專利名稱：用作鈣通道阻斷劑的二芳基胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于治療鈣通道功能相關性疾病的化合物。更具體說，本發(fā)明涉及含有取代或未取代的6元雜環(huán)部分的二芳基胺衍生物的化合物，所述化合物可用于治療諸如中風和疼痛等疾病。
背景技術：
鈣通過電壓門控鈣通道進入細胞介導了各種細胞和生理應答，包括興奮-收縮偶聯、激素分泌和基因表達(Miller，1987；Augustine等，1987)。在神經元中，鈣通道直接影響膜電勢并導致，例如興奮性、反復激動模式(repetitive firing pattern)和起搏活性等電學性能。鈣進入(細胞)還通過直接調節(jié)鈣依賴型離子通道和調節(jié)鈣依賴型酶，例如蛋白激酶C和調鈣蛋白依賴型蛋白激酶II的活性來影響神經元功能。突觸神經末稍中鈣濃度的增加可激發(fā)神經遞質釋放和鈣通道開放，影響發(fā)育神經元的軸突長出和生長錐(growth cone)遷移。
鈣通道介導了各種正常生理功能，也涉及許多人類疾病。鈣介導的人類疾病的例子包括(但不限于)先天性偏頭痛、小腦共濟失調、心絞痛、癲癇、高血壓、局部缺血和某些心率失常。治療性鈣通道拮抗劑(例如，二氫吡啶、苯基烷基胺和苯硫類(benzothiazapine)都靶向L-型鈣通道)(Janis和Triggle，1991)的開發(fā)有助于這些疾病的臨床治療。
天然鈣通道的類別根據其電生理和藥理學特性分為T、L、N、P/Q和R型(綜述見Catterall(2000)；Huguenard(1996))。T-型(或低電壓激活的)通道描述了多種能在負電勢瞬時活化和對靜息電勢變化高度敏感的分子。
L、N和P/Q-型通道在更高的正電勢(高電壓激活的)激活顯示不同的動力學性能和電壓依賴型特性(Catterall(2000)；Huguenard(1996))。L-型通道可依其對幾種治療上所用的小有機分子，包括二氫吡啶(DHP)、苯基烷基胺和苯硫類(benzothiazapine)的敏感性來區(qū)別。相反，N-型和P/Q-型通道是毒蜘蛛和海蝸牛產生的某些肽毒素的高親和力靶點N-型通道可被分離自地紋芋螺(Conus geographus)的ω-芋螺肽ω-芋螺毒素GVIA(ω-CTx-GVIA)和分離自幻芋螺(Conus magus)的ω-芋螺毒素MVIIA(ω-CTx-MVIIA)阻斷，而P/Q-型通道對ω-CTx-MVIIA有抗性但對漏斗網蜘蛛(funnelweb spider)肽、ω-美洲蜘蛛毒素IVA(ω-Aga-IVA)敏感。R-型鈣通道對狼蛛毒素，SNX-482的阻斷敏感。
神經元高電壓激活的鈣通道由已鑒定為藥物制劑靶子的大孔(＞200kDa)形成α1亞基、與α1亞基緊密結合能調節(jié)通道生物物理性能的位于胞漿內的約50-70kDa的β亞基和約170kDa的α2δ亞基組成(見Stea等的綜述，(1994)；Catterall(2000))。在分子水平上已鑒定到了表達于神經系統(tǒng)中的9種不同α1亞基基因，顯示這些基因編碼天然鈣通道的所有主要類型(表1)。
表1神經元鈣通道的分類

已證明鈣通道可介導神經病理性疼痛相關的神經元致敏過程的發(fā)生和維持，并提供了鎮(zhèn)痛藥開發(fā)的有吸引力的靶點(綜述見Vanegas和Schaible(2000))。所有高閾值Ca通道類型均在脊髓中表達，目前正在研究L、N和P/Q類型在急性痛覺感受中的作用。相反，對這些通道在更多慢性疼痛疾病中的功能作用研究強烈表明了N型通道的病理生理作用(綜述見Vanegas和Schaible(2000))。
動物中鈣通道α1亞單位基因的突變對干預疼痛的潛在治療靶點可能提供重要的線索。幾個獨立的研究小組報道了α1BN型鈣通道基因經遺傳學方法改變的裸小鼠(Ino等，(2001)；Kim等，(2001)；Saegusa等，(2001)；Hatakeyama等，(2001))。α1BN型裸小鼠可存活、可生殖并顯示正常的運動協調性。在一項研究中，N型基因敲除小鼠的外周體溫、血壓和心率均正常(Saegusa等，(2001))。在另一項研究中，交感神經系統(tǒng)介導的壓力感受器反射在兩側頸動脈閉塞后降低(Ino等，(2001))。另一項研究檢查了小鼠的其它行為變化發(fā)現小鼠除了明顯表現出焦慮相關行為低下外其它均正常(Saegusa等，(2001))，提示N型通道可能是情感障礙和疼痛的潛在靶點。在所有的研究中，缺乏功能性N型通道的小鼠顯示慢性和炎性疼痛反應顯著降低。相反，缺乏功能性N型通道的小鼠一般表現出正常的急性疼痛反應。
FDA批準或研究的作用于N型通道藥物的兩個例子是加巴噴丁和齊考諾肽(ziconotide)。加巴噴丁(1(氨基甲基)環(huán)己烷基乙酸(Neurontin))是最初發(fā)現在許多動物癲癇模型(Taylor等，(1998))中具有活性的一種抗驚厥藥。后續(xù)的工作證明加巴噴丁在許多不同的動物疼痛模型中成功預防了痛覺過敏，所述模型包括慢性阻塞性損傷(CCI)、熱痛覺過敏、炎癥、糖尿病神經病變、與術后疼痛相關的靜態(tài)和動態(tài)機械性異常疼痛(Taylor等，(1998)；Cesena和Calcutt(1999)；Field等，(1999)；Cheng，JK等，(2000)；Nicholson(2000))。
盡管其作用機理尚未完全了解，目前的證據提示加巴噴丁不是直接與許多神經元系統(tǒng)中的GABA受體相互作用，而是調節(jié)高閾值鈣通道的活性。加巴噴丁已顯示能與鈣通道α2δ輔助亞基結合，然而這種相互作用是否可解釋其在神經病理性疼痛中的治療性作用尚待確定。
加巴噴丁在人體中表現出對許多神經病理性疼痛疾病具有臨床上有效的抗痛覺過敏活性。許多開放標記病例研究和3項大型雙盲試驗提示加巴噴丁可用于治療疼痛。在治療糖尿病神經病變(Backonja等，1998)、帶狀皰疹后神經痛(Rowbotham等，1998)、三叉神經痛、癌癥和多發(fā)性硬化癥相關的偏頭痛和疼痛(Di Trapini等，2000；Caraceni等，1999；Houtchens等，1997；也參見Magnus，1999；Laird和Gidal，2000；Nicholson，2000)研究中采用了300-24000mg/天的劑量。
齊考諾肽(Prialt；SNX111)是衍生自海蝸牛肽Conus magus MVIIA的、顯示能可逆性阻斷N型鈣通道的一種合成鎮(zhèn)痛藥。在各種動物模型中，通過鞘內給予齊考諾肽選擇性阻斷N型鈣通道可明顯降低福爾馬林2期反應、熱痛覺過敏、機械性異常疼痛和術后疼痛(Malmberg和Yaksh，1994；Bowersox等，1996；Sluka，1998；Wang等，1998)。
已在許多臨床試驗中評價了齊考諾肽經鞘內給藥治療各種疾病，包括帶狀皰疹后神經痛、幻肢綜合征、HIV相關神經病理性疼痛和難以治療的癌癥疼痛的效果(綜述見Mathur，2000)。在鞘內鴉片給藥無反應的患者II期和III期臨床試驗中，齊考諾肽明顯降低了疼痛評分并且在許多病例中緩解了持續(xù)多年的疼痛。也檢查了齊考諾肽治療術后嚴重疼痛以及中風和嚴重頭部創(chuàng)傷后腦損傷的效果(Heading，1999)。在兩病例研究中，還檢查了齊考諾肽治療脊髓損傷后對巴氯芬和嗎啡無反應患者難治性痙攣的效果(Ridgeway等，2000)。在一位患者中，齊考諾肽將痙攣從嚴重降到中等再降至沒有癥狀而且?guī)缀鯚o副作用。在另一患者中，雖然所需劑量的齊考諾肽也將痙攣降至中等，但有明顯的副作用，包括記憶力喪失、意識混亂和阻止繼續(xù)治療的鎮(zhèn)靜。
T型鈣通道涉及各種醫(yī)學疾病。在缺乏表達α1G亞基基因的小鼠中觀察到對缺失癲癇發(fā)作具有耐受性(Kim等，2001)。其它研究也涉及α1H亞基在癲癇發(fā)生中的作用(Su等，2002)。有很強的證據表明，現有的一些抗驚厥藥，例如乙琥胺通過阻斷T型通道起作用(Gomora等，2001)。
低壓激活的鈣通道在心血管系統(tǒng)組織中高表達。對T型的選擇性高于L型通道10-30倍的鈣通道阻斷劑-米貝拉地爾(Mibefradil)已批準用于治療高血壓和心絞痛。由于它與其它藥物的相互作用，投入市場后不久即撤出了(Heady等，2001)。
越來越多的證據提示T型鈣通道也涉及疼痛。米貝拉地爾和乙琥胺在大鼠神經病理性疼痛的脊髓神經結扎模型中顯示出具有抗痛覺過敏活性(Dogrul等，2003)。
美國專利號6,011,035；6,294,533；6,310,059和6,492,375；PCT公開號WO01375和WO 01/45709；基于PCT CA 99/00612、PCT CA 00/01586、PCT CA00/01558、PCT CA 00/01557、PCT CA 2004/000535和PCT CA 2004/000539的PCT公開與2003年12月23日提交的美國專利申請10/746,932；2003年12月23日提交的10/746,933；2003年4月8日提交的10/409,793；2003年4月8日提交的10/409,868；2003年9月3日提交的10/655,393；2004年4月9日提交的10/821,584和2004年4月9日提交的10/821,389中公開了其中哌啶或哌嗪環(huán)被各種芳香族基團取代的鈣通道阻斷劑。這些申請和出版物納入本文作為參考。
美國專利號5,646,149公開了式AYB所示的鈣通道拮抗劑，其中B含有直接與Y相連的哌嗪或哌啶環(huán)。這些分子的主要成分以必須是抗氧化劑的A為代表，據說哌嗪或哌啶本身是重要的?；谝阎拟}通道阻斷劑(見下文)，示范性化合物含有二苯甲基取代基。美國專利號5,703,071公開了據說可用于治療局部缺血疾病的化合物。該分子的必須部分是具有例如哌嗪衍生物取代基的托酚酮殘基，包括其二苯甲基衍生物。美國專利號5,428,038公開了據稱顯示具有神經保護性和抗過敏作用的化合物。這些化合物是包含哌嗪和其它六元雜環(huán)衍生物的香豆素衍生物。雜環(huán)上允許的取代基是二苯基羥甲基。因此，對于可能涉及阻斷鈣通道活性(進行治療)的各種適應癥，本領域所用的方法是偶爾采用含有二苯甲基取代的哌啶或哌嗪部分但能維持其它取代基功能的化合物。
已知某些含有二苯甲基部分和哌啶或哌嗪的化合物是鈣通道拮抗劑和神經抑制藥物。例如，Gould，R.J.等，Proc Natl Acad Sci美國(1983)805122-5125描述了抗精神分裂癥神經抑制藥，例如利多氟嗪、氟司必林、匹莫齊特、氯哌莫齊和五氟利多。已證明氟司必林能與L型鈣通道的某些位點結合(King，V.K.等，J Biol Chem(1989)2645633-5641)并阻斷N型鈣流(Grantham，C.J.等，Brit J Pharmacol(1944)111483-488)。此外，Kanebo，K.K.開發(fā)的洛美利嗪(Lomerizine)是一種已知的鈣通道阻斷劑。然而，洛美利嗪對N型通道無特異性。有關的已發(fā)表的綜述見Dooley，D.，Current Opinion in CPNS Investigational Drugs(1999)1116-125。
列出以上出版物是為了方便并不構成現有技術。

發(fā)明內容
本發(fā)明涉及用于治療諸如以下疾病的化合物中風、焦慮、膀胱反應過度、炎性大腸病、腸易激綜合征、間質性結腸炎、頭部創(chuàng)傷、偏頭痛、慢性、神經病理性和急性疼痛、藥物和酒精成癮、神經退變性疾病、精神病、睡眠障礙、抑郁、癲癇、糖尿病、癌癥、雄性不育、高血壓、肺高血壓、心律不齊、充血性心力衰竭、心絞痛和其它與鈣代謝、包括軸突觸鈣通道介導功能異常相關的適應癥。本發(fā)明化合物是哌嗪或氨基哌啶的二芳基氨基衍生物，含有能增強該化合物鈣通道阻斷活性的取代基。因此，在一個方面，本發(fā)明涉及下式的化合物，或其鹽或軛合物
式中A和B各自獨立地是6元芳族或非芳族碳環(huán)或雜環(huán)部分或是氨基烷基，A和B中的一個且只有一個可以是H或烷基(1-8C)，或者A和B一起形成任選取代的6元芳族或非芳族碳環(huán)或雜環(huán)部分；R1是H或烷基(1-8C)；Z是N或CHNR2，式中R2是H或烷基(1-8C)；X是直鏈亞烷基(1-4C)，其中與氮相鄰的至少一個碳任選是C＝O的形式；R3各自獨立地選自以下取代基＝O、烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、鹵素、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、CN、NO2、NR2、OR、SR、COR、COOR、CONR2、NROCR、OOCR、SOR、SO2R、SO3R、SONR2、SO2NR2、NRSOR和NRSO2R，其中R是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、芳基和烷芳基，其中相鄰碳上的兩個取代基可以形成任選取代的5-7元環(huán)；n＝0-2，和Ar是六元芳族或雜芳族環(huán)；式中A或B中包含的各環(huán)部分和式(1)中的各Ar部分可以用選自下組的一個或多個取代基取代＝O(非芳族環(huán)部分)、烷基(1-6C)、鹵素、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、NO2、NR2、OR、SR、COR、COOR、CONR2、NROCR、OOCR、SOR、SO2R、SO3R、SONR2、SO2NR2、NRSOR和NRSO2R，式中R是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、芳基或烷芳基，其中兩個相鄰的取代基可形成5-7元環(huán)，和式中上述任何烷基、環(huán)基或芳基本身可用以下基團取代＝O、鹵素、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、NO2、NR2、OR、SR、COR、COOR、CONR2、NROCR、OOCR、SOR、SO2R、SO3R、SONR2、SO2NR2、NRSOR或NRSO2R，式中R是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、芳基或烷芳基。
本發(fā)明也涉及用式(1)化合物調節(jié)鈣通道活性，優(yōu)選N型和T型通道活性的方法，從而治療某些不良的生理疾病；這些生理疾病與鈣通道活性相關。在另一方面，本發(fā)明涉及含有這些化合物的藥物組合物，和這些化合物在制備治療需要調節(jié)鈣通道活性的疾病的藥物的用途，所述疾病包括中風、焦慮、膀胱反應過度、炎性大腸病、腸易激綜合征、間質性結腸炎、頭部創(chuàng)傷、偏頭痛、慢性神經病理性和急性疼痛、藥物和酒精成癮、神經退變性疾病、精神病、睡眠障礙、抑郁、癲癇、糖尿病、癌癥、雄性不育、高血壓、肺高血壓、心律不齊、充血性心力衰竭和心絞痛。
實施本發(fā)明的方式用于本發(fā)明方法的式(1)所示化合物通過其調節(jié)N型和/或T型鈣通道活性的能力而發(fā)揮其所需的作用。這使得它們可用于治療某些疾病。需要拮抗劑活性的疾病是中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、偏頭痛、炎性大腸病、膀胱反應過度、間質性結腸炎與慢性神經病理性和急性疼痛。鈣流也涉及其它神經性疾病，例如精神分裂、焦慮、抑郁、其它精神病、神經退變性疾病和藥物酒精成癮及戒除疾病。其它可治療的疾病包括心血管疾病，例如高血壓、肺動脈高壓、充血性心力衰竭、心絞痛和心律失常如心房纖顫和心室纖顫。此外，T型鈣通道涉及某些類型的癌癥、糖尿病、雄性不育、睡眠障礙和性功能障礙。
慢性疼痛可包括癌癥疼痛、與骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎和纖維肌痛相關的炎性疼痛疾病和神經病理性疼痛。神經病理性疼痛包括但不限于諸如糖尿病性外周神經病變、帶狀皰疹后神經痛、三叉神經痛、癌癥疼痛和AIDS相關神經病變等疾病。急性疼痛疾病包括傷害性疼痛和術后疼痛。
焦慮包括但不限于以下疾病廣泛性焦慮癥、社交焦慮癥、恐慌癥、強迫性神經癥和創(chuàng)傷后應激綜合征。
神經退變性疾病包括帕金森病、阿耳茨海默病、多發(fā)性硬化、神經病變、亨廷頓病和肌萎縮側索硬化(ALS)。
雖然式(1)所示化合物一般都具有這種活性，但將這類鈣通道調節(jié)劑用于具體疾病需要精細地選擇化合物。利用這類化合物不僅普遍可用于受鈣通道活性影響的疾病，也提供了許多可開發(fā)和利用與鈣通道的特定形式特異性相互作用的化合物?？衫弥亟M方法產生的上述α1A-α1I和α1S型鈣通道來幫助該選擇過程。Dubel，S.J.等，Proc Natl Acad Sci美國(1992)895058-5062；Fujita，Y.等，Neuron(1993)10585-598；Mikami，A.等，Nature(1989)340230-233；Mori，Y.等，Nature(1991)350398-402；Snutch，T.P.等，Neuron(1991)745-57；Soong，T.W.等，Science(1993)2601133-1136；Tomlinson，W.J.等，Neuropharmacology(1993)321117-1126；Williams，M.E.等，Neuron(1992)871-84；Williams，M.E.等，Science(1992)257389-395；Perez-Reyes等，Nature(1998)391896-900；Cribbs，L.L.等，Circulation Research(1998)83103-109；Lee，J.H.等，Journal of Neuroscience(1999)191912-1921；McRory，J.E.等，Journalof Biological Chemistry(2001)2763999-4011。
已知鈣通道活性涉及多種疾病，通道的具體類型與具體疾病相關。N型和T型通道與神經傳遞相關疾病的關聯表明可靶向N型通道的本發(fā)明化合物在這些疾病中最有用。式(1)所示化合物的許多成員表現出對N型通道和/或T型通道有高親和力。因此，如下所述，可篩選能與N型和/或T型通道相互作用的這些成員作為具有所需功能的初步指標。顯示IC50值＜1μM的化合物是理想的。IC50是在特定的施加電勢時能抑制50％鈣、鋇或其它滲透性二價陽離子流的濃度。
鈣通道抑制有三種不同的類型。第一種是當顯示鈣通道維持在約-100mV的人造負靜息電勢(與典型的約-70mV的內源性靜止維持電勢不同)時通常稱為“開放性通道阻斷”。當顯示的通道在這些條件下突然去極化時，引起鈣離子流過此通道，達到電流峰值然后衰減。開放性通道阻斷抑制劑能降低該峰值電流，也能加速電流衰減的速度。
該抑制類型與本文稱為“失活抑制”的第二類阻斷不同。當維持在較低負靜息電勢，如生理學上重要的電勢-70mV時，通過突然去極化，一定百分比的通道可發(fā)生構象變化，使其不能被活化-即打開通道。因此，不是因為阻斷了開放通道，而是因為一些通道不能打開(失活)而利用，所以鈣離子流引起了峰電流降低。“失活”型抑制劑能提高處于失活狀態(tài)的受體的百分比。
第三類抑制作用稱為“靜止性通道阻斷”。靜止性通道阻斷是在沒有膜去極化時發(fā)生的通道抑制，通常導致打開或失活。例如，靜止性通道阻斷劑能在藥物應用后的最初去極化過程中降低峰電流幅度，而在去極化過程沒有其它抑制作用。
為最大程度地用于治療，評價可能發(fā)生的副反應也有所幫助。因此，除能夠調節(jié)具體的鈣通道外，要求所述化合物對心臟中表達的HERG K+通道具有非常低的活性。能高效阻斷HERG K+通道的化合物可產生致命反應。因此，就調節(jié)鈣通道的化合物而言，還應顯示不抑制HERG K+通道。類似地，由于細胞色素p450酶是藥物解毒必需的，不希望所述化合物抑制此酶。最后，通過比較所述化合物對各種類型鈣通道的活性可評價它們對鈣離子通道的特異性作用，優(yōu)選對一種特定通道具有特異性的化合物。然后，可在動物模型中檢測成功通過這些測試的化合物作為實際候選藥物。
本發(fā)明化合物能調節(jié)鈣通道的活性；通常，所述調節(jié)是抑制該通道轉運鈣的能力。如下所述，不難用常規(guī)試驗確定某具體化合物對鈣通道活性的影響，在試驗中設計的條件能使該通道被活化，來評價該化合物對此活化的影響(正面或負面)。以下描述典型試驗。
本發(fā)明化合物式(1)所示基本結構上的取代基如上所述。這些取代基包括烷基、烯基、炔基等。
本文所用術語“烷基”、“烯基”和“炔基”包括直鏈、支鏈和環(huán)狀單價取代基，當它們未取代時僅含有C和H或另有說明。例子包括甲基、乙基、異丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基乙基、2-丙烯基、3-丁烯基等。烷基、烯基和炔基取代基通常含有1-10C或1-8C(烷基)或者2-10C或2-8C(烯基或炔基)。它們優(yōu)選含有1-6C或1-4C(低級烷基)或者2-6C或2-4C(低級烯基或炔基)。
雜烷基、雜烯基和雜炔基的定義類似，但在其主鏈殘基中可含有一個或多個O、S或N雜原子或其組合。這些是參比碳部分的“雜形式”。
上述定義包括烷基、雜烷基等的環(huán)形式，包括不飽和形式。也可明確地稱為環(huán)烷基或環(huán)雜烷基。因此，環(huán)烷基可包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丁基等；環(huán)烯基包括環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基等。這些基團的雜形式包括以下取代基嗎啉、哌嗪、哌啶、噻唑烷、吡咯烷等。注意到，在一些實施方式中，取代基A和B與它們結合的碳一起形成六元環(huán)，包括哌嗪、哌啶、嗎啉、苯、吡啶等。
本文所用“酰基”的定義包括各自通過羰基偶聯于其它殘基的烷基、烯基、炔基。雜?；ㄏ嚓P的雜形式。
“ 芳族”部分或“芳基”部分指單環(huán)或稠合雙環(huán)部分如苯基或萘基；“雜芳族”也指含有選自O、S或N的一個或多個雜原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)系統(tǒng)。含有雜原子的基團包括5元以及6元芳環(huán)。因此，芳族/雜芳族系統(tǒng)一般包括吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、異喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基等。由于互變異構體在理論上是可能的，故苯二甲酰亞氨基也認為是芳族。根據電子在整個環(huán)系統(tǒng)中的分布，任何具有芳香性特征的單環(huán)或稠合雙環(huán)系統(tǒng)都包括于此定義中。此環(huán)系統(tǒng)一般含有5-12個環(huán)原子。
類似地，“芳烷基”和“雜芳烷基”指通過碳鏈與另一個殘基偶聯的芳族和雜芳族系統(tǒng)，包括取代或未取代的、飽和或不飽和的碳鏈，一般是1-8個C或其雜形式。這些碳鏈也可含有羰基，從而使得它們能提供諸如芳基或雜芳基的取代基。
通常，取代基中所含的任何烷基、烯基、炔基、?；蚍蓟?包括雜形式)本身可用其它取代基任選取代。這些取代基的性質類似于基本取代基所述的性質。因此，當取代基是烷基時，該烷基可任選用所列出的具有化學意義而不損害烷基自身大小限制的剩余取代基取代，例如用烷基或烯基取代的烷基僅延伸了這些取代基碳原子(數)的上限。然而也包括用芳基、氨基、烷氧基等取代的烷基。
非干擾性取代基通常包括但不限于烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、?；?、＝O、鹵素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、-RCO、-COOR、NRSOR、NRSO2R、-CONR2、SONR2和/或SO2NR2(R各自獨立地是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、芳基或芳基烷基)、-CN、-CF3和NO2等取代基。
在本發(fā)明化合物中，Ar優(yōu)選為任選取代的苯基，2-、3-或4-吡啶基，吲哚基，2-或4-嘧啶基，噠嗪基，苯并三唑基或苯并咪唑基。Ar更優(yōu)選為苯基、吡啶基或嘧啶基。Ar最優(yōu)選為苯基。這些實施方式各自可用上述一個或多個基團任選地取代，如烷基、烯基、炔基、芳基、O-芳基、O-烷芳基、O-芳酰基、NR-芳基、N-烷芳基、NR-芳?；Ⅺu素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、-CN、-CF3和/或NO2，其中R各自獨立地是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、芳基或烷芳基。烷基、烯基、炔基、環(huán)基和芳基部分還可用相似取代基取代。
Ar上的優(yōu)選取代基是烷基、CF3、CHF2、OR、SR、NR2和鹵素，其中R的定義如上所述。R1的優(yōu)選實施方式是甲基和H。R3的優(yōu)選實施方式包括＝O和羧基，包括酯和酰胺，以及COOH本身。
本發(fā)明的化合物可具有可電離基團，從而能制備成為藥學上可接受的鹽。這些鹽可是無機酸或有機酸的酸加成鹽，或者當本發(fā)明化合物是酸形式時，可從無機或有機堿制備這些鹽。合適的藥學上可接受的酸和堿是本領域熟知的，例如鹽酸、硫酸、檸檬酸或酒石酸，以及氫氧化鉀、氫氧化鈉、氨水、咖啡因、各種胺等。制備合適鹽的方法是本領域早已建立的。
在一些情況下，本發(fā)明化合物含有一個或多個手性中心。本發(fā)明包括分離的立體異構形式以及手性純度不同的立體異構體混合物。
此外，可通過共軛將本發(fā)明化合物偶聯于設計的物質，來改變其藥物動力學、靶向或其它目的。因此，本發(fā)明還包括這些化合物的軛合物。例如，常常將聚乙二醇偶聯于物質以延長半衰期；可將這些化合物共價或非共價地偶聯于脂質體或其它顆粒運載體。也可將它們(常常通過接頭分子)偶聯于靶向制劑如抗體或肽模擬物。因此，本發(fā)明也涉及經修飾包含在此類型軛合物中的式(1)化合物。
合成本發(fā)明化合物可用常規(guī)方法合成本發(fā)明化合物。
反應方案1是說明性的，可用該方案制備含有與C＝O相鄰的哌嗪環(huán)的化合物。哌啶類似物可取代，與CHNH2取代基的氮的反應取代了與哌嗪氮的反應。也顯示了亞烷基部分(如CH2)與哌嗪或哌啶中CHNH的氮相鄰的途徑。
反應方案1 說明了以下情況的合成，在式(1)中，R1是H，a和b都是任選取代的苯基，Z是N，X是CH2CO，Ar都是未取代的苯基。清楚的是，相同方案可應用于具有所述取代基的其余實施方式。在第一步中，通過格氏反應使化合物1和2偶聯，形成二苯基甲醇，然后將二苯基甲醇轉變?yōu)槎交谆取Ｈ缓笥眠哙禾幚淼玫降幕衔?(或者用4-氨基哌啶處理獲得化合物5。然后使化合物5與二苯基氨基乙酸在一定條件下反應，與未取代哌嗪的環(huán)氮或哌啶的4-氨基形成酰胺?；蛘撸?5)化合物與酰胺7的α-溴化形式反應，獲得所需化合物，如圖所示。如果Z是CHNR2，在此反應中4-氨基取代了哌嗪的氮。
文庫與篩選本發(fā)明的化合物可使用本領域本身已知的方法分別合成，或作為組合文庫的成員合成。
目前，合成組合文庫是本領域常見的。對這種合成方法的合適說明見，例如Wentworth，Jr.，P.等，Current Opinion in Biol.(1993)9109-115；Salemme，F.R.等，Structure (1997)5319-324。該文庫包含具有各種取代基和各種不飽和度以及不同鏈長的化合物。然后可在文庫中篩選對鈣通道某特定亞型，即N型通道特別有效的化合物，該文庫的成員可少至10來個，但一般有幾百至幾千個。此外，可使用標準篩選方法在該文庫中篩選能阻斷其它通道或受體，例如鈉通道、鉀通道等的化合物。
實施這種篩選功能的方法是本領域熟知的。這些方法也可用于單獨確定某化合物能否激動(agonize)或拮抗該通道。要靶向的通道一般表達在重組宿主細胞，例如人胚腎細胞的表面。測定待測試的文庫成員結合該通道的能力，例如可通過測定文庫中該化合物能否取代標記的結合配體(例如通常與該通道相關的配體或抗體)來衡量。更常見的是，能否拮抗該通道可在鈣、鋇或其它滲透性二價陽離子的存在下測量，使用標準技術測量該化合物能否干擾所產生信號。更詳細地說，一種方法涉及能與該鈣通道相互作用的放射標記試劑結合，然后分析平衡時的結合測定參數，包括(但不限于)結合速率、解離速率、Kd值及其它分子的競爭性結合。
另一種方法涉及通過電生理試驗篩選化合物的作用，在試驗中，用微電極刺激單個細胞并記錄應用感興趣化合物之前和之后通過該鈣通道的電流。
另一種方法，即高通量分光光度試驗，采用負載了對胞內鈣濃度敏感的熒光染料的細胞系，然后測定化合物對用氯化鉀或其它方式改變細胞內鈣水平所致去極化能力的影響。
如上所述，可用更明確的試驗來區(qū)分鈣流抑制劑，這些抑制劑可作為開放通道的阻斷劑、與通過促進該通道失活或作為靜息通道阻斷劑而起作用的那些制劑相反。區(qū)分這些類型抑制劑的方法具體見以下實施例中所述?？傮w上，當在有或沒有候選化合物存在時，可用約-100mV的背景靜息電勢強行去極化，測定峰電流水平來評價開放通道的阻斷劑。成功的開放通道阻斷劑將降低觀察到的峰電流并加速該電流的衰減。通常通過測定化合物能否使電壓依賴性失活向更高負電勢轉移來確定化合物是否是失活通道阻斷劑。這也反映在化合物能否在更高的去極化保持電勢(如-70mV)和在較高的刺激頻率(如0.2Hz對0.067Hz)下降低峰電流。最后，靜息通道阻斷劑將能降低去極化期間沒有其它抑制情況下藥物作用后最先去極化時的峰電流振幅。
用途和給藥為用于治療人和動物受試對象，可將本發(fā)明化合物配制成藥物組合物或獸醫(yī)學組合物。根據待治療的對象、給藥方式、所需治療的類型-即阻止、預防、治療以符合這些參數的方式配制這些化合物。這種技術的總結見引為參考的《雷明頓藥物科學》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，最新版，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.。
通常，為用于治療，可單獨采用式(1)所示化合物，或聯用兩種或多種式(1)所示化合物的混合物或與其它藥物。這些化合物可依給藥方式配制成合適的組合物以利于遞送。
制劑可以適合于全身給藥或局部給藥的方式制備。全身用制劑包括設計用于注射(如肌肉內、靜脈內、皮下注射)的制劑或可制備為經皮、經粘膜、或口服給藥的制劑。該制劑通常含有稀釋劑，以及在一些情況下可含有佐劑、緩沖液、防腐劑等。這些化合物也可以脂質體組合物或微乳液的形式給予。
就注射而言，制劑可制成常規(guī)劑型，如溶液或混懸液，或適合于在注射前配制成溶液或混懸液的固體形式或乳劑。合適的賦形劑包括，例如水、鹽水、葡萄糖、甘油等。這種組合物還可含有一定量的無毒輔助物質如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑等，例如乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯等。
還設計了各種藥物緩釋系統(tǒng)。例如，參見美國專利5,624,677。
全身給藥還可包括相對的非侵入性方法，如采用栓劑、透皮貼劑、經粘膜遞送和鼻內給藥?？诜o藥也適用于本發(fā)明化合物，合適的形式包括本領域所知的糖漿、膠囊、片劑。
對于動物或人類對象給藥，本發(fā)明化合物的劑量通常為0.1-15mg/kg，優(yōu)選0.1-1mg/kg。然而，劑量水平主要取決于疾病性質、藥物功效、患者的狀況、醫(yī)師的判斷以及給藥頻率和方式。
以下實施例是示范性的，但不是對本發(fā)明的限制。
實施例1合成1-{4-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基乙酮
A.合成(4-氯-苯基)-苯基-甲醇 在氮氣下將4-氯苯甲醛(1.03g，7.34mmol)的無水醚(10ml)溶液緩慢加入苯基溴化鎂(2.3ml，6.98mmol，3.0M的醚溶液)中。加熱該混合物，回流1小時，然后冷卻到0℃，用1N HCl(40ml)水解。用醚萃取水相(3X)，用MgSO4干燥合并的有機層。用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)作為洗脫劑純化粗產物，產生1.5g純產物。
B.合成1-氯-4-(氯-苯基-甲基)-苯 將SOCl2(8.25ml，110mmol)和無水CaCl2(2g)加入(4-氯-苯基)-苯基-甲醇(2.41g，11.06mmol)的無水苯(20ml)溶液中。加熱該混合物，回流2小時，然后冷卻，室溫攪拌過夜。然后過濾，真空去除溶劑，產生淺黃色油狀物，無需進一步純化即可用于下一步驟。
C.合成1-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪 將1-氯-4-(氯-苯基-甲基)-苯(4.12g，17.4mmol)的丁酮(20ml)溶液、無水哌嗪(5.98g，69.6mmol)、無水K2CO3(2.40g，17.4mmol)和KI(2.88g，17.4mmol)的混合物在氮氣下回流18小時。然后冷卻該混合物，過濾，真空去除溶劑。將殘余物溶解于CH2Cl2(100ml)中用水(30ml)洗滌。干燥和去除溶劑后進行層析(CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH 90∶10∶0.5)，得到所需產物，產率57％。
D.合成最終產物在氮氣下將二苯基氨基乙酸(0.472g，2.08mmol)加入1-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪(0.59g，2.08mmol)的無水CH2Cl2(40ml)溶液中。將EDC(0.797g，4.16mmol)和DMAP(cat)加入該反應物中，在氮氣下室溫攪拌該反應混合物過夜。然后減壓濃縮該反應物。將殘余物溶解于乙酸乙酯∶水(10∶1)(150ml)中。用水(30ml，2x)和10％NaOH(30ml)洗滌有機層，用MgSO4干燥，蒸發(fā)至干。通過采用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)的柱層析純化得到的殘余物，產生所需產物，產率76％。
實施例2合成2-二苯基氨基-1-[4-(苯基-吡啶-4-基-甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮 在氮氣下將二苯基氨基乙酸(0.51g，2.29mmol)加入1-(苯基-吡啶-4-基-甲基)-哌嗪(0.58g，2.29mmol)的無水CH2Cl2(40ml)溶液中。將EDC(0.878g，4.58mmol)和DMAP(cat)加入該反應物中，在氮氣下室溫攪拌該反應混合物過夜。然后減壓濃縮該反應物。將殘余物溶解于乙酸乙酯∶水(10∶1)(150ml)中。用水(30ml，2x)和10％NaOH(30ml)洗滌有機相，用MgSO4干燥，蒸發(fā)至干。用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)柱層析純化得到的殘余物，產生所需產物，產率79％。
實施例3合成2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-N，N-二苯基-乙酰胺 在氮氣下將2-溴-N，N-二苯基乙酰胺(0.68g，2.37mmol)和NaHCO3(0.4g，4.74mmol)加入二苯基甲基哌嗪(0.6g，2.37mmol)的無水CH3CN(20ml)溶液中。使該反應混合物回流過夜。冷卻后，蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解于水(15ml)，用CHCl3萃取(3×50ml)。用MgSO4干燥有機層，蒸發(fā)至干。用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)柱層析純化得到的殘余物，產生所需產物，產率84％。
實施例4合成2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-N，N-二苯基-乙酰胺

在氮氣下將2-溴-N，N-二苯基乙酰胺(0.61g，2.7mmol)和NaHCO3(0.45g，5.4mmol)加入1-(1-甲基-哌啶-4基甲基)-哌嗪(0.5g，2.7mmol)的無水CH3CN(20ml)溶液中。使該反應混合物回流過夜。冷卻后，蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解于水(15ml)，用CHCl3萃取(3×50ml)。用MgSO4干燥有機層，蒸發(fā)至于。用CH2Cl2∶CH3OH(10∶1)柱層析純化得到的殘余物，產生所需產物，產率80％。
實施例5所制備化合物的小結按照上述通用方法，制備以下化合物









也制備了上述化合物1-34和39-47，其中通過Z偶聯于二苯胺的哌嗪氮被CHNH取代，在化合物35-38中所述Z是N。
實施例6各種本發(fā)明化合物的N型通道阻斷活性A.轉化HEK細胞在用大鼠腦N-型鈣通道亞單位(a1B+a2d+β1bcDNA亞單位)穩(wěn)定轉染的人胚腎細胞，HEK293中測定了N-型鈣通道的阻斷活性?；蛘撸筃-型鈣通道(a1B+a2δ+β1bcDNA亞單位)、L-型通道(a1C+a2δ+β1bcDNA亞單位)和P/Q-型通道(a1A+a2δ+β1bcDNA亞單位)在HEK293細胞中瞬時表達。簡言之，細胞于37℃，5％CO2條件下培養(yǎng)在Dulbecco改進的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中，該培養(yǎng)基補充了10％胎牛血清、200U/ml青霉素和0.2mg/ml鏈霉素。當85％匯合時，用0.25％胰蛋白酶/1mM EDTA分離細胞以10％匯合度接種于玻璃蓋玻片上。12小時后，更換培養(yǎng)液，用標準磷酸鈣方法和合適的鈣通道cDNA瞬時轉染細胞。補充新鮮的DMEM將細胞轉移至28℃/5％CO2。進行細胞記錄之前孵育細胞1-2天。
B.測定抑制作用用連接于裝有pCLAMP軟件的個人電腦的Axopatch 200B放大器(AxonInstruments，Burlingame，Calif.)，進行全細胞貼片夾試驗。外部和內部記錄溶液分別含有5mM BaCl2、10mM MgCl2、10mM HEPES、40mM TEACl、10mM葡萄糖、87.5mM CsCl(pH7.2)和108mM CsMS、4mM MgCl2、9mM EGTA、9mMHEPES(pH7.2)。通常，用Clampex軟件(Axon Instruments)，維持電勢從-80mV到+10mV引發(fā)電流。通常在施加化合物之前先以低頻刺激(0.067Hz)產生電流并使之穩(wěn)定。然后在2-3分鐘低頻脈沖列期間應用化合物來評估增強的阻斷作用(tonic block)，接著增加脈沖頻率到0.2Hz以評估頻率依賴性阻斷作用。用Clampfit(AxonInstruments)和SigmaPlot 4.0(Jandel Scientific)分析數據。
下表1中顯示了獲得的N型通道的具體數據。結構見實施例5。
表1N-型鈣通道阻斷

實施例7各種本發(fā)明化合物的T-型通道阻斷活性采用標準貼片夾技術鑒定T-型電流阻斷劑。簡言之，上述穩(wěn)定表達人α1GT型通道的HEK細胞系用于所有記錄(通路#4-20，37℃，5％CO2)。為得到T-型電流，用外部溶液替換培養(yǎng)液后，將含有半匯合細胞的塑料平皿置于ZEISS AXIOVERT S100顯微鏡(如下所示)平臺上。用裝配在電阻值～5MΩ的SUTTER P-97拔出器上的移液管(帶細絲的硼硅玻璃，O.D.1.5mm，I.D.0.86mm，長10cm)得到全細胞貼片(見以下內部溶液)。
表2外部溶液500ml-pH7.4，265.5mOsm

表3內部溶液50ml-pH7.3，含CsOH，270mOsm

用雙電壓方法可靠地獲得了T-型電流(1)“非失活”，和(2)“失活”
非滅活方法將維持電勢設置于-110mV，先用-100mV預脈沖1秒，再用-40mV的測試脈沖50毫秒。此滅活方法用約-85mV預脈沖1秒，使得約15％的T-型通道滅活。

將測試化合物溶解于外部溶液，0.1-0.01％DMSO中。靜置～10分鐘后，通過重力用WPI微絲(microfil tubing)管將其施加于靠近細胞處。用“非滅活”預脈沖測定化合物的靜止阻斷作用。采用“滅活”方法研究電壓依賴性阻斷。然而，以下初步數據主要是只用非滅活方法得到的。本發(fā)明各種化合物的IC50值見表4。
表4T-型鈣通道阻斷

實施例8本發(fā)明化合物在福爾馬林-誘導的疼痛模型中的活性測定了鞘內遞送的本發(fā)明化合物對大鼠福爾馬林模型的作用。用丙二醇重建該化合物，形成約10mg/ml的母液。每個試驗樣品隨機選擇8只275-375g的Holtzman雄性大鼠。
采用以下研究分組，通過腹膜內(IP)遞送試驗樣品、載體對照(丙二醇)和鹽水表5福爾馬林模型劑量組

N/A＝未應用開始遞送藥物之前，獲得基線行為和測試數據。在輸注試驗或對照樣品后的選擇時間點，再收集這些數據。
在測試當天早晨，將小金屬帶(0.5g)寬松地系在右后爪上。將大鼠放入圓柱形Plexiglas小室中適應最少30分鐘。給予實驗樣品或載體對照樣品10分鐘后，將福爾馬林(50μl 5％福爾馬林)注射到大鼠右后爪的背側面。然后將該動物放入裝有自動福爾馬林裝置的小室中，監(jiān)視注射福爾馬林后爪的運動，計量隨后60分鐘內每分鐘的縮爪次數(Malmberg，A.B.等，Anesthesiology(1993)79270-281)。
結果表示為最大可能效果±SEM，其中鹽水對照＝100％。

實施例9神經病理性疼痛的脊神經結扎模型用Kim和Chung的方法(Kim和Chung 1992)在體重200-300克的雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan；Indianapolis，IN)中誘導脊神經結扎(SNL)損傷。用含有2％氟烷的O2以2L/分鐘誘導麻醉，用含有0.5％氟烷的O2維持麻醉。手術處理大鼠和暴露L4-S2的脊柱后部后，在背根神經節(jié)遠端用4-0號絲線緊緊地結扎L5和L6脊神經?？p合切口，使動物恢復5天。在下一步測試中排除顯示運動缺陷(如拖爪)或后來未顯示觸覺異常性疼痛的大鼠。對假對照大鼠進行與實驗動物相同的手術和處理，但不結扎脊神經(SNL)。
用Hargreaves和同事的方法(Hargreaves等，1988)評價對熱疼痛性刺激的縮爪潛伏期。使大鼠適應維持在30℃的透明玻璃板上的有機玻璃封閉空間中。用計時器激活輻射熱源(即高強度投射燈)并聚焦到神經受損或注射角叉聚糖的大鼠爪的平臺表面上。用縮爪時能暫停燈照和計時器的光電管測定縮爪潛伏期。在給予角叉聚糖或L5/L5 SNL之前、給予角叉聚糖后3小時或L5/L6 SNL后7天，給予藥物之前和之后測定輻射熱源所引起的縮爪潛伏期。用最大截止值40秒來防止組織損傷。這樣測定的縮爪潛伏期精確到0.1秒?？s爪潛伏期回復到處理前的基線潛伏期(即21秒)表明熱痛覺過敏逆轉。縮爪潛伏期顯著增加到超過此基線(p＜0.05)表明抗疼痛感。通過下式將數據轉變?yōu)椋タ雇从X過敏(100qx(測定潛伏期-基線潛伏期)/(截止值-基線潛伏期)，其中測定抗痛覺過敏的截止值是21秒。
用丙二醇溶液口服給予化合物7，劑量為30mg/kg。計算熱痛覺過敏的百分數活性。
表6神經病理性疼痛SNL模型中的活性％

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權利要求
1.一種下式化合物，或其鹽或軛合物 式中A和B各自獨立地是6元芳族或非芳族碳環(huán)或雜環(huán)部分或是氨基烷基，A和B中的一個且只有一個可以是H或烷基(1-8C)，或者A和B一起形成任選取代的6元芳族或非芳族碳環(huán)或雜環(huán)部分；R1是H或烷基(1-8C)；Z是N或CHNR2，式中R2是H或烷基(1-8C)；X是直鏈亞烷基(1-4C)，其中與氮相鄰的至少一個碳任選是C＝O的形式；R3各自獨立地選自以下取代基＝O、烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、鹵素、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、CN、NO2、NR2、OR、SR、COR、COOR、CONR2、NROCR、OOCR、SOR、SO2R、SO3R、SONR2、SO2NR2、NRSOR或NRSO2R，其中R是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、芳基和烷芳基，其中相鄰碳上的兩個取代基可以形成任選取代的5-7元環(huán)；n＝0-2，和Ar是六元芳族或雜芳族環(huán)；式中A或B中包含的各環(huán)部分和式(1)中的各Ar部分可以用選自下組的一個或多個取代基取代＝O(非芳族環(huán)部分)、烷基(1-6C)、鹵素、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、NO2、NR2、OR、SR、COR、COOR、CONR2、NROCR、OOCR、SOR、SO2R、SO3R、SONR2、SO2NR2、NRSOR和NRSO2R，式中R是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、芳基或烷芳基，其中兩個相鄰的取代基可形成5-7元環(huán)，和式中上述任何烷基、環(huán)基或芳基本身可用以下基團取代＝O、鹵素、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、NO2、NR2、OR、SR、COR、COOR、CONR2、NROCR、OOCR、SOR、SO2R、SO3R、SONR2、SO2NR2、NRSOR或NRSO2R，式中R是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、芳基或烷芳基。
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，Z是N。
3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar各自獨立地是苯基或吡啶基。
4.如權利要求1所述的化合物，R1是H。
5.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，A和B各自獨立地是取代或未取代的苯基或取代或未取代的吡啶基。
6.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar、A和/或B上的取代基選自CF3、烷基、鹵素、羥基或烷氧基。
7.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，n是0或R3各自獨立地是＝O或COOH。
8.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，X包括一個C＝O基團。
9.如權利要求8所述的化合物，其特征在于，所述C＝O基團與Ar連接的氮相鄰。
10.如權利要求8所述的化合物，其特征在于，所述C＝O基團與Z相鄰。
11.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，A和B一起形成任選取代的6-元芳族或非芳族碳環(huán)或雜環(huán)部分。
12.如權利要求9所述的化合物，其特征在于，所述環(huán)部分是哌啶。
13.如權利要求1所述的化合物，其選自1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-二苯基氨基-乙酮；1-{4-[(2，4-二甲基-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基-乙酮；1-{4-[(2，4-二氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基-乙酮；1-{4-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基-乙酮；1-{4-[(3-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基-乙酮；1-{4-[(2-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基-乙酮；1-{4-[(2，3-二氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基-乙酮；1-[4-(苯并[1，3]間二氧雜戊烯-5-基-苯基-甲基)-哌嗪-1-基]-2-二苯基氨基-乙酮；2-二苯基氨基-1-{4-[(4-甲氧基-苯基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-二苯基氨基-1-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-二苯基氨基-1-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-二苯基氨基-1-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-二苯基氨基-1-[4-(苯基-吡啶-3-基-甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-二苯基氨基-1-[4-(苯基-吡啶-2-基-甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮；1-{4-[(4-叔丁基-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基-乙酮；2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-N，N-二苯基-乙酰胺；2-{4-[(2，4-二氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；2-{4-[(2，4-二甲基-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；2-{4-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；2-{4-[(3-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；2-{4-[(2-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；2-{4-[(2，3-二氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；2-[4-(苯并[1，3]間二氧雜戊烯-5-基-苯基-甲基)-哌嗪-1-基]-N，N-二苯基-乙酰胺；2-{4-[(4-甲氧基-苯基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-N，N-二苯基-乙酰胺；2-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-N，N-二苯基-乙酰胺；2-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-N，N-二苯基-乙酰胺；N，N-二苯基-2-[4-(苯基-吡啶-3-基-甲基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；N，N-二苯基-2-[4-(苯基-吡啶-2-基-甲基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；2-{4-[(4-叔丁基-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；2-{4-[(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；2-(4-二苯甲基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基)-N，N-二苯基-乙酰胺；2-(4-二苯甲基-2，5-二氧代-哌嗪-1-基)-N，N-二苯基-乙酰胺；1-二苯甲基-4-(2-二苯基氨基-乙?；?-哌嗪-2，5-二酮；2-[(1-二苯甲基-哌啶-4-基)-甲基-氨基]-N，N-二苯基-乙酰胺；N-(1-二苯甲基-哌啶-4-基)-N-甲基-N′，N′-二苯基-乙-1，2-二胺；N-(1-二苯甲基-哌啶-4-基)-2-二苯基氨基-N-甲基-乙酰胺；N-(1-二苯甲基-哌啶-4-基)-N-甲基-N′，N′-二苯基-丙二酰胺；4-二苯甲基-1-(2-二苯基氨基-乙?；?-哌嗪-2-羧酸；4-二苯甲基-1-[(二苯基氨甲?；?-甲基]-哌嗪-2-羧酸乙酯；4-二苯甲基-1-[(二苯基氨甲酰基)-甲基]-哌嗪-2-羧酸；2-二苯基氨基-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-N，N-二苯基-乙酰胺；2-二苯基氨基-1-[4-(1-苯基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-氧代-N，N-二苯基-2-[4-(1-苯基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；2-{4-[(4-氯-苯基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-N，N-二苯基-乙酰胺；或4-二苯甲基-1-(2-二苯基氨基-乙?；?-哌嗪-2-羧酸。
14.如權利要求13所述的化合物，其選自1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-二苯基氨基-乙酮；1-{4-[(2，4-二甲基-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基-乙酮；1-{4-[(2，4-二氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基-乙酮；1-{4-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基-乙酮；1-{4-[(3-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基-乙酮；1-{4-[(2-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基-乙酮；1-{4-[(2，3-二氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基-乙酮；2-二苯基氨基-1-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-N，N-二苯基-乙酰胺；2-{4-[(2，4-二氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；2-{4-[(2，4-二甲基-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；2-{4-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；2-{4-[(3-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；2-{4-[(2-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；2-{4-[(2，3-二氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-N，N-二苯基-乙酰胺；或2-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-N，N-二苯基-乙酰胺。
15.如權利要求14所述的化合物，所述化合物是1-{4-[(2，3-二氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基-乙酮。
16.一種藥物組合物，其包含權利要求1所述的化合物以及藥學上可接受的賦形劑。
17.一種治療鈣通道活性所介導疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的對象用量足以治療所述疾病的權利要求1所述化合物。
18.如權利要求17所述的方法，其特征在于，所述疾病選自中風、焦慮、癲癇癥、頭部創(chuàng)傷、偏頭痛、炎性大腸病、膀胱反應過度、腸易激綜合征、間質性結腸炎和慢性疼痛、炎性疼痛、神經病理性疼痛、急性疼痛、精神分裂癥、焦慮、抑郁、神經退變性疾病、藥物和酒精成癮和戒除；心血管疾??；睡眠障礙、癌癥、糖尿病、雄性不育或性功能障礙。
19.一種治療選自以下疾病的方法中風、焦慮、癲癇癥、頭部創(chuàng)傷、偏頭痛、炎性大腸病、膀胱反應過度、腸易激綜合征、間質性結腸炎和慢性疼痛、炎性疼痛、神經病理性疼痛、急性疼痛、精神分裂癥、焦慮、抑郁、神經退變性疾病、藥物和酒精成癮和戒除；心血管疾??；睡眠障礙、癌癥、糖尿病、雄性不育或性功能障礙，所述方法包括給予需要這種治療的對象用量足以治療所述疾病的權利要求1所述化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(1)的N－二芳基氨基烷基－取代的哌嗪/4－氨基哌啶化合物，式中A和B各自獨立地是6元芳族或非芳族碳環(huán)或雜環(huán)部分或是氨基烷基，A和B中的一個且只有一個可以是H或烷基(1－8C)，或者A和B一起形成任選取代的6元芳族或非芳族碳環(huán)或雜環(huán)部分；R
文檔編號C07D211/56GK1997641SQ200580017235
公開日2007年7月11日 申請日期2005年4月8日 優(yōu)先權日2004年4月9日
發(fā)明者H·帕茹漢斯, Y·丁, T·P·斯諾切 申請人:神經醫(yī)藥品有限公司