專利名稱：四氫異喹啉磺酰胺衍生物，其制備方法及其在治療中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是磺酰胺衍生物、其制備方法及其在治療，特別是在治療通過調(diào)節(jié)組胺受體H3而改善的疾病，比如肥胖癥、糖尿病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病比如失眠和嗜睡方面的應(yīng)用。
因此，本發(fā)明的第一個目的是符合通式I的化合物， 其中n可取1～6的值；-(C)n-表示-C1-6的亞烷基，任選被1～4個選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-3單烷基氨基、C2-6二烷基氨基或C1-3烷氧基的取代基取代；R1表示—?dú)湓印狢1-6烷基R2表示—?dú)湓印狢1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，它們?nèi)芜x被1～4個選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-3單烷基氨基、C2-6二烷基氨基、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基、C3-6環(huán)烷基、單環(huán)雜芳基比如噻吩基、呋喃基或吡咯基或芳基比如苯基或萘基的取代基取代；任選被1～4個選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-3單烷基氨基、C2-6二烷基氨基、C1-3烷基、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基或C1-3亞烷基二氧基取代基取代的芳基；B表示—NR3R4
—R3和R4各自獨(dú)立地表示C1-6烷基、氫原子；或—R3和R4整個表示C1-6亞烷基、C2-8亞烯基、C1-3亞烷基-O-C1-3亞烷基或C1-3亞烷基-N(R5)-C1-3亞烷基，這里R5表示氫原子、C1-3烷基或C1-6烷基羰基，這樣的C1-3烷基和C1-6烷基羰基可以被鹵原子、羥基、C1-3烷氧基、硝基、氰基或氨基取代；或者—通過碳連接著-NR1-(C)n-的氨基環(huán)，比如吖丙啶(aziridine)、吖丁啶、吡咯烷、哌啶或嗎啉；R3、R4以及氨基環(huán)任選被1～4個選自苯基、芐基、鹵原子、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-3單烷基氨基、C2-6二烷基氨基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代；氮原子任選被C1-3烷基取代。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，所謂—Cx-z指的是可具有x～z個碳原子的碳鏈，比如C1-3表示可具有1～3個碳原子的碳鏈；—烷基指的是線形或分支的飽和脂族基團(tuán)；比如C1-4烷基表示具有1～6個碳原子的線形或分支的飽和碳鏈，更特定表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基等；術(shù)語Cx-y亞烷基表示線形或分支的二價(jià)Cx-y烷基；術(shù)語C2-8亞烷基表示線形或分支的二價(jià)不飽和Cx-y烷基；—Cx-y烷氧基指的是具有含x～y個碳原子的線形或分支的脂族鏈的烷氧基；—鹵原子指的是氟、氯、溴或碘；—C1-3單烷基氨基指的是被C1-3烷基單取代的氨基；—C2-6二烷基氨基指的是被兩個C1-3烷基二取代的氨基；—C1-2全鹵代烷基指的是其中全部氫原子都被鹵原子取代的C1-2烷基；—C1-3鹵代烷基指的是其中至少一個氫原子被鹵原子取代的C1-3烷基。
通式I化合物可包括一個或幾個不對稱碳原子，因此它們可以對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的形式存在。這樣的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物包括消旋混合物都構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
通式I的化合物可呈游離堿或與酸加成鹽的形式，這也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。按照本發(fā)明，這些鹽包括與可藥用酸形成的鹽，但也包括與使通式I的化合物適合于分離或結(jié)晶的無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽?？梢园凑障扔屑夹g(shù)專業(yè)人員公知的方法制備這些鹽，比如在適當(dāng)?shù)娜軇┍热绱碱惾芤夯蛴袡C(jī)溶劑中通過使呈堿形式的通式I化合物與酸反應(yīng)，然后通過蒸發(fā)掉溶劑或通過過濾與含有該鹽的介質(zhì)分離。
通式I的化合物也可以以水合物或溶劑化物的形式存在，即與一個或幾個水分子或溶劑溶劑分子締合或組合的形式。這樣的水合物或溶劑化物也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
另外，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，保護(hù)基團(tuán)Pg指的是一種基團(tuán)，它一方面在合成的過程中能夠保護(hù)活性的官能團(tuán)，比如羥基或氨基，而另一方面在合成結(jié)束時能夠使未受損害的活性官能團(tuán)再生出來。在《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)“protective groups in organic synthesis 3thEd.”》(第三版)Greene和Wuts著(John Wiley & Sons出版公司，NewYork，1999)中給出了保護(hù)基團(tuán)的例子以及保護(hù)和解保護(hù)的方法。
本發(fā)明的另一個目的是選自下面的化合物，其中—n等于2、3或4；和/或—R1表示氫原子或C1-2烷基；和/或—R2表示氫原子、任選被1～4個選自苯基、C3-6環(huán)烷基、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基或C1-3烷氧基的取代基取代的C1-4烷基或C5-6環(huán)烷基；任選被1～4個選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-3單烷基氨基、C2-6二烷基氨基、C1-3烷基、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基或C1-3亞烷基二氧基的取代基取代的苯基；和/或—B表示—NR3R4—R3和R4各自獨(dú)立地表示C1-4烷基；或—當(dāng)R3和R4一起表示C1-6亞烷基、C2-8亞烯基、C1-3亞烷基-O-C1-3亞烷基或C1-3亞烷基-N-(R5)-C1-3亞烷基時，B表示如下基團(tuán) 或者—通過碳與基團(tuán)-NR1-(C)n相連接的氨基環(huán)，比如吖丙啶、吖丁啶、吡咯烷、哌啶或嗎啉；以及這些基團(tuán)R3、R4和R5以及氨基環(huán)是任選被取代的；更具體說n、R1、R2和B都如上所定義。
更具體說，當(dāng)B表示NR3R4以及R3和R4一起形成C1-6亞烷基、C2-8亞烯基、C1-3亞烷基-O-C1-3亞烷基或C1-3亞烷基-N(R5)-C1-3亞烷基或B表示氨基環(huán)時，此時B選自如下的基團(tuán) 本發(fā)明的另一個目的涉及如下化合物1.N-[3-(二乙基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；2.(+/-)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；3.N-[3-(二乙基氨基)丙基]-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；4.N-[3-(二乙基氨基)丙基]-N-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；5.2-芐基-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；6.2-(環(huán)丙基甲基)-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；7.2-(環(huán)己基甲基)-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；8.(+/-)-N-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；9.N-[3-(3，6-二氫吡啶-1-(2H)-基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；10.N-[3-(二乙基氨基)丙基]-2-異丙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；11.N-[3-(二乙基氨基)丙基]-2-(2-噻吩基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；12.N-[3-(二乙基氨基)丙基]-2-(3-噻吩基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；13.N-[3-(2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；
14.2-環(huán)己基-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；15.(+/-)-2-(環(huán)己基甲基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；16.N-[3-(2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙基]-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；17.N-[3-(4-芐基哌嗪-1-基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；18.N-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；19.N-(3-嗎啉-4-基丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；20.N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；21.2-(環(huán)己基甲基)-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；22.(+/-)-2-(環(huán)丙基甲基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；23.(+/-)-2-芐基-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；24.(+/-)-2-(4-異丙基芐基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；25.(+/-)-2-(1，3-苯并二茂-5-基甲基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；26.(+)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；27.(-)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；28.(+)-2-(環(huán)己基甲基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；29.(-)-2-(環(huán)己基甲基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；30.(+/-)-2-(4-溴芐基))-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；31.(+/-)-2-(2，5-二甲氧基芐基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；
32.(+/-)-2-(2-甲基丁基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；33.(+/-)-2-(3-甲氧基芐基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；和34.(+/-)-2-(3，5-二甲基芐基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺。
本發(fā)明的第二個目的是按照本發(fā)明的通式I化合物的制備方法。
因此，通式I的化合物可按照在流程1中表示的方法制備。
流程1 按照流程1的方法，使R2表示氫的通式I的仲胺與通式III的醛或酮反應(yīng)，通過氨基還原制備其中R2不是氫原子的通式I化合物，其中R6和R7在反應(yīng)后一起形成在通式I中所定義的R2。其中R2表示氫原子的通式I化合物可按照先有技術(shù)專業(yè)人員公知的傳統(tǒng)方法，通過通式II的化合物解保護(hù)得到。比如，當(dāng)Pg是三氟乙?；鶗r，通式II的化合物可在堿比如碳酸鈉或碳酸鉀、氨或氫氧化鋇存在下，在質(zhì)子型溶劑比如水、甲醇或這些溶劑的混合物中，在0～100℃的溫度下進(jìn)行解保護(hù)。另外，當(dāng)Pg是三氟乙?；鶗r，通式II化合物的解保護(hù)可在酸，比如鹽酸存在下，在質(zhì)子型或非質(zhì)子型溶劑比如水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或這些溶劑的混合物中，在0～100℃的溫度下進(jìn)行。在實(shí)施例中給出了這些方法的說明。
通式II的原料化合物可按照流程2制備，或者通過先有技術(shù)專業(yè)人員公知的傳統(tǒng)方法合成。
流程2 按照此流程，其中n、R1和B如上式I所定義的通式II化合物可按照先有技術(shù)專業(yè)人員公知的傳統(tǒng)方法，通過其中R1和B如在通式I中所定義的通式V的胺與其中Pg表示適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)比如三氟乙酰胺的通式IV的磺酰氯反應(yīng)，以形成通式II的磺酰胺類衍生物，例如，該反應(yīng)可在質(zhì)子型或非質(zhì)子型溶劑比如四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、乙睛或這些溶劑的混合物中，在0～100℃的溫度下，在堿比如碳酸鉀、碳酸鈉、二異丙基乙基胺或三乙胺存在下進(jìn)行。
另外，通式II的化合物可按照流程3通過Mitsunobu型反應(yīng)來制備。
流程3 按照此實(shí)施方案，使其中R1如在通式I中所定義的通式VII磺酰胺與其中n和B如前面所定義的通式VIII的氨基醇反應(yīng)。此反應(yīng)可在Mitsunobu試劑比如偶氮衍生物(azodérivé)像偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、1，1-(偶氮二羰基)二哌啶或N，N，N’，N’-四甲基偶氮二羧酰胺和比如三苯基膦或三丁基膦的膦存在下以傳統(tǒng)的方式進(jìn)行。反應(yīng)可以在質(zhì)子型溶劑比如四氫呋喃或二烷或這些溶劑的混合物中，在0-100℃的溫度下進(jìn)行，給出通式II的化合物。其中R1如在通式I中所定義的通式VII磺酰胺可按照先有技術(shù)的專業(yè)人員公知的傳統(tǒng)方法，通過其中R1如在通式I中所定義的通式VI的胺與其中Pg表示適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)比如三氟乙酰胺的通式IV的磺酰氯反應(yīng)來制備，例如，該反應(yīng)在質(zhì)子型溶劑或非質(zhì)子型溶劑比如四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、乙睛或這些溶劑的混合物中，在0-100℃的溫度下，在堿比如碳酸鉀、碳酸鈉、二異丙基乙基胺或三乙胺存在下進(jìn)行。原料IV和通式V和VIII的胺可直接購買，也可以通過先有技術(shù)專業(yè)人員公知的傳統(tǒng)方法或者在文獻(xiàn)中已知的方法合成。
比如，其中n等于3的通式V的二胺可按照流程4制備。
流程4 按照此方法，其中n等于3，R1表示氫原子而B表示胺基的通式V化合物可按照先有技術(shù)專業(yè)人員公知的傳統(tǒng)方法，通過使其中R3和R4如上所定義的通式X的胺與通式IX的丙烯腈加成，形成通式XI氨基腈類衍生物，然后將該腈還原來制備。還原可按照先有技術(shù)專業(yè)人員公知的方法，比如在二異丁基氫化鋁存在下，在-70-40℃的溫度下，在質(zhì)子惰性型溶劑比如二氯甲烷、甲苯或這些溶劑的混合物中進(jìn)行；還原也可以在還原劑比如氫存在下，在催化劑比如鉑、鈀或Nickel-Raney存在下，在比如甲醇或乙酸乙酯的溶劑中進(jìn)行，以給出其中n等于3，R1表示氫原子而B表示胺基的通式V化合物。其中R1表示C1-6烷基的通式V化合物可通過按照先有技術(shù)專業(yè)人員公知的傳統(tǒng)方法得到的上述通式V化合物進(jìn)行烷基化反應(yīng)而制備。
本發(fā)明再一個目的是通式II的化合物，當(dāng)Pg表示一個保護(hù)基團(tuán)或氫原子時，作為用來制備通式I化合物的中間體。
下面的實(shí)施例用來說明制備此發(fā)明的適當(dāng)?shù)姆椒ê图夹g(shù)，而不會限制權(quán)利要求的范圍。
實(shí)施例1N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺鹽酸鹽 1.1.(+/-)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-2-(2，2，2-三氟乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺鹽酸鹽在環(huán)境溫度下將5.00g(0.015mol)的2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰氯和2.00g(0.015mol)的(+/-)-2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)乙胺在50mL二氯甲烷中的溶液攪拌過夜。將此溶液蒸發(fā)至干。用二氧化硅凝膠柱子以二氯甲烷/甲醇混合物(97∶3)洗脫對形成的固體進(jìn)行色譜提純，得到4.30g白色固體狀所需的產(chǎn)物。
收率62％熔點(diǎn)無定形1.2(+/-)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺鹽酸鹽在60℃下將4.30g(0.0094mol)的2-(2，2，2-三氟乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺基-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙基]鹽酸鹽在50mL被氯化氫飽和的甲醇中的溶液加熱12h。冷卻此混合物，過濾出形成的固體，用甲醇洗滌并干燥。得到2.00g白色固體狀所需產(chǎn)物。
熔點(diǎn)＝209-212℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7,9(1H，t)，7.7(2H，d)，7,5(1H，d)，4,3(2H，s)，3,6(5H，m)，3,1(3H，m)，2,9(2H，m)，2,7(3H，m)，2,1(1H，m)，1,9(3H，m)，1,6(2H，m)，2,7(3H，s)；2,9(2H，t).
1.3(+)或(-)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺鹽酸鹽在手性相上對在步驟1.2中預(yù)先得到的化合物進(jìn)行制備色譜分離，得到對映異構(gòu)體。實(shí)際上，用CHIRALPCK AD固定相和由異己烷/乙醇/甲醇(80％∶10％∶10％)+0.2％二乙胺形成的移動相，在PROCHROM LC50制備HPLC系統(tǒng)上分離15.00g(+/-)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺鹽酸鹽，得到5.39g白色粉末狀右旋產(chǎn)物，其在手性相上的旋光異構(gòu)純度為99.67％和4.89g白色粉末狀左旋產(chǎn)物，其在手性相上的旋光異構(gòu)純度為99.48％。用氯化氫飽和的異丙醇處理將此兩種產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的鹽酸鹽。
右旋對映異構(gòu)體熔點(diǎn)＝114-117℃；[α]D20＝+16(c＝0.5，甲醇)左旋對映異構(gòu)體熔點(diǎn)＝115-117℃；[α]D20＝-16(c＝0.5，甲醇)實(shí)施例2(+/-)-2-(環(huán)己基甲基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺(2∶1)草酸鹽 在2.02g(0.0063mol)的(+/-)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺基-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙基]和0.70g(0.0063mol)環(huán)己烷基甲醛在100mL甲醇的溶液里加入0.32g(0.0003mol)10％的碳載鈀。在Paar加氫反應(yīng)器中在45psi的壓力下將此溶液加氫24h。過濾除去催化劑并將溶液蒸發(fā)至干。將得到的粗油狀物(2.90g)在二氧化硅凝膠柱子上用二氯甲烷/甲醇混合物(95∶5)洗脫進(jìn)行色譜提純。得到油狀物的所需產(chǎn)物(1.62g；62％)。
將上述油狀物溶解于20ml乙醇中，然后加入0.77g(0.0086mol)溶解于15mL乙醇中的草酸。過濾出沉淀，用冷乙醇洗滌。得到白色固體狀所需產(chǎn)物。
收率86％熔點(diǎn)＝142-147℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7,5(2H，m)，7,29(1H，m)，3,84(2H，s)，3,35(2H，m)，3,1(1H，m)，2,9(1H，m)，2,8(2H，s)，2,7(1H，m)，2,6(3H，s)，2,5(2H，m)，2,.1-1,4(13H，m)，1,15(4H，m)，0,8(2H，m).
實(shí)施例3(+)-2-(環(huán)己基甲基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺(1.5∶1)草酸鹽按照與實(shí)施例2相類似的方法，以1.00g(0.0031mol)(+)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺和0.35g(0.0031mol)環(huán)己基甲醛在50ml甲醇中為原料，得到0.46g堿，將其轉(zhuǎn)化為白色固體狀的相應(yīng)倍半草酸鹽水合物。
收率20％熔點(diǎn)＝134-140℃[α]D20＝+12(c＝0.5，甲醇)實(shí)施例4(-)2-(環(huán)己基甲基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺(2∶1)草酸鹽按照與實(shí)施例2相類似的方法，用1.00g(0.0031mol)的(-)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺和0.35g(0.0031mol)環(huán)己基甲醛在50ml甲醇中為原料，得到0.90g堿，將其轉(zhuǎn)化為白色固體狀相應(yīng)的二草酸鹽水合物。
收率27％熔點(diǎn)＝133-138℃[α]D20＝-8(c＝0.5，甲醇)實(shí)施例52-芐基-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺(2∶1)草酸鹽 5.1N-[2-(3-二乙基氨基丙基)-2-(2，2，2-三氟乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺鹽酸鹽在環(huán)境溫度下將1.00g2-(2，2，2-三氟乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰氯和0.61g(0.0047mol)N，N-二乙基-N-氨丙基胺在25mL二氯甲烷中的溶液攪拌過夜。將此溶液濃縮至干，在二氧化硅凝膠柱子上用二氯甲烷/甲醇混合物(97∶3)混合物洗脫對形成的油狀物進(jìn)行色譜提純，得到1.27g產(chǎn)物。
收率97％熔點(diǎn)＝油狀物5.2N-[3-(二乙基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺鹽酸鹽在60℃下將5.39g(0.013mol)N-[2-(3-二乙基氨基丙基)-2-(2，2，2-三氟乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺溶解于60ml被氯化氫飽和的甲醇得到的溶液加熱12h。冷卻混合物，過濾形成的固體，用甲醇洗滌并干燥。將殘?jiān)芙庥跉溲趸c水溶液中。用乙醚萃取水相幾次，合并有機(jī)相并用無水硫酸鎂干燥。不經(jīng)進(jìn)一步提純就使用得到的油狀物(2.80g)。
收率67％熔點(diǎn)＝油狀物5.32-芐基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺(2∶1)草酸鹽在0.45g(0.0014mol)N-[3-(二乙基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺和0.149g(0.0014mol)芐醛在12ml四氫呋喃中的懸浮液里加入1.5ml醋酸。在環(huán)境溫度下攪拌懸浮液1h，然后加入0.14g(0.0021mol)氰基氫化鈉。攪拌混合物過夜。將其濃縮至干，用水處理殘?jiān)⒂靡颐严礈臁⑺鄩A化至pH＝10，再用乙醚萃取幾次。合并有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥。在二氧化硅凝膠柱子上用二氯甲烷/甲醇混合物(95∶5)洗脫對得到的油狀物進(jìn)行色譜提純。得到油狀所需產(chǎn)物(0.13g，22％)。
將上述油狀物溶解于5ml乙醇中，然后加入溶解于5ml乙醇中的0.06g(0.0007mol)草酸。過濾出沉淀用冷乙醇洗滌。得到0.12g白色固體狀所需產(chǎn)物。
收率63％熔點(diǎn)＝91-103℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.5-7.1(8H，m)，3.52(2H，d)，2.9-2.5(14H，m)，1.5(2H，m)，0.9(6H，t)
實(shí)施例6N-[3-(二乙基氨基)丙基]-N-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺鹽酸鹽 6.1N-[2-(3-二乙基氨基-丙基)-N-甲基-2-(2，2，2-三氟乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺向0.91g(0.0021mol)N-[2-(3-二乙基氨基丙基)-2-(2，2，2-三氟乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺(按照在實(shí)施例5中步驟5.1中所述的方法制備)在17mL冷卻到0℃的二甲基甲酰胺中的溶液里加入0.09g(0.0022mol)60％的氫化鈉在礦物油中的分散液。攪拌反應(yīng)混合物1h，再加入0.60g(0.0042mol)甲基碘。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物過夜，將此溶液濃縮至干。用水處理殘?jiān)?。用乙酸乙酯萃取水相幾次。合并有機(jī)相并用無水硫酸鎂干燥。在過濾和蒸發(fā)掉溶劑之后得到的油狀物在二氧化硅凝膠柱子上用二氯甲烷/甲醇混合物(95∶5)洗脫進(jìn)行提純，得到0.31g油狀物所需產(chǎn)物。
收率34％熔點(diǎn)＝油狀物6.2N-[2-(3-二乙基氨基丙基)]-N-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺在60℃下將0.20g(0.00046mol)N-[2-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基-2-(2，2，2-三氟乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺溶解在10mL被氯化氫飽和的甲醇中的溶液加熱12h。將該溶液濃縮至干并用水處理殘?jiān)?。用乙醚萃取水相幾次。合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，并將溶液濃縮至干，得到0.02g油狀物所需產(chǎn)物。
收率12％熔點(diǎn)＝油狀物1H-RMN(DMSO)δ(ppm)9,67(1H，s，NH)，7,7(1H，s)，7,68(1H，d)，7,5(1H，d)，4,4(2H，s)，3,5-2,9(12H，m)，2,7(3H，s)，1,9(2H，m)，1,15(6H，t)
實(shí)施例72-環(huán)己基-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺(1∶1)乙二酸鹽(ethanodioate) 向1.70g(0.0050mol)N-[3-(二乙基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺(按照在實(shí)施例3中步驟3.2中敘述的方法得到)和0.98g(0.0014mol)環(huán)己酮在50mL四氫呋喃中的懸浮液里加入5mL醋酸。在環(huán)境溫度下攪拌該混合物3h并加入0.47g(0.0075mol)氰基硼氫化鈉。攪拌該混合物過夜。濃縮至干。用水處理殘?jiān)⒂靡颐严礈?。將水相堿化到pH＝10并用乙醚萃取幾次。合并有機(jī)相并用無水硫酸鎂干燥。在二氧化硅凝膠柱子上用二氯甲烷/甲醇混合物(95∶5)洗脫對得到的油狀物進(jìn)行色譜提純。得到油狀物形式的所需產(chǎn)物(0.22g，11％)。
將前面的油狀物溶解于5mL乙醇中，然后加入溶解于5mL乙醇中的0.11g(0.0012mol)草酸溶液。過濾出沉淀并用冷乙醇洗滌。得到0.32g白色固體狀所需產(chǎn)物。
收率97％熔點(diǎn)＝76-83℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7,6(2H，m)，7,4(1H，m)，4,2(2H，s)，3,3(H，m)，3,0(H，m)，2,7(H，m)，2,4(H，m)，2,0(H，m)，1,7(H，m)，1,4(H，m)，1,1(H，m)實(shí)施例81-氨基丙基吡咯啉 8.11-(2-氰乙基)吡咯啉在0℃下向1.00g(0.0014mol)吡咯啉在甲醇中的溶液里加入0.95mL(0.0014mol)丙烯腈。在環(huán)境溫度下攪拌該混合物過夜，并將其濃縮至干，得到1.65g油狀物所需產(chǎn)物。
收率93％
熔點(diǎn)＝油狀物8.21-(3-氨丙基)吡咯啉向1.00g(0.0089mol)1-(2-氰基乙基)吡咯啉在20mL二氯甲烷中的溶液里加入0.024g二異丁基氫化鋁在甲苯中的1M溶液。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物過夜。用脫水硫酸鈉處理該溶液。再攪拌0.5h。過濾無機(jī)相，將過濾液濃縮至干得到1.00g無色油狀物。
收率97％熔點(diǎn)＝油狀物1H-NMR(CD3Cl)δ(ppm)5,75(2H，s)，3,47(4H，s)，2,75(2H，t)，2,56(2H，t)，1,69(2H，q)下表說明幾個按照本發(fā)明混合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性能。元素微量分析、核磁共振、紅外光譜或質(zhì)譜都與得到的混合物的結(jié)構(gòu)相符。
在該表中，對于通式I的混合物，P.F.相當(dāng)于熔點(diǎn)。
表1

將通式I的本發(fā)明混合物作為藥理學(xué)試驗(yàn)的對象，表明其作為治療活性物質(zhì)的意義。
更具體說，本發(fā)明的化合物是H3型組胺受體拮抗劑。H3型受體是先有技術(shù)的專業(yè)人員公知的，在文獻(xiàn)(《組胺H3受體拮抗劑(HistamineH3receptor antagonists)》，Exp.Opinion Ther. Patents(2000)10(7)1045-1055)中敘述了其在治療中的意義。
因此，按照Korte，A等人在Biochem.Biophys.Res.Commun，168，979-986(1990)或者West，R.E.Jr等人在Mol.Pharmacol.38，610-613(1990)中所述的方法，通過[3H]-N-α-甲基組胺于此受體的特殊連接對在制備成年鼠大腦膜時，對通式I的本發(fā)明混合物在生體外對H3型組胺天然受體親合性進(jìn)行了測試測試。
本發(fā)明化合物相對于H3受體的Ki值，位于0.1nM和5.0μM之間，更具體說，(+/-)-2-(環(huán)己基甲基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺(化合物15；表1)的Ki是0.3nM。
還按照Lovenberg，T.W.等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.293，771-778(2000)中所述的方法，通過抑制由R-α-甲基組胺與此受體的特異性連接誘發(fā)的拮抗作用，對在CHO細(xì)胞中轉(zhuǎn)染的H3型人組胺受體進(jìn)行了形成cAMP的測試。
本發(fā)明化合物對H3受體的CI50為0.1nM～5.0μM。
作為例子，在表1中包括的化合物15，其CI50＜10nM，使用EIA套件(kit)(Amersham)，通過抑制由R-α-甲基組胺與此受體的特異性連接誘發(fā)的拮抗作用，對在CHO細(xì)胞中轉(zhuǎn)染的H3型人組胺受體上形成cAMP進(jìn)行了測試。
按照本發(fā)明的化合物具有H3型組胺受體選擇性的活性。實(shí)際上本化合物在在按照在Liu Y.Q等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.，268，959(1994)中所述的方法通過[3H]-pirilamine與受體的特異性連接制備成年鼠的大腦膜時，生體外對H1型組胺的天然受體進(jìn)行的親合性測試時具有大于7.0μM的Ki。
另一方面，通式I的本發(fā)明化合物成為生體內(nèi)測試的對象，顯示出其降低了禁食24h小鼠進(jìn)食的能力。
對Wistar鼠進(jìn)行了試驗(yàn)。將此鼠單個地放置在48×26.5×21.5cm的透明塑料鼠籠中。將此鼠籠放入處于20～22℃的與噪音完全隔絕的地方，使光照周期為早7點(diǎn)到晚7點(diǎn)，小鼠能夠自由地接近水和食物。
在進(jìn)行試驗(yàn)之前，使小鼠禁食24h但可隨意接近水。在試驗(yàn)?zāi)翘?，通過腹膜或口服在投入已知量(30g)食物之前15min或30min給服用賦形劑或按照本發(fā)明的化合物。在6h內(nèi)，每小時測量被小鼠吃下的食物量。
試驗(yàn)表明本發(fā)明化合物對進(jìn)食的DA50(mg/kg經(jīng)腹膜或口服)可低于10。比如在經(jīng)腹膜或口服10mg/kg給藥之后，在第一小時(+/-)-2-(4-異丙基芐基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺(化合物24；表1)減少54％的進(jìn)食量。
測試的結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物能夠降低動物的進(jìn)食量。因此，能夠控制體重增加，治療糖尿病或幫助減肥，不但可對動物，也可以對人。
因此，按照本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的目的是含有通式I化合物或其與可藥用酸的加成鹽，或通式I化合物的水合物或溶劑化物的藥物。
這樣的藥物在治療中，特別是在治療H3型組胺受體拮抗劑可帶來治療效果的疾病中找到應(yīng)用。這樣一些疾病特別是肥胖癥和糖尿病。這些化合物還可以用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，比如嗜睡和失眠、發(fā)作性睡眠(narcolepsie)、早老性癡呆和其它癡呆、Parkinson氏震顫麻痹癥、兒童多動注意力異常、記憶和學(xué)習(xí)能力失常、癲癇、精神分裂癥、中度認(rèn)知力障礙、抑郁和焦慮。抑郁和焦慮的癥狀包括比如早發(fā)性抑郁癥(anxiétés de type aniticipatioire)(在外科手術(shù)前、在牙科治療前等)、酒精依賴或戒酒、藥物依賴或戒除所引起的焦慮、狂躁癥、受季節(jié)影響的疾病、偏頭痛、惡心。它們也可以用來治療性功能障礙、眩暈和旅行病(mal des voyage)。按照本發(fā)明的化合物在制造用于治療上述疾病的藥物方面的應(yīng)用構(gòu)成了本發(fā)明的組成部分。
按照本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明涉及含有至少一種本發(fā)明化合物作為活性成分的藥物組合物。此類藥物組合物含有有效劑量的至少一種按照本發(fā)明的化合物，或所述化合物的可藥用鹽、水合物或溶劑化物，還含有至少一種或多種可藥用的賦形劑。所述賦形劑根據(jù)藥物的劑型和所需的給藥模式，可選自先有技術(shù)專業(yè)人員公知的傳統(tǒng)賦形劑。
在用于口服、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、外用、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、透皮或直腸給藥的本發(fā)明的藥物組合物中，如上所述通式I化合物或必要時的其鹽、溶劑化物或水合物可以給藥單劑的形式，同時混有傳統(tǒng)的可藥用賦形劑給予動物或人類，用來預(yù)防或治療如上所述的疾病。
該適當(dāng)?shù)慕o藥單劑形包括通過口服途徑的劑型，比如片劑、軟膠囊或硬膠囊、粉劑、顆?；蚩诜芤夯驊腋∫骸⑸嘞?、口腔、氣管內(nèi)、眼內(nèi)、鼻內(nèi)、通過吸入給藥的劑型、局部(topique)給藥、透皮給藥、皮下給藥、肌肉內(nèi)給藥或靜脈內(nèi)給藥的劑型、直腸給藥和植入給藥的劑型。對于局部涂敷，可以使用呈乳脂、凝膠、軟膏或洗液形式的按照本發(fā)明的化合物。
為了獲得希望的預(yù)防或治療的效果，活性成分的劑量可以為每kg體重每天0.1μg～50mg。每個單劑可含有0.1～1000mg，優(yōu)選1～500mg活性成分，同時含有可藥用賦形劑。此單劑可以每日給藥1～5次，以使日給藥量為0.5～5000mg，優(yōu)選為1～2500mg。
在特定的情況下，劑量更高或更低都是適當(dāng)?shù)摹＿@樣的劑量也屬于本發(fā)明。按照習(xí)慣，由醫(yī)生按照所述病人的服藥模式、體重和反應(yīng)來確定每個病人的適當(dāng)劑量。
作為例子，按照本發(fā)明化合物的給藥單劑形是按照本發(fā)明的化合物 50.0mg甘露糖醇 223.75mg交聯(lián)羧甲纖維素 6.0mg玉米淀粉羥丙基甲基纖維素 15.0mg羥丙基甲基纖維素 2.25mg硬脂酸鎂 3.0mg按照本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明涉及如上所述疾病的治療方法，該方法包括給病人服用有效劑量的按照本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽或水合物或溶劑化物。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物，其呈堿或與酸加成鹽形式以及水合物或溶劑化物形式 其中n可取1～6的值；-(C)n-表示-C1-6的亞烷基，任選被1～4個選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-3單烷基氨基、C2-6二烷基氨基或C1-3烷氧基的取代基取代；R1表示—?dú)湓印狢1-6烷基R2表示—?dú)湓印狢1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，它們?nèi)芜x被1～4個選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-3單烷基氨基、C2-6二烷基氨基、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基、C3-6環(huán)烷基、單環(huán)雜芳基比如噻吩基、呋喃基或吡咯基或芳基比如苯基或萘基的取代基取代；任選被1～4個選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-3單烷基氨基、C2-6二烷基氨基、C1-3烷基、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基或C1-3亞烷基二氧基的取代基取代的芳基；B表示—NR3R4—R3和R4各自獨(dú)立地表示C1-6烷基、氫原子；或—R3和R4整個表示C1-6亞烷基、C2-8亞烯基、C1-3亞烷基-O-C1-3亞烷基或C1-3亞烷基-N(R5)-C1-3亞烷基，這里R5表示氫原子、C1-3烷基或C1-6烷基羰基，這樣的C1-3烷基和C1-6烷基羰基可以被鹵原子、羥基、C1-3烷氧基、硝基、氰基或氨基取代；或者—通過碳連接著-NR1-(C)n-的氨基環(huán)，比如吖丙啶、吖丁啶、吡咯烷、哌啶或嗎啉；R3、R4以及氨基環(huán)任選被1～4個選自苯基、芐基、鹵原子、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-3單烷基氨基、C2-6二烷基氨基、C1-3烷基或C1-3烷氧基的取代基取代；氮原子任選被C1-3烷基取代。
2.按照權(quán)利要求1的化合物其呈堿或與酸的加成鹽以及呈水合物或溶劑化物形式，其特征在于—n等于2、3或4；和—R1表示氫原子或C1-2烷基；和—R2表示氫原子、任選被1～4個選自苯基、C3-6環(huán)烷基、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基或C1-3烷氧基的取代基取代的C1-4烷基或C5-6環(huán)烷基；任選被1～4個選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-3單烷基氨基、C2-6二烷基氨基、C1-3烷基、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基或C1-3亞烷基二氧基的取代基取代的苯基；以及—B表示—NR3R4—R3和R4各自獨(dú)立地表示C1-4烷基；或—當(dāng)R3和R4一起表示C1-6亞烷基、C2-8亞烯基、C1-3亞烷基-O-C1-3亞烷基或C1-3亞烷基-N-(R5)-C1-3亞烷基時，B表示如下基團(tuán) —或者通過碳與基團(tuán)-NR1-(C)n相連接的氨基環(huán)，比如吖丙啶、吖丁啶、吡咯烷、哌啶或嗎啉；以及這些基團(tuán)R3、R4和R5以及氨基環(huán)是任選被取代的。
3.按照權(quán)利要求2的化合物，其特征在于，當(dāng)B表示NR3R4以及R3和R4一起形成C1-6亞烷基、C2-8亞烯基、C1-3亞烷基-O-C1-3亞烷基或C1-3亞烷基-N(R5)-C1-3亞烷基或B表示氨基環(huán)時，此時B選自如下的基團(tuán)
4.按照權(quán)利要求1、2或3的化合物，其特征在于其包括N-[3-(二乙基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；(+/-)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；N-[3-(二乙基氨基)丙基]-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；N-[3-(二乙基氨基)丙基]-N-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；2-芐基-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；2-(環(huán)丙基甲基)-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；2-(環(huán)己基甲基)-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；(+/-)-N-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；N-[3-(3，6-二氫吡啶-1-(2H)-基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；N-[3-(二乙基氨基)丙基]-2-異丙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；N-[3-(二乙基氨基)丙基]-2-(2-噻吩基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；N-[3-(二乙基氨基)丙基]-2-(3-噻吩基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；N-[3-(2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；2-環(huán)己基-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；(+/-)-2-(環(huán)己基甲基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；N-[3-(2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙基]-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；N-[3-(4-芐基哌嗪-1-基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；N-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；N-(3-嗎啉-4-基丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；2-(環(huán)己基甲基)-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；(+/-)-2-(環(huán)丙基甲基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；(+/-)-2-芐基-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；(+/-)-2-(4-異丙基芐基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]--1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；(+/-)-2-(1，3-苯并二茂-5-基甲基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；(+)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；(-)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；(+)-2-(環(huán)己基甲基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；(-)-2-(環(huán)己基甲基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺，其呈堿或與酸加成鹽的形式，及其水合物或溶劑化物的形式；(+/-)-2-(4-溴芐基))-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；(+/-)-2-(2，5-二甲氧基芐基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；(+/-)-2-(2-甲基丁基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；(+/-)-2-(3-甲氧基芐基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；和(+/-)-2-(3，5-二甲基芐基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺。
5.通式II的化合物 其中Pg表示氫原子或保護(hù)基團(tuán)，B和R1如在權(quán)利要求1中所定義。
6.藥物組合物，其含有按照權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)的通式I化合物或其鹽、溶劑化物或水合物，還含有至少一種可藥用賦形劑。
7.按照權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)的通式I化合物或其鹽、溶劑化物或水合物在制備用來治療肥胖癥和糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
8.按照權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)的通式I化合物或其鹽、溶劑化物或水合物在制備用來治療如下疾病的藥物中的應(yīng)用，所述疾病包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，比如嗜睡和失眠的障礙、發(fā)作性睡眠、早老性癡呆和其它癡呆、Parkinson氏震顫麻痹癥、兒童多動注意力異常、記憶和學(xué)習(xí)能力失常、癲癇、精神分裂癥、中度認(rèn)知力障礙、抑郁、焦慮、性功能障礙、眩暈和旅行病。
全文摘要
符合通式I的化合物，其中n可取1～6的值；－(C)－表示－C
文檔編號C07D405/06GK1956962SQ200580016856
公開日2007年5月2日 申請日期2005年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月25日
發(fā)明者J·A·迪阿茲馬丁, M·D·基默納茨巴古諾 申請人:賽諾菲-安萬特