag)HDACl親和力的效果?？杉尤氲孜?[3H]乙?；鶚?biāo)記的鼠類紅白血病細(xì)胞衍生的組蛋白)并將樣品在37℃總體積30μL中孵化20分鐘。然后將該反應(yīng)停止并萃取釋放出的醋酸鹽，使用閃爍計(jì)數(shù)測定釋放的放射性強(qiáng)度值。二中擇一地，用于確定HDAC抑制劑化合物的活性的測定法為“HDACFluorescentActivityAssay；DrugDiscoveryKit-AK-500”availablefromBIOMOLResearchLaboratories，Inc.，PlymouthMeeting，PA。體內(nèi)試驗(yàn)可如下進(jìn)行。動物，例如小鼠，向其腹膜內(nèi)注射HDAC抑制劑化合物。選定的組織，例如腦、脾、肝等，可在給藥后預(yù)定的時(shí)間上將其分離出來。組蛋白可從組織中基本上分離出來，如同Yoshida等J.Biol.Chem.26517174-17179，1990中所述?？蓪⒌攘康慕M蛋白(約1μg)在15％SDS-聚丙烯酰胺凝膠上電泳移動并轉(zhuǎn)移至Hybond-P濾器(可獲自Amersham)。濾器可以用3％奶將其阻塞并可用探針測定兔純化的多克隆抗乙?；M蛋白H4抗體(αAc-H4)和抗乙?；M蛋白H3抗體(αAc-H3)(UpstateBiotechnology，Inc.)。使用辣根過氧化物酶結(jié)合的山羊抗兔抗體(1∶5000)和SuperSignal化學(xué)發(fā)光的底物(Pierce)，能夠直觀的獲知乙?；M蛋白的水平。當(dāng)載入組蛋白蛋白質(zhì)對照時(shí)，類似凝膠能夠運(yùn)行并用考馬斯藍(lán)(CB)將其染色。此外，異羥肟酸為基礎(chǔ)的HDAC抑制劑已經(jīng)顯示出上調(diào)p21WAF1基因的表達(dá)。使用標(biāo)準(zhǔn)方法在多種變異細(xì)胞中用HDAC抑制劑培養(yǎng)2小時(shí)之內(nèi)誘導(dǎo)p21WAF1蛋白質(zhì)。p21WAF1基因的誘導(dǎo)相關(guān)于該基因染色質(zhì)區(qū)域中的乙?；M蛋白的積聚量。p21WAF1的誘導(dǎo)因此能被公認(rèn)為涉及變異細(xì)胞中由HDAC抑制劑引起的G1細(xì)胞周期停滯。一般地，HDAC抑制劑分為五大類1)異羥肟酸衍生物；2)短鏈脂肪酸(SCFAs)；3)環(huán)四肽類；4)苯甲酰胺類；5)親電子的酮類。以下闡明這樣的HDAC抑制劑。A.異羥肟酸衍生物例如為辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)(Richon等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA95，3003-3007(1998))；間-羧基肉桂酸二異羥肟酰胺(bishydroxamide)(CBHA)(Richon等，supra)；pyroxamide；曲古抑菌素類似物例如曲古抑菌素A(TSA)和曲古抑菌素C(Koghe等.1998.Biochem.Pharmacol.561359-1364)；水楊基氧肟酸(Andrews等.，InternationalJ.Parasitology30，761-768(2000))；辛二酰二異羥肟酸(SBHA)(美國專利號5,608,108)；壬二基(azelaic)二異羥肟酸(ABHA)(Andrews等，supra)；壬二基-1-異羥肟酸-9-苯胺(AAHA)(Qiu等，MoIBiol.Cell11，2069-2083(2000))；6-(3-氯苯基脲基)carpoic異羥肟酸(3C1-UCHA)；oxamflatin[(2E)-5-[3-[(苯基磺酰基)氨基苯基]-五-2-內(nèi)-4-基并異羥肟酸](Kim等.Oncogene，1824612470(1999))；A-161906，Scriptaid(Su等2000CancerResearch，603137-3142)；PXD-101(Prolifix)；LAQ-824；CHAP；MW2796(Andrews等，supra)；MW2996(Andrews等，supra)；或在美國專利號5,369,108、5,932,616、5,700,811、6,087,367和6,511,990中公開的任何異羥肟酸。B.環(huán)四肽類例如trapoxinA(TPX)-環(huán)四肽(環(huán)-(L-苯丙氨?；?L-苯丙氨?；?D-甲基哌啶基-L-2-氨基-8-氧代-9，10-環(huán)氧癸酰))(Kijima等，JBiol.Chem.268，22429-22435(1993))；FR901228(FK228，depsipeptide)(Nakajima等，Ex.CellRes.241，126-133(1998))；FR225497環(huán)四肽(H.Mori等，PCT申請WO00/08048(17February2000))；apicidin環(huán)四肽[環(huán)(N-O-甲基-L-色氨?；?L-亮氨基酸?；?D-甲基哌啶基-L-氨基-8-氧癸酰)](Darkin-Rattray等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA93，1314313147(1996))；apicidinIa，apicidinIb，apicidinIc，apicidinHa，andapicidinlib(P.Dulski等，PCT申請WO97/11366)；CHAP，HC-毒素環(huán)四肽(Bosch等，PlantCell7，1941-1950(1995))；WF27082環(huán)四肽(PCT申請WO98/48825)；和chlamydocin(Bosch等，supra)。C.短鏈脂肪酸(SCFA)衍生物例如丁酸鈉(Cousens等，J.Biol.Chem.254，1716-1723(1979))；異戊酸鹽(McBain等，Biochem.Pharm.531357-1368(1997))；戊酸鹽(McBain等，supra)；4-丁酸苯酯(4-PBA)(Lea和Tulsyan，AnticancerResearch，15，879-873(1995))；丁酸苯酯(PB)(Wang等，CancerResearch，59，2766-2799(1999))；丙酸鹽(McBain等，supra)；丁酰胺(Lea和Tulsyan，supra)；異丁酰胺(Lea和Tulsyan，supra)；乙酸苯酯(Lea和Tulsyan，supra)；3-溴丙酸鹽(Lea和Tulsyan，supra)；三丁酸甘油酯(Guan等，CancerResearch，60，749-755(2000))；丙戊酸、丙戊酸鹽和PivanexTM。D.苯甲酰胺衍生物例如CI-994；MS-275[N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基甲氧羰基)氨基甲基苯甲酰胺](Saito等，Proc.Natl.Acad.ScLUSA96，4592-4597(1999))；和MS-275的3′-氨基衍生物(Saito等，supra)。E.親電子的酮衍生物例如三氟甲基酮(Frey等，Bioorganic&Med.Chem.Lett.(2002)，12，3443-3447；U.S.6,511,990)和α-酮酰胺類例如N-甲基α-酮酰胺。F.其它的HDAC抑制劑例如天然產(chǎn)物，psammaplins和Depudecin(Kwon等1998.PNAS953356-3361)。本發(fā)明的異羥肟酸化合物可單獨(dú)施用或與適合于正被治療的疾病或病癥的其它治療聯(lián)用。在使用各自的劑量制劑中，異羥肟酸化合物和其它治療劑基本上同時(shí)(同時(shí)發(fā)生地)或在各自錯(cuò)開的時(shí)間(相繼地)上施用。應(yīng)當(dāng)理解藥物組合物包括所有的這些用藥法。在這些不同的方法中的施用對本發(fā)明是適用的，只要異羥肟酸化合物和其它治療劑的有益的療效能夠被患者基本上同時(shí)實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選地，當(dāng)各種活性藥物的靶血藥濃度水平維持基本上相同的時(shí)間時(shí)，實(shí)現(xiàn)這種有益效果。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠辨別聯(lián)用何種試劑將會是有用的，這基于所治療的疾病，例如涉及何種癌癥、何種神經(jīng)變性疾和何種炎性疾病。異羥肟酸衍生物可與以下的藥物一起聯(lián)合給予任何一種和多種HDAC抑制劑(例如任何一種和多種上述的HDAC抑制劑)、烷化劑、抗生素、抗代謝劑、激素試劑、植物衍生劑、生物制劑、基因治療劑、抗血管生成劑、分化誘導(dǎo)劑、類視色素受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒素劑/細(xì)胞生長抑制劑、抗增殖劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)化酶抑制劑、干擾細(xì)胞周期關(guān)卡(cellcyclecheckpoints)的試劑、細(xì)胞增殖和信號存活(survivalsignaling)抑制劑、凋亡誘導(dǎo)劑、細(xì)胞生長停滯誘導(dǎo)劑、或它們的任意組合。此外，特別地，本化合物與放射治療共同施用是有用的。“烷化劑”與親核殘基發(fā)生反應(yīng)，例如在DNA復(fù)制的核苷酸前體上的化學(xué)實(shí)體。它們通過將這些核苷酸烷化并防止其裝配成DNA而影響細(xì)胞分裂的進(jìn)程。烷化劑的實(shí)例包括但不限于雙氯乙胺類(氮芥，例如苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異磷酰胺、雙氯乙基甲胺、美法侖、尿嘧啶氮芥)、氮丙啶(例如塞替派)、烷基鏈酮(alkone)磺酸酯(例如白消安)、亞硝脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星)、非經(jīng)典的烷化劑(六甲蜜胺、達(dá)卡巴嗪、和丙卡巴肼)、鉑化合物(卡鉑和順鉑)。這些化合物與磷酸、氨基、羥基、巰基(sulfihydryl)、羧基和咪唑基發(fā)生反應(yīng)生理?xiàng)l件下，這些藥物電離并產(chǎn)生陽電荷離子，與敏感的核苷酸和蛋白質(zhì)結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和/或細(xì)胞死亡。烷化劑為細(xì)胞周期非特異性試劑，因?yàn)樗鼈儼l(fā)揮活力并不依賴于細(xì)胞周期的特定相。氮芥和烷基鏈酮磺酸酯對細(xì)胞G1或M相最有效的。亞硝脲、氮芥、和氮丙啶損害從G1和S相至M相的進(jìn)程。Chabner和Collinseds.(1990)“CancerChemotherapyPrinciplesandPractice”，PhiladelphiaJBLippincott。烷化劑為抗廣泛多種腫瘤性疾病的活性劑，在治療白血病和淋巴瘤以及實(shí)體瘤中具有顯著的活性。臨床上，這組藥物常規(guī)用于治療急性和慢性白血?。缓谓芙鹗喜?；非何杰金氏淋巴瘤；多發(fā)性骨髓瘤；原發(fā)性腦腫瘤；乳房癌、卵巢癌、睪丸癌、肺癌、膀胱癌、宮頸癌、頭癌與頸癌、惡性黑色素瘤?！翱股亍?例如細(xì)胞毒素抗生素)直接作用于抑制DNA或RNA合成，并對整個(gè)細(xì)胞周期有效?？股氐膶?shí)例包括蒽環(huán)類抗生素(例如多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星和蒽二酮)、絲裂霉素C、博來霉素、更生霉素、和plicatomycin。這些抗生素通過靶向作用于不同的細(xì)胞的成份而干擾細(xì)胞生長。例如，通常認(rèn)為蒽環(huán)類抗生素干擾轉(zhuǎn)錄活性DNA的區(qū)域內(nèi)的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II的作用，導(dǎo)致DNA鏈分裂。通常認(rèn)為博來霉素螯合鐵形成活化復(fù)合物，然后結(jié)合DNA的堿，引起鏈分裂和細(xì)胞死亡。抗生素已經(jīng)用作治療劑，用于腫瘤性疾病，包括乳房癌、肺癌、胃癌和甲狀腺癌、淋巴瘤、髓細(xì)胞性白血病、骨髓瘤、和肉瘤?！翱勾x劑”(即抗代謝物)為干擾生理學(xué)和癌細(xì)胞增殖的重要代謝過程的一類藥物。癌細(xì)胞的活性分化要求連續(xù)的合成大量的核苷酸、蛋白質(zhì)、類脂和其它重要的細(xì)胞成分。許多抗代謝物抑制嘌呤或嘧啶核苷的合成或抑制DNA復(fù)制酶。一些抗代謝物也干擾核糖核苷和RNA合成和/或氨基酸代謝以及蛋白質(zhì)合成。通過干擾重要的細(xì)胞成分的合成，抗代謝物能延緩或停止癌細(xì)胞的生長?？勾x劑的實(shí)例包括但不限于氟尿嘧啶(5-FU)、氟脲嘧啶脫氧核苷(5-FUdR)、甲氨蝶呤、亞葉酸、羥基脲、硫鳥嘌呤(6-TG)、巰嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷、噴司他丁、磷酸氟達(dá)拉濱、克拉屈濱(2-CDA)、門冬酰胺酶、和吉西他濱。抗代謝劑已廣泛用于治療幾種普通形式的癌癥，包括結(jié)腸癌、直腸癌、乳房癌、肝癌、胃癌和胰癌、惡性黑色素瘤、急性和慢性白血病和毛細(xì)胞性白血病。“激素試劑”為調(diào)節(jié)其靶器官的生長和發(fā)育的一類藥物。一些激素試劑為性甾體及其衍生物和其類似物，例如雌激素、孕激素、抗雌激素藥、抗雄激素藥和黃體酮。其它的激素劑為調(diào)節(jié)其靶受體的小分子。這些激素試劑可用作受體拮抗，用于性甾體向下調(diào)節(jié)受體表達(dá)和轉(zhuǎn)錄重要的基因。這樣的激素試劑的實(shí)例為合成雌激素類(例如己烯雌酚)、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)、抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、氟甲睪酮和雷洛昔芬)、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、尼魯米特、氟他胺)、芳香酶抑制劑(例如氨魯米特、阿那曲唑和四唑)、促黃體激素釋放激素(LHRH)類似物、酮康唑、醋酸性瑞林、醋酸亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮和米非司酮。激素試劑用于治療乳癌、前列腺癌、黑素瘤和腦膜瘤。因?yàn)榧に刂饕淖饔檬峭ㄟ^甾體受體介導(dǎo)，60％受體陽性乳腺癌對一些激素治療有反應(yīng)；小于10％受體陰性腫瘤對此有反應(yīng)。尤其地，孕激素用于治療治療子宮內(nèi)膜癌，因?yàn)檫@些癌癥發(fā)生在婦女中，其暴露于高水平的雌二醇，卻不會受到孕激素的對抗?？剐奂に厮幹饕糜谥委熂に匾蕾嚨那傲邢侔?。它們用于減少睪酮的水平，并因此抑制腫瘤生長。激素治療乳腺癌涉及在新生的乳細(xì)胞減少雌二醇依賴的激活雌二醇受體的水平。抗雌激素藥作用于結(jié)合雌二醇受體，預(yù)防共活化物的復(fù)原，因此抑制雌二醇信號。LHRH類似物用于治療前列腺癌以減少睪酮的水平，并因此減少腫瘤生長。芳香酶抑制劑作用于抑制激素合成所需要的酶。經(jīng)絕后婦女中，雌二醇的主要來源為通過芳香酶轉(zhuǎn)變雄甾烯二酮。雌激素受體調(diào)節(jié)劑是指干擾或抑制雌激素與受體結(jié)合的化合物，而不考慮機(jī)理。雌激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟維司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酯(propanoate)、4，4′-二羥基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。雄激素受體調(diào)節(jié)劑是指干擾或抑制雄激素與受體結(jié)合的化合物，而不考慮機(jī)理。雄激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括非那雄胺和其它的5α還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑和阿比特龍醋酸鹽?！爸参镅苌鷦睘閺闹参镏醒苌鷣淼幕蚧谠撛噭┑姆肿咏Y(jié)構(gòu)修飾成的一類藥物。它們通過防止細(xì)胞分裂所必要的細(xì)胞成份的裝配而抑制細(xì)胞復(fù)制。植物衍生劑的實(shí)例包括長春花生物堿(例如長春新堿、長春堿、長春地辛、長春利定和長春瑞濱)、鬼臼毒素(例如依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26))、紫杉烷類(例如紫杉醇和多西紫杉醇)。這些植物衍生劑通常用作抗有絲分裂劑，其能與微管蛋白結(jié)合并抑制有絲分裂。據(jù)認(rèn)為鬼臼毒素例如依托泊苷通過與拓?fù)洚悩?gòu)酶II相互作用，導(dǎo)致DNA鏈分裂，從而干擾DNA合成。植物衍生劑用于治療許多形式的癌癥。例如長春新堿用于治療白血病、何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤、和兒童期腫瘤成神經(jīng)細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、和維爾姆斯氏腫瘤。長春堿用于抗淋巴瘤、睪丸癌、腎細(xì)胞癌、蕈樣霉菌病和卡波濟(jì)氏肉瘤。多西他賽(Doxetaxel)已顯示出有希望的活性，用于抗晚期乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、和卵巢癌。依托泊苷為廣泛范圍的抗贅生物的活性劑，其最敏感的為小細(xì)胞肺癌、睪丸癌和NSCLC?！吧镏苿睘橐活惿锓肿樱?dāng)單用或與化學(xué)治療和/或放射治療聯(lián)用時(shí)，引起癌癥/腫瘤退化。生物制劑的實(shí)例包括免疫調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)例如細(xì)胞因子、抗腫瘤抗原單克隆抗體、腫瘤抑制基因、和癌癥疫苗。細(xì)胞因子具有巨大的免疫調(diào)制活性。一些細(xì)胞因子例如白細(xì)胞介素2(IL-2阿地白介素)和α干擾素已被證實(shí)有抗腫瘤活性并已被批準(zhǔn)用于治療患轉(zhuǎn)移的腎細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的病人。IL-2為T細(xì)胞介導(dǎo)免疫應(yīng)答的重要的T細(xì)胞生長因子。IL-2在一些病人中的選擇性抗腫瘤效果被認(rèn)為時(shí)細(xì)胞介導(dǎo)免疫應(yīng)答的結(jié)果，有自身和非自身之間的區(qū)分。α干擾素包括23以上的亞型，具有交錯(cuò)重疊的活性。已經(jīng)證實(shí)IFN-a有抗許多實(shí)體和血液的惡性腫瘤的活性，對血液惡性腫瘤表現(xiàn)出尤其敏感。干擾素的實(shí)例包括α干擾素、β干擾素(人成纖維細(xì)胞干擾素)和γ干擾素(人成纖維細(xì)胞干擾素)。其它的細(xì)胞因子實(shí)例包括促紅細(xì)胞生成素(epoietin-α)、粒細(xì)胞-CSF(非爾司亭)、和粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞-CSF(沙格司亭)。除細(xì)胞因子外的其它的免疫調(diào)節(jié)劑包括卡介苗、左旋咪唑、和奧曲肽，其為模擬天然存在的激素生長抑素效果的長效辛肽。此外，抗癌癥的治療可包括在腫瘤接種方法中使用的抗體和試劑的免疫性治療。在這種治療類型中主要的藥物為抗體，可單獨(dú)用或載有化合物例如毒素或化學(xué)治療/細(xì)胞毒素一起用至癌細(xì)胞?？鼓[瘤抗原的單克隆抗體為誘發(fā)腫瘤表達(dá)抗抗原優(yōu)選腫瘤特異性抗原的抗體。例如，單克隆抗體HERCEPTIN(曲妥單抗)對一些乳腺腫瘤包括乳腺轉(zhuǎn)移腫瘤中過表達(dá)的人表皮生長因子2(HER2)引發(fā)抵抗。HER2蛋白質(zhì)的過表達(dá)與臨床中許多攻擊性疾病和預(yù)后不良相關(guān)。HERCEPTIN用作單一試劑，用于治療乳腺轉(zhuǎn)移腫瘤的患者，其腫瘤過度表達(dá)HER2蛋白質(zhì)?？鼓[瘤抗原的單克隆抗體的其它實(shí)例為RITUXAN(美羅華)對淋巴瘤細(xì)胞CD20引發(fā)抵抗并有選擇地減少正常和有害的成熟B細(xì)胞早期和成熟的CD20+。RITUXAN用作單一試劑，用于治療復(fù)發(fā)的或難治性低度或?yàn)V泡的、CD20+、非何杰金氏淋巴瘤B細(xì)胞的患者。MYELOTARG(吉姆單抗奧佐米星)和CAMPATH(阿侖單抗)為可以使用的抗腫瘤抗原單克隆抗體的進(jìn)一步實(shí)例。此外，單克隆抗體靶向治療劑的實(shí)例包括那些治療劑，其具有細(xì)胞毒素或放射性同位素的能與癌細(xì)胞專一性結(jié)合或與靶細(xì)胞專一性結(jié)合的單克隆抗體。實(shí)例包括Bexxar。腫瘤抑制基因?yàn)榫哂幸种萍?xì)胞生長和分裂周期功能的基因，并因此用于預(yù)防瘤形成的發(fā)展。腫瘤抑制基因的變異引起細(xì)胞忽視抑制信號群體中的一種或多種成份，克服細(xì)胞周期關(guān)卡并導(dǎo)致高速的受控細(xì)胞生長成癌癥。腫瘤抑制基因的實(shí)例包括Duc-4、NF-1、NF-2、RB、p53、WT1、BRCA1和BRCA2。DPC4涉及胰腺癌和參與抑制細(xì)胞分裂的細(xì)胞質(zhì)途徑。NF-1編碼抑制Ras的蛋白，細(xì)胞質(zhì)抑制蛋白。NF-1涉及神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)纖維瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤以及髓細(xì)胞性白血病。NF-2編碼核內(nèi)蛋白，涉及腦膜瘤、神經(jīng)鞘瘤、和神經(jīng)系統(tǒng)的室管膜瘤。RB編碼細(xì)胞周期中主要的抑制劑核內(nèi)蛋白的pRB蛋白。RB涉及視網(wǎng)膜成神經(jīng)細(xì)胞瘤以及骨、膀胱、小細(xì)胞肺和乳房的癌癥。P53編碼調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂并可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的p53蛋白。p53的變異和/或失活存在于廣泛范圍癌癥中。WT1涉及腎維爾姆斯氏腫瘤。BRCA1涉及乳房和卵巢癌，BRCA2涉及乳腺癌。腫瘤抑制基因可傳遞至腫瘤細(xì)胞，在此發(fā)揮其抑制腫瘤的功能。癌癥疫苗為誘導(dǎo)機(jī)體對腫瘤產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答的一類試劑。在研究和開發(fā)和臨床試驗(yàn)中的大多數(shù)癌癥疫苗為腫瘤相關(guān)抗原(TAAs)。TAAs為腫瘤細(xì)胞上存在的而正常細(xì)胞上相對缺乏或減少的結(jié)構(gòu)(即蛋白質(zhì)、酶和碳水化合物)。由于相當(dāng)獨(dú)特地針對腫瘤細(xì)胞，TAAs提供靶向作用于免疫系統(tǒng)以識別并引起其毀滅。TAAs的實(shí)例包括神經(jīng)節(jié)糖苷(GM2)、前列腺特異性抗原(PSA)、α胎兒球蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)(由結(jié)腸癌和其它的腺癌例如乳腺、肺、胃、和胰腺癌產(chǎn)生的)、黑色素瘤相關(guān)抗原(MART-1、gap100、MAGE1，3酪氨酸酶)、乳頭瘤病毒E6和E7片段、自體腫瘤細(xì)胞和異體腫瘤細(xì)胞的全細(xì)胞或部分/溶胞產(chǎn)物。除了用于治療癌癥的傳統(tǒng)的細(xì)胞毒素和激素療法以及用于治療癌癥的其它療法外，還介紹了最近的動態(tài)。例如，許多形式的基因療法正經(jīng)歷臨床前或臨床試驗(yàn)。因此，本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為目前公開的化合物聯(lián)合基因治療用于治療癌癥的用途。至于治療癌癥的基因策略的概述參見Hall等(AmJHumGenet61785-789，1997)和Kufe等(CancerMedicine，5thEd，pp876-889，BCDecker，Hamilton2000)?；蛑委熆捎糜趥鬟f任何腫瘤抑制基因。這些基因的實(shí)例包括但不限于p53，其可經(jīng)由重組體病毒介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)移所遞送(參見美國專利號6,069,134，例如)，uPA/uPAR拮抗劑(“Adenovirus-MediatedDeliveryofauPA/uPARAntagonistSuppressesAngiogenesis-DependentTumorGrowthandDisseminationinMice，”GeneTherapy，August1998；5(8)1105-13)，和干擾素γ(JImmunol2000；164217-222)。此外，當(dāng)前開發(fā)中的途徑是基于抑制腫瘤血管化作用(血管生成)。該觀念的目標(biāo)為截?cái)嘤尚陆[瘤血管系統(tǒng)所提供的腫瘤營養(yǎng)和氧供應(yīng)?！把苌梢种苿笔侵敢种菩卵苌傻幕衔铮豢紤]其機(jī)理。血管生成抑制劑的實(shí)例包括但不限于酪氨酸激酶抑制劑，例如酪氨酸激酶受體Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)抑制劑，表皮的衍生的、成纖維細(xì)胞衍生的、或血小板衍生成長因子的抑制劑，MMP(基質(zhì)金屬蛋白酶)抑制劑，整聯(lián)蛋白抑制劑，干擾素α，白介素-12，戊聚糖多聚硫酸酯，環(huán)氧合酶抑制劑，包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)如阿斯匹林和布洛芬以及選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑如塞來考昔和羅非考昔(PNAS，Vol.89，p.7384(1992)；JNCI，Vol.69，p.475(1982)；Arch.Opthalmol.，Vol.108，p.573(1990)；Anat.Rec，Vol.238，p.68(1994)；FEBSLetters，Vol.372，p.83(1995)；Clin，Orthop.Vol.313，p.76(1995)；J.MoI.Endocrinol，Vol.16，p.107(1996)；Jpn.J.Pharmacol.，Vol.75，p.105(1997)；CancerRes.，Vol.57，p.1625(1997)；Cell，Vol.93，p.705(1998)；Intl.J.MoI.Med.，Vol.2，p.715(1998)；J.Biol.Chem.，Vol.274，p.9116(1999))，甾體抗炎藥(例如皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、倍他米松)，羧基酰氨基三唑，考布他汀A-4，角鯊胺，6-O-氯乙?；?羰基)-煙曲霉醇，沙利度胺，血管抑制素，肌鈣蛋白-1，血管緊張素II拮抗劑，(參見Fernandez等.，J.Lab.Clin.Med.105141-145(1985))，和VEGF抗體(參見NatureBiotechnology，Vol.17，第963-968頁(October1999)；Kim等.，Nature，362，841-844(1993)；WO00/44777；和WO00/61186)。調(diào)節(jié)和抑制血管生成的其它治療劑也可以與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用，其包括調(diào)節(jié)和抑制凝固和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的試劑(參見綜述Clin.Chem.La.Med.38679-692(2000))。調(diào)節(jié)和抑制凝固和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的試劑的實(shí)例包括但不限于肝素(參見Thromb.Haemost.8010-23(1998))，低分子肝和羧肽酶U抑制劑(也稱為活性凝血酶激活纖維蛋白溶解抑制劑[TAFIa]抑制劑)(參見ThrombosisRes.101329-354(2001))。TAFIa抑制劑已被描述在PCT公布的WO03/013,526和美國系列號60/349,925(2002年1月18日提交)。血管生成抑制劑的其它實(shí)例包括但不限于內(nèi)皮抑制素、ukrain、豹蛙酶、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯、乙酰二苯氨(acetyldinanaline)、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲?；?苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-羧酰胺、CM101、角鯊胺、考布他汀RPI4610、NX31838、硫酸化甘露戊糖磷酸酯、7，7-(羰基-雙-[亞胺基-N-甲基-4，2-吡咯并羰基亞胺基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亞胺基]-雙-(1，3-萘二磺酸酯)、和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基]-2-吲哚滿酮(SU5416)。此外，也正在嘗試通過誘導(dǎo)贅生細(xì)胞終末分化治療癌癥。適當(dāng)?shù)姆只瘎┌ㄔ谝韵氯魏我黄蚨嗥獏⒖嘉墨I(xiàn)公開的化合物，這些內(nèi)容在此引入作為參考。a)極性化合物(Marks等(1987)；，F(xiàn)riend，C，Scher，W.，Holland，J.W.，和Sato，T.(1971)Proc.Natl.Acad.Sci(USA)68378-382；Tanaka，M.，Levy，J.，Terada，M.，Breslow，R.，Rifkind，R.A.，和Marks，P.A.(1975)Proc.Natl.Acad.Scl.(USA)721003-1006；Reuben，R.C，Wife，R.L.，Breslow，R.，Rifkind，R.A.，和Marks，P.A.(1976)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)73862-866)；b)維生素D和視黃酸衍生物(Abe，E.，Miyaura，C，Sakagami，H.，Takeda，M.，Konno，K.，Yamazaki，T.，Yoshika，S.，和Suda，T.(1981)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)784990-4994；Schwartz，E.L.，Snoddy，J.R.，Kreutter，D.，Rasmussen，H.，和Sartorelli，A.C.(1983)Proc.Am.Assoc.CancerRes.2418；Tanenaga，K.，Hozumi，M.，和Sakagami，Y.(1980)CancerRes.40914-919)；c)類固醇激素(Lotem，J.andSachs，L.(1975)Int.J.Cancer15731-740)；d)生長因子(Sachs，L.(1978)Nature(Lond.)274535，Metcalf，D.(1985)Science，22916-22)；e)蛋白酶(Scher，W.，Scher，B.M.，和Waxman，S.(1983)Exp.Hematol.11490-498；Scher，W.，Scher，B.M.，和Waxman，S.(1982)Biochem.&Biophys.Res.Comm.109348-354)；f)腫瘤啟動因子(Huberman，E.和Callaham，M.F.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)761293-1297；Lottem，J.和Sachs，L.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)765158-5162)；和g)DNA或RNA合成抑制劑(Schwartz，E.L.和Sartorelli，A.C.(1982)CancerRes.422651-2655，Terada，M.，Epner，E.，Nudel，U.，Salmon，J.，F(xiàn)ibach，E.，Rifkind，R.A.，和Marks，P.A.(1978)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)752795-2799；Morin，M.J.和Sartorelli，A.C.(1984)CancerRes.442807-2812；Schwartz，E.L.，Brown，B.J.，Nierenberg，M.，Marsh，J.C，和Sartorelli，A.C.(1983)CancerRes.432725-2730；Sugano，H.，F(xiàn)urusawa，M.，Kawaguchi，T.，和Dcawa，Y.(1973)Bibl.Hematol.39943-954；Ebert，P.S.，Wars，I.，和Buell，D.N.(1976)CancerRes.361809-1813；Hayashi，M.，Okabe，J.，和Hozumi，M.(1979)Gann70235-238)。“類視色素(retinoid)受體節(jié)劑”是指干擾或抑制類視色素與受體結(jié)合的化合物，而不考慮其機(jī)理。這樣的類視色素受體節(jié)劑的實(shí)例包括貝沙羅汀、維甲酸、13-順式-視黃酸、9-順式-視黃酸、α-二氟甲基鳥氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4′-羥苯基)維胺酯(retinamide)、和N-4-羧基苯基維胺酯。“細(xì)胞毒素劑/細(xì)胞生長抑制劑”是指主要通過直接干擾細(xì)胞功能或抑制或干擾細(xì)胞有絲分裂而導(dǎo)致細(xì)胞死亡或抑制細(xì)胞增殖的化合物，包括烷化劑(例如以上描述的那些)、腫瘤壞死因子、插入劑、低氧可激活的(hypoxiaactivatable)化合物、微管抑制劑/微管穩(wěn)定劑、有絲分裂驅(qū)動蛋白的抑制劑、涉及有絲分裂進(jìn)程的激酶抑制劑、造血生長因子、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、生物效應(yīng)調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和泛激素連接酶抑制劑。此外，細(xì)胞毒素劑/細(xì)胞生長抑制劑包括任何的抗代謝物；激素的/抗激素的治療劑、和上述的單克隆抗體靶向治療劑。細(xì)胞毒素劑的實(shí)例包括氮不限于sertenef、惡病質(zhì)素、異環(huán)磷酰胺、他索納明、氯尼達(dá)明、六甲蜜胺、潑尼莫司汀、二溴衛(wèi)矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑、替莫唑胺、庚鉑、雌莫司汀、英丙舒凡甲苯磺酸鹽、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯銨、嘌嘧替派、洛鉑、沙鉑、甲基絲裂霉素、順鉑、伊羅夫文、右異環(huán)磷酰胺、順式-氨基二氯(2-甲基-吡啶)鉑、芐基鳥嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式，反式，反式)-雙-mu-(己烷-1，6-二氨)-mu-[二氨-鉑II]雙[二氨(氯)鉑II]四氯化物、二氮丙啶基精胺、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羥基十一烷基)-3，7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星、伊達(dá)比星、柔紅霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3′-脫氨基-3′-嗎啉代-13-脫氧-10-羥基洋紅霉素、安那霉素(annamycin)、加柔比星、依利奈法德、MEN10755、和4-脫甲氧基-3-脫氨基-氮丙定基-4-甲基磺酰-柔紅霉素(參見WO00/50032)。低氧可激活化的化合物的實(shí)例為替拉扎明。蛋白酶體抑制劑的實(shí)例包括不限于為乳胞素和硼替佐米(bortezomib)。微管抑制劑/微管穩(wěn)定劑的實(shí)例包括紫杉醇、硫酸長春地辛、3′，4′-二脫氫-4′-脫氧-8′-去甲長春花堿(norvincaleukoblastine)、多西他賽(docetaxol)、多拉司他汀、米伏布林羥乙基磺酸鹽、auristatin、西馬多丁、RPR109881、BMS184476、長春氟寧、自念珠藻環(huán)肽(cryptophycin)、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、無水長春堿、N，N-二甲基-L-纈氨酰-L-纈氨酰-N-甲基-L-纈氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔-丁酰胺、TDX258、埃坡霉素(epothilones)(例如參見美國專利號6,284,781和6,288,237)和BMS188797。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的一些實(shí)例為托泊替康、hycaptamine、依立替康、盧比替康、6-乙氧基丙?；?3′，4′-O-外-苯亞甲基-教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并3′，4′:b，7]-[中氮茚并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-異丙基氨基)乙基]-(20S)喜樹堿、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、依托泊苷磷酸鹽、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲氨基-2′-脫氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲氨基)乙基]-9-羥基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-羧酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲氨基]乙基-5-[4-羥基(hydro0xy)-3，5-二甲氧基苯基-5，5a，6，8，8a，9-六氫氟(hexohydrofuro)(3′，4′:6，7)萘并(2，3-d)-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-6-酮、2，3-(亞甲二氧基)-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶(phenanthridinium)、6，9-雙[(2-氨乙基)氨基]苯并[g]異喹啉(isoguinoline)-5，10-二酮、5-(3-氨基丙氨基)-7，10-二羥基-2-(2-羥基乙氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙氨基)乙氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻噸-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲氨基)乙基)吖啶-4-羧酰胺、6-[[2-(二甲氨基)乙基)]氨基]-3-羥基-7H-茚并2，1-c]喹啉-7-酮和地美司鈉。有絲分裂驅(qū)動蛋白和尤其為人有絲分裂驅(qū)動蛋白KSP抑制劑的實(shí)例描述在PCT公布的WO01/30768、WO01/98278、WO03/050,064、WO03/050,122、WO03/049,527、WO03/049,679、WO03/049,678和WO03/39460和未決的PCT申請?zhí)朥S03/06403(2003年3月4日提交)，US03/15861(2003年5月19日提交)，USO3/1581O(2003年5月19人提交)，US03/18482(2003年6月12人提交)和US03/18694(2003年6月12人提交)。在一個(gè)實(shí)施方案中有絲分裂驅(qū)動蛋白抑制劑包括但不限于KSP抑制劑、MKLP1抑制劑、CENP-E抑制劑、MCAK抑制劑、Kif14抑制劑、Mphosph1抑制劑和Rab6-KIFL抑制劑?！吧婕坝薪z分裂進(jìn)程的激酶抑制劑”包括但不限于蛋白質(zhì)激酶(aurorakinase)抑制劑、Polo-like激酶抑制劑(PLK)(尤其為PLK-1抑制劑)、bub-1抑制劑和bub-R1抑制劑。“抗增殖劑”包括反義RNA和DNA寡核苷酸，例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231、和INX3001，抗代謝物例如依諾他濱、卡莫氟、替加氟、噴司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟達(dá)拉濱、卡培他濱、加洛他濱、阿糖胞苷ocfosfate、fosteabine鈉水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他濱、諾拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2′-脫-2′-次甲基胞苷、2′-氟亞甲基-2′-脫氧胞苷、N-[5-(2，3-二氫-苯并呋喃)磺酰]-N′-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脫氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四烷二烯?；鵠甘氨酰氨基]-L-甘油-B-L-甘露-庚吡喃糖基(heptopyranosyl)]腺嘌呤、脫氫膜海鞘素(aplidine)、海鞘素、曲沙他濱、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氫-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩?；?L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟脲嘧啶、阿拉諾新、11-乙酰基-8-(氨甲酰氧甲基)-4-甲酰-6-甲氧基-14-氧雜1，11-二氮雜四環(huán)(7.4.1.0.0)-十四-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、八氫吲嗪三醇、洛美曲索、右雷佐生、甲硫氨酸酶、2′-氰基-2′-脫氧-N4-棕櫚?；?1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-羧基醛硫代縮氨基脲?！癏MG-CoA還原酶抑制劑”是指3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的抑制劑。可使用的HMG-CoA還原酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于為洛伐他汀(MEVACOR；參見美國專利號4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR；參見美國專利號4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(PRAVACHOL；參見美國專利號4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(LESCOL；參見美國專利號5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)和阿托伐他汀(LIPITOR(；參見美國專利號5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)?？捎糜诒痉椒ㄖ械倪@些和其它的HMG-CoA還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)式描述在M.Yalpani，“CholesterolLoweringDrugs”，Chemistry&Industry，pp.85-89(1996年2月5日)的第87頁以及美國專利號4,782,084和4,885,314中。此處使用的術(shù)語“HMG-CoA還原酶抑制劑”包括所有的藥學(xué)可接受的內(nèi)酯和開環(huán)酸形式(即其中內(nèi)酯環(huán)可裂開以形成游離酸)以及具有抑制活性的鹽，并因此在具有HMG-CoA還原酶的化合物簇群中使用這樣的鹽、酯、開環(huán)酸和內(nèi)酯形式，屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。“異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)化酶抑制劑”是指抑制異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)化酶中的任意一種或任意組合的化合物，包括法呢基蛋白轉(zhuǎn)化酶(FPTase)、香葉基香葉基蛋白轉(zhuǎn)化酶I型(GGPTase-I)、和香葉基香葉基蛋白轉(zhuǎn)化酶II型(GGPTase-II，也稱為RabGGPTase)。異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)化酶抑制劑的實(shí)例能夠參見于下面的出版物和專利WO96/30343、WO97/18813、WO97/21701、WO97/23478、WO97/38665、WO98/28980、WO98/29119、WO95/32987、美國專利號5,420,245、美國專利號5,523,430、美國專利號5,532,359、美國專利號5,510,510、美國專利號5,589,485、美國專利號5,602,098、歐洲專利公開號0618221、歐洲專利公開號0675112、歐洲專利公開號0604181、歐洲專利公開號0696593、WO94/19357、WO95/08542、WO95/11917、WO95/12612、WO95/12572、WO95/10514、美國專利號5,661,152、WO95/10515、WO95/10516、WO95/24612、WO95/34535、WO95/25086、WO96/05529、WO96/06138、WO96/06193、WO96/16443、WO96/21701、WO96/21456、WO96/22278、WO96/24611、WO96/24612、WO96/05168、WO96/05169、WO96/00736、美國專利號5,571,792、WO96/17861、WO96/33159、WO96/34850、WO96/34851、WO96/30017、WO96/30018、WO96/30362、WO96/30363、WO96/31111、WO96/31477、WO96/31478、WO96/31501、WO97/00252、WO97/03047、WO97/03050、WO97/04785、WO97/02920、WO97/17070、WO97/23478、WO97/26246、WO97/30053、WO97/44350、WO98/02436、和美國專利號5,532,359。對于異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)化酶抑制劑對血管生成作用的實(shí)例參見EuropeanJ.ofCancer，Vol.35，No.9，pp.1394-1401(1999)。“干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的試劑”是指抑制轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞周期關(guān)卡的蛋白激酶，因此使癌細(xì)胞對DNA損害因素敏感的化合物。這樣的試劑包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶抑制劑和cdk與cdc激酶抑制劑，特別例示的為7-羥基癌基因抑活藥、flavopiridol、CYC202(Cyclacel)、和BMS-387032?！凹?xì)胞增殖存活信號通路抑制劑”是指抑制細(xì)胞表面受體和那些表面受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)下游區(qū)的藥物試劑。這樣的試劑包括EGFR抑制劑(例如吉非替尼和埃羅替尼)、ERB-2抑制劑(例如曲妥單抗)、IGFR抑制劑、細(xì)胞因子受體抑制劑、MET抑制劑、PI3K抑制劑(例如LY294002)、絲氨酸/蘇氨酸激酶(包括但不限于Akt抑制劑，例如描述在WO02/083064、WO02/083139、WO02/083140和WO02/083138中的)、Raf激酶抑制劑(例如BAY-43-9006)、MEK抑制劑(例如CI-1040和PD-098059)和mTOR抑制劑(例如WyethCCI-779)。這樣的試劑包括小分子抑制劑的化合物和抗體拮抗劑?！暗蛲稣T導(dǎo)劑”包括TNF受體家族成員活化劑(包括TRAIL受體)。本發(fā)明也包括與COX-2選擇性抑制劑的NSAID聯(lián)用。至于本說明書的意向，COX-2選擇性抑制劑的NSAID定義為具有相對于COX-1特異性抑制COX-2那些NSAID，其特異性為在細(xì)胞或微粒體測定評估中，所測量的COX-2的IC50對COX-1的IC50的比率至少為100。這樣的化合物包括但不限于以下公開的那些美國專利號5,474,995、美國專利號5,861,419，美國專利號6,001,843、美國專利號6,020,343、美國專利號5,409,944、美國專利號5,436,265、美國專利號5,536,752、美國專利號5,550,142、美國專利號5,604,260、美國專利號5,698,584、美國專利號5,710,140、WO94/15932、美國專利號5,344,991、美國專利號5,134,142、美國專利號5,380,738、美國專利號5,393,790、美國專利號5,466,823、美國專利號5,633,272、美國專利號5,932,598，所有這些在此引入作為參考。特別地，在本治療方法中有用的COX-2抑制劑為3-苯基-4-(4-(甲磺酰)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；和5-氯-3-(4-(甲磺酰)苯基)-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。被描述為COX-2特異性抑制并因此有用于本發(fā)明的化合物包括但不限于帕瑞考昔、CELEBREX和BEXTRA或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。如上面使用的“整聯(lián)蛋白阻滯劑”是指選擇性地拮抗、抑制或阻礙生理學(xué)配體與αvβ3整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物，是指選擇性地拮抗、抑制或阻礙生理學(xué)配體與αvβ5整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物，是指拮抗、抑制或阻礙生理學(xué)配體與αvβ3整聯(lián)蛋白和αvβ5整聯(lián)蛋白兩者結(jié)合的化合物，和是指在毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上拮抗、抑制或阻礙表達(dá)特定整聯(lián)蛋白活性的化合物。該術(shù)語也指αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整聯(lián)蛋白的拮抗藥。該術(shù)語也指以下整聯(lián)蛋白的任意組合的拮抗藥αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4。酪氨酸激酶抑制劑的一些具體實(shí)例包括N-(三氟甲基苯基)-5甲基異唑-羧酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)次甲基)二氫吲哚-2-酮、17-(烯丙基)-17-脫甲氧基格爾德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氫-10-(羥甲基)-10-羥基-9-甲基-9，12-環(huán)氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg:3′，2′，1′-kl]吡咯并[3，4-i][1，6]benzodiazocin-1-酮、SH268、染料木黃酮、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲烷磺酸酯、4-(3-溴-4-羥基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4′-羥基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪、和EMD121974。與抗癌化合物不同化合物的聯(lián)合也可包括在本方法中。例如，本要求保護(hù)的化合物與PPAR-γ(即PPAR-gamma)激動劑和PAR-δ(PPAR-delta)激動劑的聯(lián)合在治療某些惡性腫瘤(malingnancies)中是有用的。PPAR-γ和PAR-δ為核過氧化物酶體增生物激活受體γ和δ。文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道了PPAR-γ在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)及其牽涉血管發(fā)生成(參見，J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31909-913；J.Biol.Chem.1999；2749116-9121；Invest.OphthalmolVis.ScL2000；412309-2317)。更近，PPAR-γ激動劑在體外顯示出抑制VEGF生成血管的感應(yīng)；曲格列酮和馬來酸羅格列酮兩者均抑制小鼠視網(wǎng)膜新生血管形成的發(fā)育(Arch.Ophthamol.2001；119709-717)。PPAR-γ激動劑和PAR-δ/α激動劑包括但不限于為噻唑烷二酮類(例如DRF2725、CS-011、曲格列酮、羅格列酮、和吡格列酮)、非諾貝特、吉非貝齊、氯貝丁酯、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯異唑-6-基)氧]-2-甲基丙酸(公開于USSN09/782,856)、和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基-2-乙基色滿-2-羧酸(公開于USSN60/235,708和60/244,697)。本發(fā)明的化合物也可以與內(nèi)在的多藥耐藥(multidrugresistance，MDR)抑制劑聯(lián)合施用，MDR尤其與高水平的傳遞蛋白表達(dá)相關(guān)。這樣的MDR抑制劑包括p-糖蛋白(P-gp)抑制劑，例如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司樸達(dá))。本發(fā)明化合物可結(jié)合止吐劑用于治療由于單用或者與放射治療一起使用本發(fā)明的化合物所導(dǎo)致的惡心或嘔吐，包括急性、滯后、晚期、預(yù)期的嘔吐。為了預(yù)防或治療嘔吐，本發(fā)明的化合物可以與以下的結(jié)合使用其它的止吐劑，尤其神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑，5HT3受體拮抗劑，例如昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、和扎托司瓊，GABAB受體拮抗劑，例如巴氯芬，皮質(zhì)類甾醇例如地卡特隆(地塞米松)、曲安縮松、Aristocort、鼻松(Nasalide)、布地萘德(Preferid)、Benecorten、或其它例如公開在美國專利號2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326、和3,749,712中的，抗多巴胺劑，例如酚噻嗪類(例如丙氯拉嗪、氟奮乃靜、硫利達(dá)嗪和美索達(dá)嗪)，甲氧氯普胺或屈大麻酚。在實(shí)施方案中，選自神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮抗劑和皮質(zhì)類甾醇的抗嘔吐劑被用作輔劑施用，用于治療或預(yù)防本化合物給藥時(shí)可能引起的嘔吐。與本發(fā)明的化合物結(jié)合使用的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑全部描述在，例如美國專利號5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699、5,719,147；歐洲專利公開號EP0360390、0394989、0428434、0429366、0430771、0436334、0443132、0482539、0498069、0499313、0512901、0512902、0514273、0514274、0514275、0514276、0515681、0517589、0520555、0522808、0528495、0532456、0533280、0536817、0545478、0558156、0577394、0585913、0590152、0599538、0610793、0634402、0686629、0693489、0694535、0699655、0699674、0707006、0708101、0709375、0709376、0714891、0723959、0733632和0776893；PCT國際專利公開號WO90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942和97/21702；和英國專利公開號2266529、2268931、2269170、2269590、2271774、2292144、2293168、2293169、和2302689中。這些化合物的制備全部描述在前面提到的專利和出版物中，在此引入這些文獻(xiàn)作為參考。在實(shí)施方案中，與本發(fā)明的化合物結(jié)合使用的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑選自2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(3-(5-氧-1H，4H-1，2，4-均三唑并)甲基)嗎啉或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們公開在美國專利號5,719,147中。本發(fā)明的化合物也可以與治療貧血有用的試劑一起施用。這樣的貧血治療劑為，例如連續(xù)的紅血球生成(eythropoiesis)受體活化劑(例如阿法依伯汀)。本發(fā)明的化合物也可以與治療中性粒細(xì)胞減少癥有用的試劑一起施用。這樣的中性粒細(xì)胞減少癥治療劑為，例如調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生和功能的造血生長因子，例如人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF的實(shí)例包括非格司亭。本發(fā)明的化合物也可以與增強(qiáng)免疫藥物，例如左旋咪唑、異丙肌苷和日達(dá)仙，一起施用。本發(fā)明的化合物也可以與二膦酸鹽(應(yīng)當(dāng)理解包括二膦酸鹽、二磷酸鹽、雙磷酸和雙膦酸)一起聯(lián)合用于治療或預(yù)防癌癥，包括骨癌。二膦酸鹽的實(shí)例包括但不限于為-羥基-亞乙基-1，1-二膦酸(Didronel)、氨羥二磷酸二鈉(Aredia)、阿倫膦酸鹽(Fosamax)、利塞膦酸鹽(Actonel)、唑來磷酸(Zometa)、伊班膦酸鹽(Boniva)、伊卡膦酸鹽或英卡膦酸鹽(cimadronate)、氯膦酸鹽、EB-1053、米諾膦酸鹽(minodronate)、奈立膦酸鹽(neridronate)、piridronate和替魯膦酸，包括它們的任何和所有的藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、水合物和混合物。因此，本發(fā)明的范圍包括本要求保護(hù)的化合物與選自下列的第二種化合物聯(lián)合使用HDAC抑制劑(例如任何一種和多種上述的HDAC抑制劑)、烷化劑、抗生素、抗代謝劑、激素試劑、植物衍生劑、生物制劑、基因治療劑、抗血管生成劑、分化誘導(dǎo)劑、類視色素受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒素劑/細(xì)胞生長抑制劑、抗增殖劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)化酶抑制劑、干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的試劑、細(xì)胞增殖和信號存活抑制劑、凋亡誘導(dǎo)劑、細(xì)胞生長停滯誘導(dǎo)劑、二膦酸鹽、或它們的任意組合。權(quán)利要求書中的范圍也包括治療癌癥的方法，其包含給予治療有效量的式I化合物，并聯(lián)用放射治療和/或聯(lián)用選自下列的化合物烷化劑、抗生素、抗代謝劑、激素試劑、植物衍生劑、生物制劑、基因治療劑、抗血管生成劑、分化誘導(dǎo)劑、類視色素受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒素劑/細(xì)胞生長抑制劑、抗增殖劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)化酶抑制劑、干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的試劑、細(xì)胞增殖和信號存活抑制劑、凋亡誘導(dǎo)劑、細(xì)胞生長停滯誘導(dǎo)劑、二膦酸鹽、或它們的任意組合。本發(fā)明也包括用于治療或預(yù)防癌癥的藥物組合物，其包含治療有效量的式I化合物和選自下列的化合物烷化劑、抗生素、抗代謝劑、激素試劑、植物衍生劑、生物制劑、基因治療劑、抗血管生成劑、分化誘導(dǎo)劑、類視色素受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒素劑/細(xì)胞生長抑制劑、抗增殖劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)化酶抑制劑、干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的試劑、細(xì)胞增殖和信號存活抑制劑、凋亡誘導(dǎo)劑、細(xì)胞生長停滯誘導(dǎo)劑、二膦酸鹽、或它們的任意組合。利用本發(fā)明異羥肟酸衍生物的給藥方案能夠根據(jù)多種因素來選擇，包括類型、種類、年齡、體重、性別和正治療的癌癥類型；需要治療的疾病嚴(yán)重度(即階段)；給藥途徑；患者的腎和肝功能；和所應(yīng)用的特定的化合物或其鹽。普通技術(shù)的大夫或獸醫(yī)能夠容易地確定并開出治療，例如預(yù)防、抑制(完全地或部分地)或停止疾病的進(jìn)程所需要的藥物有效量。至于口服給藥，適當(dāng)?shù)拿咳談┝吭诶缂s5-4000mg/m2之間，一天一次、一天兩次或一天三次，連續(xù)地(每天)或間歇地(例如一周3-5天)經(jīng)口給藥。例如，當(dāng)用于治療預(yù)期的疾病時(shí)，異羥肟酸的劑量每天在約2mg至約2000mg之間。施用異羥肟酸衍生物為每日一次(QD)、或分成多個(gè)的日劑量例如每天兩次(BID)、和每天三次(TID)。至于每日一次給藥，因此適當(dāng)配制的藥劑應(yīng)含有所有需要的日劑量。至于每日兩次給藥，因此適當(dāng)配制的藥劑應(yīng)含有所需要的日劑量的一半。至于每日三次給藥，因此適當(dāng)配制的藥劑應(yīng)含有所需要的日劑量的三分之一。此外，給藥可為連續(xù)的，即每天，或間歇地。此處使用的術(shù)語“間歇的”或“間歇地”意指以規(guī)則的或不規(guī)則的間隔停止和開始。例如HDAC抑制劑間歇的給藥可以是每周給藥一至六天，或其可以指周期地給藥(例如每天給藥兩至八個(gè)連續(xù)的周，然后不給藥最多至一周的休息期)，或其可以指隔日給藥。一般地，可以制備含有異羥肟酸衍生物濃度約1.0mg/mL至約10mg/mL的靜脈制劑。在一個(gè)實(shí)例中，可給患者一天內(nèi)施用足夠體積的靜脈制劑，以使該天的總劑量為約10至1500mg/m2之間。pH約5～約12的皮下制劑，優(yōu)選地根據(jù)本領(lǐng)域眾所周知的規(guī)程制備，也包括如下所述的適當(dāng)?shù)木彌_劑和等滲劑。它們可以按配方制成每日一個(gè)或多個(gè)的皮下給藥，例如每天一、二或三次遞送每日劑量的HDAC抑制劑。關(guān)系本發(fā)明化合物的術(shù)語“給藥”和其變型(給予化合物、施用)意指將該化合物或該化合物的藥物前體引入需要治療的動物身體系統(tǒng)中。當(dāng)本發(fā)明的化合物或其藥物前體聯(lián)合一種或多種其它活性試劑(例如細(xì)胞毒素劑等)提供時(shí)，“給藥”和其變型應(yīng)各自理解為包括同時(shí)和連續(xù)引入該化合物或其藥物前體和其它的試劑?；衔镆部山?jīng)適當(dāng)鼻內(nèi)載體的局部使用或經(jīng)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的經(jīng)皮膚貼劑的那些形式的經(jīng)皮途徑，以鼻內(nèi)形式給藥。至于以透皮遞藥系統(tǒng)的形式給藥，給藥劑量將，當(dāng)然，為連續(xù)地而不是間歇地遍及整個(gè)給藥方案中。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)顯而易見此處描述的多種模式的給藥只用于闡明具體的實(shí)施方案，不應(yīng)該解釋為限制本發(fā)明的寬度范圍。可以單獨(dú)或者，優(yōu)選地，在根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)制藥慣例的藥物組合物中與藥學(xué)上可接受的載體、輔料或稀釋劑聯(lián)合，將本發(fā)明化合物給哺乳動物，優(yōu)選人施用。這些化合物可經(jīng)口或胃腸外，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、直腸和局部給藥途徑給藥。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，通過單獨(dú)或者在組合物中與藥學(xué)上可接受的載體、輔料或稀釋劑聯(lián)合給哺乳動物施用本發(fā)明化合物的代謝前體化合物，可以將本發(fā)明化合物給哺乳動物，優(yōu)選人施用。這樣的代謝前體化合物描述在美國專利申請?zhí)?0/388,621(DocketNo.21114PV，2002年6月14日提交)、60/403,830(DocketNo.21114PV2，2002年8月15日提交)和60/426,940(DocketNo.21114PV3，2002年11月15日提交)中。包含KSP抑制劑的這樣的代謝前體化合物的組合物也描述在這些美國專利申請中。當(dāng)此處使用時(shí)，術(shù)語“組合物”打算包括含指定成份具體劑量的產(chǎn)品，以及直接地或間接地由指定劑量具體成份組合形成的任何產(chǎn)品。包含活性成份的藥物組合物可以以適當(dāng)?shù)男问接糜诳诜褂?，例如片劑、糖錠、錠劑、水或油混懸液、可分散的粉劑或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊、或糖漿劑或酏劑。意圖口服使用的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域制造藥物組合物已知的任何方法制備，這樣的組合物可含有選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑中的一種或多種劑，以提供藥學(xué)上優(yōu)美和可口的制劑。片劑包含混合的活性成份與無毒的藥學(xué)上可接受的適合于制造片劑的輔料。這些輔料可以為，例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒和崩解劑，例如維晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素(crosscarmellose)鈉、玉米淀粉、或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠，和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。該片劑可以未被包衣或通過已知的技術(shù)將片劑包衣以掩飾該藥物不愉快的味道或延緩胃腸道中的崩解和吸收并因此提供更長時(shí)期的持續(xù)作用。例如可以應(yīng)用水溶性掩味材料例如羥丙基甲基纖維素或羥丙纖維素，或延時(shí)材料例如乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素(celluloseacetateburyrate)。口服使用的制劑也可以為硬明膠膠囊，其中將活性成份混合于惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或瓷土中；或?yàn)檐浢髂z膠囊，其中將活性成份混合于水溶性載體例如聚乙二醇或油介質(zhì)例如花生油、液狀石蠟或橄欖油中。水混懸液包含混合的活性物質(zhì)與適合制造水混懸液的輔料。這樣的輔料為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散或濕潤劑可以為天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯烴氧化物與脂肪酸的縮合物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷(ethyleneoxide)與長鏈脂肪族醇的縮合物，例如十七烷乙氧十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇得到的部分酯的縮合物，例如聚氧乙烯山梨醇單油酸，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和脫水己糖醇(hexitolanhydrides)得到的部分酯的縮合物，例如聚乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。該水混懸液可可包含一種或多種防腐劑，例如乙基或正丙基對羥基苯甲酸酯，一種或多種著色劑，一種或多種矯味劑，和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。也可以通過將活性成份混懸在植物油例如花生油、橄欖油、麻油或椰子油，或礦物油例如液狀石蠟中從而按配方制造油混懸液。該油混懸液可以含有增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳├缟鲜鲫U明的那些，和矯味劑以提供可口的口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧化劑例如丁基羥基茴香醚(butylatedhydroxyanisol)或α生育酚而防腐。通過加入水適合制備水混懸液的可分散的粉劑和顆粒，提供與分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性成份。適當(dāng)?shù)姆稚┗驖駶檮┖蛻腋樯鲜鲆呀?jīng)舉例說明的那些。此外輔料，例如甜味劑、矯味劑和著色劑也可以存在。這些組合物可以通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸抗壞血酸。本發(fā)明的藥物組合物也可以為油水相(oil-in-water)乳劑形式。其油相可以為植物油例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液狀石蠟，或這些的混合物。適合的乳化劑可以為天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，和酯或由脂肪酸和脫水己糖醇得到的部分酯，例如去水山梨糖醇單油酸酯，和該部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。該乳劑也可以包含甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧化劑?？梢杂锰鹞秳?，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖按配方制造糖漿劑和酏劑。該制劑可包含緩和劑(demulcent)、防腐劑、矯味劑和著色劑和抗氧化劑。藥物組合物可以為無菌注射水溶液的形式。在可接受的載體和溶劑中，可以應(yīng)用水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射制劑可以為無菌注射的油水相微乳劑，其中活性成份溶解在油相中。例如，活性成份可以首先溶解在豆油和卵磷脂的混合物中。然后將油溶液引入水和甘油的混合物中并處理以形成微乳劑。可以通過局部推注(bolusinjection)將可注射的溶液或微乳劑引入患者血流。選擇性地，將該溶液或微乳劑以維持本化合物恒定循環(huán)濃度的方式給藥，這可能是有利。為了維持該恒定濃度，可以利用連續(xù)的靜脈遞送裝置。這樣裝置的實(shí)例為DeltecCADD-PLUSTM模型5400靜脈泵。藥物組合物可以為肌內(nèi)和皮下給藥的無菌注射水或油的混懸液形式?？梢愿鶕?jù)已知的技術(shù)，使用上述提及的那些適當(dāng)?shù)姆稚┗驖駶檮┖蛻腋?，按配方制造這種混懸液。無菌注射制劑也可以為無菌的可注射溶液或混懸液，其溶于無毒的腸胃外可接受稀釋劑或溶劑中，例如溶于1，3-丁二醇中的溶液。此外，照慣例無菌的不揮發(fā)性油用作溶劑或混懸劑的介質(zhì)。為了這種目的，可應(yīng)用任何溫和的不揮發(fā)性油包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于可注射的制劑中。式I化合物也可以栓劑形式給藥，用于該藥物的直腸給藥。這些組合物可通過將該藥物與適當(dāng)?shù)脑诔叵聻楣腆w但在直腸溫度下為液體的無刺激性賦形劑混合而制得，并因此會在直腸溫度下融化以釋放藥物。這樣的材料包括可可豆脂、甘油明膠、氫化植物油、不同分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇脂肪酸酯。為了局部使用，應(yīng)用包含式I化合物的乳劑、軟膏、凝膠劑、溶液或混懸液等。(至于本申請的目的，局部應(yīng)用應(yīng)該包括口腔洗劑和漱口劑。)本發(fā)明的化合物可經(jīng)局部使用適當(dāng)?shù)谋莾?nèi)載體和遞送裝置，或經(jīng)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的經(jīng)皮膚貼劑的那些形式的經(jīng)皮途徑，以鼻內(nèi)形式給藥。至于以透皮遞藥系統(tǒng)的形式給藥，給藥劑量將，當(dāng)然，為連續(xù)地而不是間歇地遍及整個(gè)給藥方案中。本發(fā)明的化合物可可以栓劑遞送，其應(yīng)用基質(zhì)例如可可豆脂、甘油明膠、氫化植物油、不同分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇脂肪酸酯。本發(fā)明也提供使用本發(fā)明異羥肟酸衍生物的方法，用于誘導(dǎo)贅生細(xì)胞的終末分化、細(xì)胞生長停滯和/或凋亡，因此用于抑制這些細(xì)胞增殖。該方法可在體內(nèi)或體外實(shí)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供體外的方法，通過將有效量的任意一種或多種此處所述的異羥肟酸衍生物與贅生細(xì)胞接觸，用于選擇地誘導(dǎo)該細(xì)胞的終末分化、細(xì)胞生長停滯和/或凋亡，因此用于抑制這些細(xì)胞增殖。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及選擇地誘導(dǎo)贅生細(xì)胞的終末分化并因此抑制這些細(xì)胞增殖的體外方法。該方法包括在適當(dāng)?shù)臈l件下將有效量的一種或多種此處所述的異羥肟酸化合物與該細(xì)胞接觸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及選擇地誘導(dǎo)贅生細(xì)胞的細(xì)胞生長停滯并因此抑制這些細(xì)胞增殖的體外方法。該方法包括在適當(dāng)?shù)臈l件下將有效量的一種或多種此處所述的異羥肟酸化合物與該細(xì)胞接觸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及選擇地誘導(dǎo)贅生細(xì)胞凋亡并因此抑制這些細(xì)胞增殖的體外方法。該方法包括在適當(dāng)?shù)臈l件下將有效量的一種或多種此處所述的異羥肟酸化合物與該細(xì)胞接觸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在腫瘤中誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞終末分化的體外方法，包括將有效量的任意一種或多種此處所述的異羥肟酸化合物與該細(xì)胞接觸。本發(fā)明的方法可在體外實(shí)行。選擇性誘導(dǎo)贅生細(xì)胞的終末分化、細(xì)胞生長停滯和/或凋亡的和抑制HDAC的方法也打算包括體內(nèi)接觸該細(xì)胞，即通過給需要治療的潛伏贅生細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞的受治療者施用這些化合物。因此，本發(fā)明提供體內(nèi)的方法，通過給受治療者施用有效量的任意一種或多種此處所述的異羥肟酸衍生物，用于受治療者中選擇地誘導(dǎo)贅生細(xì)胞的終末分化、細(xì)胞生長停滯和/或凋亡，因此用于受治療者中抑制這些細(xì)胞增殖。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及受治療者中選擇地誘導(dǎo)贅生細(xì)胞的終末分化并因此抑制這些細(xì)胞增殖的方法。該方法包括給受治療者施用有效量的一種或多種此處所述的異羥肟酸衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及受治療者中選擇地誘導(dǎo)贅生細(xì)胞的細(xì)胞生長停滯并因此抑制這些細(xì)胞增殖的方法。該方法包括給受治療者施用有效量的一種或多種此處所述的異羥肟酸衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及受治療者中選擇地誘導(dǎo)贅生細(xì)胞凋亡并因此抑制這些細(xì)胞增殖的方法。該方法包括給受治療者施用有效量的一種或多種此處所述的異羥肟酸衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療患有以贅生細(xì)胞增殖為特征的腫瘤患者的方法。該方法包括給受治療者施用有效量的一種或多種此處所述的異羥肟酸衍生物?；衔锏牧繛檫x擇地誘導(dǎo)終末分化、誘導(dǎo)細(xì)胞生長停滯和/或誘導(dǎo)這些贅生細(xì)胞凋亡并因此抑制它們增殖的有效量。實(shí)施例所提供的實(shí)施例意圖幫助進(jìn)一步理解本發(fā)明。所應(yīng)用的特定的材料、種類和條件意圖說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的合理范圍。實(shí)施例1-合成本發(fā)明的化合物可以按流程1-4中解釋來合程，其說明亞氨基二乙酸衍生叔胺異羥肟酸(式II和III的化合物)的合成。本領(lǐng)域技術(shù)人員利用所熟知的方法可以用于制備式IV和V的雙胺類化合物。流程1流程2流程3流程4根據(jù)上述步驟合成化合物的示范非限定性一覽表表示如下?；衔?4-(2-羥基氨基甲?；?乙烯基)-N，N-雙-苯基氨基甲?；谆?苯甲酰胺；化合物104-(2-羥基氨基甲?；?乙烯基)-N，N-雙-(喹啉-8-基氨基甲?；谆?-苯甲酰胺；化合物113-[3-(雙-苯基氨基甲?；谆?氨基)-苯基]-N-羥基-丙烯酰胺；化合物123-{3-[雙-(喹啉-8-基氨基甲?；谆?-氨基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；化合物133-{3-[雙-(苯并噻唑基-2-基氨基甲?；谆?-氨基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；化合物143-[4-(雙-苯基氨基甲酰基甲基-氨基)-苯基]-N-羥基-丙烯酰胺；和化合物153-{4-[雙-(喹啉-8-基氨基甲?；谆?-氨基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺。方法[(4-碘代-苯甲?；?-甲氧基-羰基甲基-氨基]-乙酸甲酯(1)氮?dú)鈼l件下將亞氨基二乙酰二甲酯氫氯化物(624mg，3.24mmol)懸浮在5ml無水DMF中，加入N-甲基嗎啉(360μl，3.27mmol)。5分鐘后，加入4-碘苯甲酸(805mg，3.25mmol)，隨后用HOBt(450mg，3.33mmol)和EDC(1.0g，5.28mmol)。該反應(yīng)液在45℃攪拌過夜。除去溶劑，剩余物溶在EtOAc(20ml)中并用0.5MHCl，Sat.NaHCO3和水洗滌。收集有機(jī)相，除掉溶劑，該混合物用柱色譜法純化(二氧化硅；己烷∶EtOAc90∶10-65∶45)，白色固體產(chǎn)物MS(ES+)計(jì)算值392.00(MH+)，實(shí)驗(yàn)值391.98(MH+)。3-[4-(雙-甲氧基羰基甲基-氨基甲?；?-苯基]-丙烯酸叔丁酯(2)將起始物碘代酰胺(871mg，2.23mmol)溶解在10ml的無水DMF中，隨后加入叔-丁基丙烯酸鹽(1ml，6.73mmol)，乙酸鈉(550mg，6.70mmol)，三-O-甲苯基膦(81mg，0.266mmol)和乙酸鈀(II)(20mg，0.089mmol)。在115℃-120℃攪拌該反應(yīng)物16小時(shí)。加水反應(yīng)產(chǎn)物沉淀并在甲醇∶水再沉淀，MS(ES+)計(jì)算值392.43(MH+)，實(shí)驗(yàn)值392.13(MH+)。3-[4-(雙-甲氧基羰基甲基-氨基甲酰基)-苯基]-丙烯酸(3)將起始物叔-丁基酯(769mg，1.96mmol)溶解在4.5ml無水的二氯甲烷中用1.5mlTFA處理16小時(shí)。減壓下去除溶劑并且用水(5ml)和Sat.NaHCO3處理剩余物。終溶液加入5％擰檬酸酸化至pH3，用EtOAc提取該產(chǎn)物。收集有機(jī)相、干燥并在減壓下去除該溶劑留下的產(chǎn)物是固體。1HNMR(DMSO-d6，200MHz)7.77(d，J＝8.0Hz，2H)，7.60(d，J＝16Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，6.59(d，J＝16.2Hz，1H)，4.24(s，2H)，4.13(s，2H)，3.67(s，3H)，3.63(s，3H).MS(ES+)計(jì)算值336.11(MH+)，實(shí)驗(yàn)值336.11(MH+)將HOBt(100mg，0.74mmol)，O-三苯甲游基羥胺和EDC加入到2.5ml無水DMF中的起始游離酸(225mg，0.67mmol)溶液中。在室溫下攪拌該反應(yīng)過夜16小時(shí)。減壓去除溶劑并剩余物溶在微量二氯甲烷中并用柱色譜純化(二氧化硅；己烷∶EtOAc100∶0-50∶50)。MS(ES+)計(jì)算值593.23(MH+)，實(shí)驗(yàn)值593.24(MH+)。將1Maq.NaOH(1.5ml)和足量甲醇(0.1ml)加入到在4mlTHF中的起始物二甲基酯(179mg，0.302mmol)的溶液中獲得均相溶液。室溫下攪拌該反應(yīng)過夜16小時(shí)。加入水(10ml)溶解該反應(yīng)，通過加入5％檸檬酸致使pH到3，用EtOAc(2×20ml)提取該產(chǎn)物。收集有機(jī)相，用MgSO4干燥，減壓除去溶劑剩余物為白色固體。該固體溶解在無水DMF中并直接進(jìn)下一步。MS(ES-)計(jì)算值563.18(MH+)，實(shí)驗(yàn)值563.63(MH+)。將苯胺(65μl，0.70mmol)或8-氨基喹啉(70mg，0.49mmol)加入到2ml無水DMF起始游二酸(0.15mmol，來自于預(yù)先反應(yīng)粗產(chǎn)物)和HOBt(41mg，0.30mmol)中，隨后用EDC(90mg，0.47mmol)處理。室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)過夜(16小時(shí))。減壓除去溶劑并剩余物溶解在EtOAc(20ml)中，用0.5MHCl，Sat.NaHCO3和水洗滌。收集有機(jī)相，用MgSO4干燥并除去該溶劑。剩余物通過柱色譜純化(二氧化硅；己烷∶EtOAc90∶10-0∶100)。將TFA(50μl)加入到1ml的二氯甲烷中的密閉的異羥肟酸溶液中。深黃色立刻發(fā)展，放置該溶液5分鐘，用三乙基硅烷添加劑驟冷，該溶劑減少到0.5ml并加乙醚(1-2ml)，加入形成的沉淀物Sat.NaHCO3，搖動該懸浮液15分鐘。通過過濾收集固體，用水和醚洗滌。產(chǎn)物是白色粉末。化合物91HNMR(DMSO-d6，200MHz)10.80(s，1H)，10.34(s，1H)，10.27(s，1H)，9.08(s，1H)，7.65-7.20(m，13H)，7.06(t，J＝7.0Hz，2H)，6.49(d，J＝16.8Hz，1H)，4.32(s，2H)，4.20(s，2H).MS(ES+)計(jì)算值473.18(MH+)，實(shí)驗(yàn)值473.09(MH+)?；衔?01HNMR(DMSO-d6，200MHz)10.82(s，1H)，10.42(s，1H)，8.90(brd，J＝19Hz，2H)，8.62(m，2H)，8.41(t，J＝7.2Hz，2H)，7.75-7.50(m，10H)，7.36(d，J＝15.8Hz，1H)，6.49(d，J＝15.8Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.47(s，2H).MS(ES+)計(jì)算值575.21(MH+)，實(shí)驗(yàn)值575.19(MH+)。[(3-溴代-苯基)-甲氧基羰基甲基-氨基]-乙酸甲酯(4)將無水碳酸鉀(1.5g，10.85mmol)和溴乙酸甲酯(2ml，21.8mmol)加入到無水DMF(15ml)3-溴代苯胺(1ml，9.18mmol)溶液中。在80℃攪拌該懸浮液2天，減壓除去溶劑，用EtOAc(50ml)溶解剩余物并用Sat.NaHCO3(20ml)和水(20ml)洗滌。收集有機(jī)相，MgSO4干燥，除去溶劑。柱色譜純化該產(chǎn)物(硅；己烷∶EtOAc100∶0-80∶20)。MS(ES+)計(jì)算值316.02(MH+)，實(shí)驗(yàn)316.06(MH+)。3-[3-(雙-甲氧基羰基甲基-氨基)-苯基]-丙烯酸叔丁酯(5)作為指出的化合物#2在120℃10ml無水DMF中三-O-甲苯基膦(87mg，0.286mmol)，乙酸鈀(II)(21mg，0.094mmol)，乙酸鈉(1.179，14.3mmol)存在下，將起始物溴化物(1.51g，4.78mmol)與叔-丁基丙烯酸酯(1.20ml，8.08mmol)反應(yīng)。將該產(chǎn)品柱色譜純化(二氧化硅；乙烷∶EtOAc90∶10-60∶40)。MS(ES+)計(jì)算值364.18(MH+)，實(shí)驗(yàn)值364.16(MH+)。3-[3-(雙-甲氧基羰基甲基-氨基)-苯基]-丙烯酸(6)對于化合物#3使用相同步驟報(bào)告的，將內(nèi)有4.5ml無水二氯甲烷的叔-丁基酯(735mg，2.02mmol)起始物溶液用1.5ml的TFA處理。該標(biāo)題化合物為固體。1HNMR(DMSO-d6，200MHz)7.49(d，J＝15.8Hz，1H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(m，1H)，6.59(brd，J＝8Hz，1H)，7.46(d，J＝15.8Hz，1H)，4.25(s，4H)，3.64(s，6H).MS(ES+)計(jì)算值308.12(MH+)，實(shí)驗(yàn)值308.10(MH+)。對于化合物#16使用相同步驟報(bào)告的，將內(nèi)有2.5ml無水DMF游離酸(240mg，0.78mmol)起始物溶液用HOBt(100mg，0.74mmol)，O-三苯甲游基羥胺(300mg，1.09mmol)和EDC(225mg，1.17mmol)處理。用柱色譜純化該產(chǎn)物(二氧化硅；己烷∶EtOAc100∶0-50∶50)。MS(ES+)計(jì)算值565.24(MH+)，實(shí)驗(yàn)值565.25(MH+)。在4mlTHF中的二甲酯(250mg，0.443mmol)起始物的溶液正如報(bào)告過的化合物#17處理。所得產(chǎn)品為白色固體，該固體溶解在無水DMF中，并直接用于下一步。MS(ES+)計(jì)算值537.20(MH+)，實(shí)驗(yàn)值537.01(MH+)。計(jì)算值535.19(M-H+)，實(shí)驗(yàn)值535.54(M-H+)。將苯胺(70μl，0.75mmol)或8-氨基喹啉(67mg，0.47mmol)，或2-氨基苯并噻唑(67mg，0.45mmol)加入到在2ml無水DMF中的起始物游離二酸(0.15mmol，來自于預(yù)期反應(yīng)的粗產(chǎn)物)和HOBt(41mg，0.30mmol)溶液里，隨后加入EDC(90mg，0.47mmol)。該反應(yīng)物作為預(yù)期化合物指出的處理并該產(chǎn)物用柱色譜離析(二氧化硅；己烷∶EtOAc90∶10-0∶100)。根據(jù)上述概述中方法將保護(hù)的Hydoxamic酸脫保護(hù)，產(chǎn)物為白色粉本?；衔?11HNMR(DMSO-d6，200MHz)10.90(s，2H)，7.66(d，J＝8Hz，4H)，7.40-7.20(m，7H)，7.07(m，3H)，6.92(d，J＝7Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.54(brd，J＝10Hz，1H)，6.35(d，J＝16.2Hz，1H)，4.38(s，4H).MS(ES+)計(jì)算值445.19(MH+)，實(shí)驗(yàn)值445.10(MH+)?；衔?21HNMR(DMSO-d6，200mHz)10.66(s，2H)，8.84(dd，J1＝4Hz，J2＝1.4Hz，2H)，8.65(dd，J1＝7.2Hz，J2＝1.6Hz，2H)，8.39(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz，2H)，7.70-7.50(m，6H)，7.37(d，J＝15.8Hz，1H)，7.23(t，J＝8Hz，1H)，7.10(brs，1H)，6.96-6.84(m，2H)，6.38(d，J＝16Hz，1H)，4.38(s，4H).MS(ES+)計(jì)算值547.21(MH+)，實(shí)驗(yàn)值547.21(MH+)。化合物131HNMR(DMSO-d6，200MHz)10.65(brs，1H)，9.00(brs，1H)，7.96(d，J＝7.6Hz，2H)，7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46-7.38(m，2H)，7.32-7.19(m，4H)，6.92(brd，J＝7.0Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.59(brd，J＝7.0Hz，1H)，6.37(d，J＝16.2Hz，1H)，4.53(s，4H).MS(ES+)計(jì)算值559.12(MH+)，實(shí)驗(yàn)值559.10(MH+)。[(4-碘代-苯基)-甲氧基羰基甲基-氨基]乙酸甲酯(7)在60℃將無水DMF(20ml)中的4-碘代苯胺(3.83g，17.5mmol)與溴乙酸甲酯(6.43g，42.0mmol)和無水碳酸鉀(5.8g，42.0mmol)反應(yīng)過夜。減壓除去溶劑，剩余物用EtOAc(50ml)稀釋，用Sat.NaHCO3(20ml)和水(20ml)洗滌。收集有機(jī)相，MgSO4干燥，除去溶劑。產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化。(二氧化硅；己烷∶EtOAc100∶0-80∶20)。MS(ES+)計(jì)算值364.01(MH+)，實(shí)驗(yàn)值364.01(MH+)。3-[4-(雙-甲氧基羰基甲基-氨基)-苯基]-丙烯酸(8)起始物碘化物(1.11g，3.06mmol)與甲苯(5ml)和三丁胺(2ml，8.39mmol)混合。向該溶液中加入丙烯酸(320μl，4.67mmol)，三-O-甲苯基膦(140mg，0.46mmol)和乙酸鈀(II)(34mg，0.151mmol)。在155℃氮?dú)庀聰嚢柙撊芤?，直到觀察到黑色沉淀物2小時(shí)。冷卻該溶液到室溫。高壓下除去溶劑，剩余物溶解在EtOAc(100ml)中并用5％檸檬酸(2×5ml)和水(50ml)洗滌。收集有機(jī)相，MgSO4干燥，除去溶劑。剩余物用5ml二氯甲烷研制。通過過濾收集到淺黃色固體。這個(gè)產(chǎn)品是純正的足以用到下一步使用。1HNMR(DMSO-d6，200MHz)12.05(br.s，1H)，7.47(t，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝16Hz，1H)，6.55(d，J＝8.6Hz，2H)，6.23(d，J＝15.8Hz，1H)，4.26(s，4H)，3.64(s，6H).MS(ES+)計(jì)算值308.12(MH+)，實(shí)驗(yàn)值308.12(MH+)。使用報(bào)告過對化合物#16同樣方法將在10ml無水DMF中的起始物游離酸(420mg，1.37mmol)溶液用O-三苯甲游基羥胺(610mg，2.22mmol)和EDC(450mg，2.35mmol)處理。用柱色譜純化該產(chǎn)物(二氧化硅；己烷∶EtOAc100∶0-50∶50)。在3mlTHF和3mlMeOH中起始物二甲酯(124mg，0.22mmol)的溶液用2ml1Maq.NaOH處理2小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)式汽化器減少反應(yīng)體積，加5％檸檬酸酸化水殘余物pH＝3。在EtOAc(3×20ml)里提取該產(chǎn)物，收集有機(jī)相，干燥，減壓除去溶劑，留下白色固體產(chǎn)物，該固體溶在無水DMF中并直接用到下一步。將苯胺(40μl，0.43mmol)或8-氨基喹啉(60mg，0.42mmol)加入到2ml無水DMF起始游離二酸(0.12mmol，來自預(yù)期反應(yīng)的粗產(chǎn)物)和HOBt(35mg，0.26mmol)溶液中，隨后用EDC(80mg，0.42mmol)處理。在室溫下攪拌該反應(yīng)16小時(shí)。加3ml水使產(chǎn)物沉淀并過濾收集。用柱色譜進(jìn)一步純化(二氧化硅；己烷∶EtOAc90∶10-50∶50)。根據(jù)上面概述方法將保護(hù)異羥異酸脫保護(hù)，產(chǎn)物為白色粉末?；衔?41HNMR(DMSO-d6，200MHz)10.92(brs，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，4H)，7.46-7.20(m，6H)，7.08(t，J＝7.0Hz，2H)，6.56(d，J＝8.4Hz，2H)，6.17(d，J＝14.0Hz，1H)，4.39(s，4H).MS(ES+)計(jì)算值445.19(MH+)，實(shí)驗(yàn)值445.25(MH+)?；衔?5R＝8-喹啉基MS(ES+)計(jì)算值547.21(MH+)，實(shí)驗(yàn)值547.27(MH+)。實(shí)施例2-新穎化合物的HDAC抑制HDAC1-特征Flag測定使用脫乙?；饔皿w外測定法測試新穎化合物對組蛋白脫乙?；竵喰?(HDAC1)的抑制能力。用于此測定的酶源為來自穩(wěn)定表達(dá)哺乳動物細(xì)胞的免疫純化并標(biāo)記表位的人HDAC1復(fù)合物。底物包括含有乙?；馁嚢彼醾?cè)鏈的商用產(chǎn)品(BiomolResearchLaboratories，Inc.，PlymouthMeeting，PA)。依靠使用純化的HDAC1復(fù)合物孵化下對底物的脫乙?；饔茫a(chǎn)生的熒光基團(tuán)正好與脫乙?；饔玫乃匠杀壤榱税攵繙y定要求50％抑制(IC50)脫乙?；饔梅磻?yīng)的化合物濃度，使用Km處酶標(biāo)本的底物濃度，在新穎化合物漸增濃度存在下，進(jìn)行脫乙酰基作用的測定。結(jié)果根據(jù)上述方法測定實(shí)施例1所描述的化合物的IC50值。所有的化合物在濃度約500nM以下能夠50％抑制脫乙?；饔玫姆磻?yīng)。這些化合物中的一些在濃度約100nM以下能夠50％抑制脫乙?；饔玫姆磻?yīng)。這些化合物中的一些在濃度約50nM以下能夠50％抑制脫乙?；饔玫姆磻?yīng)。這些化合物在濃度低于約20nM能夠50％抑制脫乙?；饔玫姆磻?yīng)。這些化合物在濃度約15至20nM的范圍內(nèi)能夠50％抑制脫乙?；饔玫姆磻?yīng)。這些化合物在濃度約10至15nM的范圍內(nèi)能夠50％抑制脫乙?；饔玫姆磻?yīng)。這些化合物在濃度約5至10nM范圍內(nèi)能夠50％抑制脫乙酰基作用的反應(yīng)。這些化合物在濃度低于約10nM能夠50％抑制脫乙?；饔梅磻?yīng)。實(shí)施例3-細(xì)胞系中HDAC抑制MTS測定測試本發(fā)明新穎化合物對鼠紅白血病細(xì)胞系SC9增殖的抑制能力。MTS測定，也是指CellTiter96AqueousOneSolutionCellProliferationAssay(細(xì)胞滴度96單水溶液細(xì)胞增殖測定)，為測定于增殖、細(xì)胞毒性或化學(xué)敏感性測定中的活細(xì)胞數(shù)目比色法。MTS試劑包含新穎的四唑鹽化合物[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鹽，內(nèi)鹽]和電子耦合試劑(乙硫吩嗪(phenazineethosulfate)；PES)。鼠紅白血病細(xì)胞(SC-9)在載體或化合物漸增濃度下孵化48小時(shí)。細(xì)胞增殖定量測定的方法，包括直接向培養(yǎng)孔中加入少量的MTS試劑，孵化1-4小時(shí)，然后使用96-孔板讀數(shù)器記錄49OnM處的吸收度。根據(jù)49OnM處的吸收度測量的甲(formazan)產(chǎn)物量正好與培養(yǎng)中的活細(xì)胞數(shù)目成比例。結(jié)果基于MTS測定含選擇基團(tuán)的新穎化合物對SC9細(xì)胞的結(jié)果顯示，這些化合物在濃度約5000nM以下能夠抑制細(xì)胞增生。這些化合物中的一些在濃度約1000nM能夠抑制細(xì)胞增生。一些其它的化合物在濃度約500-1000nM的范圍內(nèi)能夠抑制細(xì)胞增生。一些其它的化合物在濃度約100-500nM的范圍內(nèi)能夠抑制細(xì)胞增生。一些其它的化合物在濃度低于約100nM以下能夠抑制細(xì)胞增生。一些其它的化合物在濃度約50-100nM的范圍內(nèi)能夠抑制細(xì)胞增生。一些其它的化合物在濃度低于50nM能夠抑制細(xì)胞增生。一些其它的化合物在濃度低于25nM能夠抑制細(xì)胞增生。一些其它的化合物在濃度低于10nM能夠抑制細(xì)胞增生。雖然參照其實(shí)施方案特別地展示并描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解在沒有偏離所述本發(fā)明的意義下，在其中可以進(jìn)行多種形態(tài)和細(xì)節(jié)的變化。更正確地，本發(fā)明的范圍由相隨的權(quán)利要求書所確定。權(quán)利要求1.下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物其中m是0或1；p1和p2各自獨(dú)立地為0或1；R1和R2各自獨(dú)立地為未被取代的或被取代并選自為C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、C1-C10烷基-C2-C10鏈烯基、C1-C10烷基環(huán)烷基、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基雜環(huán)基和C1-C10烷基雜芳基；或當(dāng)p1和p2都為0時(shí)，R1和R2一起與-CH2-N-CH2-基團(tuán)連接，表示含有氮的雜環(huán)；或當(dāng)p1或p2至少一個(gè)不是0時(shí)，R1或R2或兩者可為氫或C1-C10烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立地為未被取代或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自Rsub取代基取代；其中，Rsub獨(dú)立地選自C1-C10烷基、C1-C10鹵代烷基、C2-C10鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、C1-C10烷基-C2-C10鏈烯基、C1-C10烷基環(huán)烷基、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基雜環(huán)基、C1-C10烷基雜芳基、鹵素、羥基、C1-C10烷基氧、C1-C10鹵代烷氧基、芳基氧、硝基、氧、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、氨基、N-C1-C10烷基氨基、N，N-二C1-C10烷基氨基、N-芳基氨基、N，N-二芳基氨基、N-C1-C10烷基-N-芳基氨基、疊氮基、和C(＝O)OR其中R為芳基或C1-C10烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立地為未被取代的，或被取代并選自為苯基、萘基、芴基、聯(lián)苯基、芐基、-CH2CH2Ph、-CH2CH2CH2Ph、環(huán)丙基、環(huán)己基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、-CH2喹啉基、-CH2異喹啉基、-CH(Ph)2、和C1-C10烷基。4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立地為未被取代的，或被一、二或三個(gè)取代基取代并選自為Rsub；其中Rsub獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷基氧、芳基、鹵素和硝基。5.根據(jù)權(quán)利要求1的由結(jié)構(gòu)式II表示的化合物或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物其中R1、R2為權(quán)利要求1中所定義的。6.根據(jù)權(quán)利要求1的由結(jié)構(gòu)式III表示的化合物或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物其中R1、R2為權(quán)利要求1中所定義的。7.根據(jù)權(quán)利要求1的由結(jié)構(gòu)式IV表示的化合物或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物其中R1、R2為權(quán)利要求1中所定義的。8.根據(jù)權(quán)利要求1的由結(jié)構(gòu)式V表示的化合物或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物其中R1、R2為權(quán)利要求1中所定義的。9.藥物組合物，包含藥物有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，和藥學(xué)上可接受的載體。10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物用于制備有益于治療或預(yù)防哺乳動物癌癥的藥物的用途。11.選自下列的化合物或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物4-(2-羥基氨基甲?；?乙烯基)-N，N-雙-苯基氨基甲?；谆?苯甲酰胺；4-(2-羥基氨基甲?；?乙烯基)-N，N-雙-(喹啉-8-基氨基甲酰基甲基)-苯甲酰胺；3-[3-(雙-苯基氨基甲?；谆?氨基)-苯基]-N-羥基-丙烯酰胺；3-{3-[雙-(喹啉-8-基氨基甲?；谆?-氨基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；3-{3-[雙-(苯并噻唑基-2-基氨基甲?；谆?-氨基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺；3-[4-(雙-苯基氨基甲?；谆?氨基)-苯基]-N-羥基-丙烯酰胺；和3-{4-[雙-(喹啉-8-基氨基甲?；谆?-氨基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺。12.藥物組合物，包含藥物有效量的根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，和藥學(xué)上可接受的載體。13.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物用于制備有益于治療或預(yù)防哺乳動物癌癥的藥物的用途。全文摘要本發(fā)明涉及亞氨基二乙酸和雙胺異羥肟酸衍生物，它們?yōu)榻M蛋白脫乙?；敢种苿?HDAC)，以及被用于預(yù)防和/或治療細(xì)胞增生性疾病，例如癌癥、自身免疫性疾病、變應(yīng)性疾病和炎性疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(CNS)例如神經(jīng)變性疾病，和用于預(yù)防和/或治療再狹窄。文檔編號C07C259/00GK101018547SQ200580024275公開日2007年8月15日申請日期2005年7月15日優(yōu)先權(quán)日2004年7月19日發(fā)明者S·貝爾韋德雷,T·A·米勒,D·J·韋特申請人:默克公司