專利名稱：作為芳化酶抑制劑的雙環(huán)含氮雜環(huán)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的雜環(huán)化合物，涉及化合物的制備方法，涉及包含它們的藥品，以及涉及它們作為活性藥用成分，特別是作為芳化酶抑制劑的應(yīng)用。
本發(fā)明首先涉及下列通式的化合物 其中，X為C；Y為C或N；Z為C；R a)為氫；或b)為C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、鹵素或三氟甲基；R1為C1-C8-烷基、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基、芳基-C0-C4-烷基或不飽和的雜環(huán)基-C0-C4-烷基，所述基團(tuán)為未取代的或被1-4個(gè)C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基磺酰基、芳基-C0-C4-烷氧基羰基、芳基、氰基、鹵素、雜環(huán)基、氧代、三氟甲氧基、三氟甲基或三-C1-C4-烷基甲硅烷基取代；R2a)為氫；或b)為C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、鹵素、羧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、C0-C4-烷基羰基、芳基-C0-C4-烷基或不飽和的雜環(huán)基-C1-C4-烷基，所述基團(tuán)為未取代的或被1-4個(gè)C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基磺?；?、芳基-C0-C4-烷氧基羰基、芳基、氰基、鹵素、雜環(huán)基、氧代、三氟甲氧基、三氟甲基或三-C1-C4-烷基甲硅烷基取代；n為0、1或2的數(shù)字；*指不對(duì)稱的碳原子和其鹽，優(yōu)選其藥學(xué)上可用的鹽，其中，如果X、Y和Z為C時(shí)，R1不是未取代的或烷氧基-取代的芐基；或如果R為甲基時(shí)，則R1不為甲基。
術(shù)語芳基表示芳烴基團(tuán)，其一般包含5-14個(gè)，優(yōu)選6-10個(gè)碳原子和為，例如，苯基、茚基，例如2-或4-茚基，或萘基，例如1-或2-萘基。具有6-10個(gè)碳原子的芳基為優(yōu)選的，特別是苯基或1-或2-萘基。所述基團(tuán)可為未取代的或被一次或多次，例如一次或兩次取代，取代基在可能的任何位置上，例如在苯基的鄰、間或?qū)ξ换蛟?-或2-萘基的3或4位上，以及還可能存在多個(gè)相同或不同的取代基。
芳基-C0-C4-烷基為例如苯基、萘基或芐基。
術(shù)語雜環(huán)基表示飽和的、部分飽和的或不飽和的4-8元，特別優(yōu)選5元的單環(huán)系統(tǒng)，表示飽和的、部分飽和的或不飽和的7-12元，特別優(yōu)選9-10元的雙環(huán)系統(tǒng)，以及還表示飽和的、部分飽和的或不飽和的7-12元三環(huán)系統(tǒng)，在每種情況下，在至少一個(gè)環(huán)中包含N、O或S原子，還可能表示在一個(gè)環(huán)中存在另一個(gè)N、O或S原子。所述基團(tuán)可為未被取代的或被取代一次或多次，例如一次或兩次，還可能存在多個(gè)相同或不同的取代基。
不飽和的單環(huán)雜環(huán)基-C0-C4-烷基為，例如，吡咯基、噻吩基、噻唑基或唑基。未取代的吡啶基為較不優(yōu)選的。
不飽和的雙環(huán)雜環(huán)基-C0-C4-烷基為例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基或喹啉基。
部分飽和的雙環(huán)雜環(huán)基-C0-C4-烷基為例如4，5，6，7-四氫苯并呋喃基或4，5，6，7-四氫苯并噻唑基。
C3-C8-環(huán)烷基優(yōu)選為3-、5-或6元環(huán)烷基、諸如環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
C1-C8-烷基可為直鏈或支鏈和/或橋連的，并且為例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或戊基、己基或庚基。
C2-C8-鏈烯基為，例如，乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基或戊烯基、己烯基或庚烯基。
C2-C8-炔基為，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基、己炔基或庚炔基。
C1-C8-烷氧基為，例如，C1-C5-烷氧基諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或戊氧基，但也可為己氧基或庚氧基。
C1-C8-烷氧基羰基優(yōu)選為C1-C4-烷氧基羰基諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基或叔丁氧基羰基。
C0-C8-烷基羰基為，例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基或叔丁基羰基。
C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基為，例如，甲氧基羰基-或乙氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基-或2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基-或3-乙氧基羰基丙基或4-乙氧基羰基丁基。
鹵素為，例如，氟、氯、溴或碘。
羧基-C1-C4-烷基為，例如，羧基甲基、2-羧基乙基、2-或3-羧基丙基、2-羧基-2-甲基丙基、2-羧基-2-乙基丁基或4-羧基丁基、特別是羧基甲基。
以下提及的化合物基團(tuán)不被認(rèn)為是封閉的；相反，這些化合物基團(tuán)的部分可相互被替代或被以上給出的定義替代，或被省略，以有意義的方式，例如通常被更具體的定義替代。
優(yōu)選的式(I)或(I*)化合物為下列通式的化合物
其中R、R1、R2和n的含義如同對(duì)于式(I)或(I*)化合物所指定的含義。
R優(yōu)選為氫或C1-C8-烷基、特別優(yōu)選氫或甲基。
R1優(yōu)選為芳基或不飽和的雜環(huán)基、尤其特別優(yōu)選為任選單-或二取代的苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、吲哚基、苯基、吡咯基、噻唑基、噻吩基或唑基。
R2優(yōu)選為氫、鹵素、C1-C8-烷基或芳基-C1-C4-烷基。
n優(yōu)選0或1的數(shù)字。對(duì)于式(I*)化合物，n特別優(yōu)選數(shù)字1。
對(duì)于芳基或不飽和的雜環(huán)基的優(yōu)選的取代基為鹵素、氰基、三氟甲基、雜環(huán)基或C1-C8-烷基羰基。對(duì)于芳基或不飽和的雜環(huán)基的尤其特別優(yōu)選的取代基為溴、氰基、噻吩基、噻唑基、唑基或乙?；?。
特別優(yōu)選的式(I)或(I*)化合物為通式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(1*)的化合物，其中R1為芳基，優(yōu)選單-或二取代的苯基，或不飽和的雜環(huán)基，優(yōu)選單-或二取代的苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基或吲哚基。
至于式(I*)化合物本身(但不涉及它們的應(yīng)用或含所述化合物的任何組合物)，其中R和R2為H、R1為對(duì)氰基苯基和n為1的化合物為較不優(yōu)選的。
具有至少一個(gè)不對(duì)稱的碳原子的式(I)化合物，可以光學(xué)純對(duì)映體、對(duì)映體的混合物的形式或作為外消旋物存在。具有第二個(gè)不對(duì)稱的碳原子的化合物可以光學(xué)純非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)的外消旋物的混合物的形式或作為內(nèi)消旋化合物存在。本發(fā)明包括所有這些形式。對(duì)映體的混合物、外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)的外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)的外消旋物的混合物可用常規(guī)的方法例如使外消旋物拆分、柱層析法、薄層層析法、HPLC等分餾。
式(I*)化合物具有至少一個(gè)指示為*的不對(duì)稱的碳原子。所述化合物應(yīng)理解為所述不對(duì)稱的碳原子上具有特殊構(gòu)型的單一化合物。在制備產(chǎn)生外消旋化合物的方法中，對(duì)映體的分離采用常規(guī)的方法，例如用手性HPLC-柱進(jìn)行。詳細(xì)內(nèi)容見于實(shí)施例中。依據(jù)本發(fā)明的式(I*)化合物顯示顯著的芳化酶抑制活性。所述活性可采用如此后描述的市售的Cyp19酶抑制試劑盒，優(yōu)選Cyp19/甲氧基-4-三氟甲基-香豆素(MFC)高產(chǎn)量抑制試劑盒(Becton Dickinson Biosciences，San Jose，CA，USA)方便地測(cè)定。在指示為*的不對(duì)稱的碳原子上具有相對(duì)構(gòu)型的式(I*)化合物，在此測(cè)試系統(tǒng)中顯示活性比現(xiàn)在的式(I*)化合物低至少20倍，優(yōu)選低40倍?！逍g(shù)語“藥學(xué)上可用的鹽”包括與無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽，所述酸有例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、順丁烯二酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲烷磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。具有鹽形成基團(tuán)的化合物的鹽為，特別是、酸加成鹽、與堿形成的鹽，或如果存在多個(gè)鹽形成基團(tuán)，也任選混合鹽或內(nèi)鹽。
式(I)或(I*)化合物可以以類似于在文獻(xiàn)(流程圖)中公開的制備方法制備。
具體制備變化的細(xì)節(jié)可見于實(shí)施例中。
式(I)化合物也可以光學(xué)純形式制備。通過本領(lǐng)域已知的方法分離成對(duì)映體是可能的，所述方法的進(jìn)行或者優(yōu)選在合成的早期階段，通過與光學(xué)活性酸例如，(+)-或(-)-扁桃酸形成鹽和通過分級(jí)結(jié)晶分離非對(duì)映異構(gòu)體的鹽，或者優(yōu)選在相當(dāng)晚的階段通過用手性輔助成分例如，(+)-或(-)-莰基氯(camphanyl chloride)衍生化，和通過層析法和/或結(jié)晶以及隨后的對(duì)連接至手性輔助劑的鍵的裂解方法分離非對(duì)映異構(gòu)體的產(chǎn)物。使用常規(guī)的分光鏡的方法(特別適當(dāng)?shù)姆椒閱尉-射線光譜法)可分析純非對(duì)映異構(gòu)體的鹽和衍生物以確定的所含的化合物的絕對(duì)構(gòu)型。
鹽主要為式(I)或(I*)化合物的藥學(xué)上可用的或無毒的鹽。這樣的鹽是例如通過具有酸性基團(tuán)例如羧基或磺基的式(I)或(I*)化合物形成的，是，例如，其與適合的堿所成的鹽，諸如衍生自元素周期表的Ia、Ib、IIa和IIb族的金屬，例如堿金屬，特別是鋰、鈉或鉀的鹽，堿土金屬鹽，例如鎂或鈣鹽，還有鋅鹽或銨鹽的無毒的金屬鹽，和那些與有機(jī)胺形成的鹽，所述有機(jī)胺有例如任選羥基-取代的單-、二-或三烷基胺，特別是單-、二-或三-低級(jí)-烷基胺，或與季銨堿，例如甲基-、乙基-、二乙基-或三乙基胺，單-、二-或三(2-羥基-低級(jí)-烷基)胺諸如乙醇-、二乙醇-或三乙醇胺、三(羥基甲基)甲基胺或2-羥基-叔-丁基胺、N，N-二-低級(jí)-烷基-N-(羥基-低級(jí)-烷基)胺，諸如N，N-二甲基-N-(2-羥基乙基)胺或N-甲基-D-葡糖胺，或季銨氫氧化物諸如四丁基氫氧化銨。具有堿基，例如氨基的式(I)或(I*)化合物，可例如與適合的無機(jī)酸，例如氫鹵酸如鹽酸、氫溴酸、置換一個(gè)或兩個(gè)質(zhì)子的硫酸、置換一個(gè)或多個(gè)質(zhì)子的磷酸，例如正磷酸或偏磷酸，或置換一個(gè)或多個(gè)質(zhì)子的焦磷酸，或與有機(jī)羧酸、磺酸或磷酸或N-取代的氨基磺酸(sulphamic acid)，例如乙酸、丙酸、乙二醇酸、丁二酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、甲基順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酸基苯甲酸、撲酸、煙酸、異煙酸，還有氨基酸例如，上面所提到的α-氨基酸，和甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸鹽(phosphoglycerate)、葡萄糖6-磷酸鹽、N-環(huán)己基氨基磺酸(形成環(huán)磺酸鹽)或與其它的酸性有機(jī)化合物諸如抗壞血酸，形成酸加成鹽。具有酸性和堿性基團(tuán)的式(I)或(I*)化合物也可形成內(nèi)鹽。
藥學(xué)上不適合的鹽也可用于分離和純化。
式(I)或(I*)化合物還包括其中一個(gè)或多個(gè)原子被它們的穩(wěn)定的、非放射性同位素置換(例如被氘置換的氫原子)的化合物。
以上描述的化合物的前藥衍生物，是在使用時(shí)通過化學(xué)的或生理學(xué)的過程在體內(nèi)釋放原化合物的衍生物。例如當(dāng)達(dá)到生理pH或通過酶的轉(zhuǎn)化作用，前藥可被轉(zhuǎn)化為原化合物。前藥衍生物的可能的實(shí)例為游離可用的羧酸酯、硫醇、醇或酚的S-和O-酰基衍生物，其中?；鶠槿缟隙x。優(yōu)選藥學(xué)上可用的酯衍生物，其通過在生理介質(zhì)中的溶劑分解作用轉(zhuǎn)化為原羧酸，例如，低級(jí)烷基酯、環(huán)烷基酯、低級(jí)鏈烯基酯、芐基酯、單-或二取代的低級(jí)烷基酯，諸如低級(jí)ω-(氨基、單-或二烷基氨基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基)-烷基酯或諸如低級(jí)α-(烷?；趸⑼檠趸驶蚨榛被驶?-烷基酯；也可按相同方法常規(guī)應(yīng)用新戊酰氧基甲酯和類似的酯。
由于游離化合物、前藥衍生物和鹽化合物之間的緊密關(guān)系，本發(fā)明中所定義的化合物還包括其可能的和適當(dāng)?shù)那八幯苌锖望}形式。
天然存在的雌激素17β-雌二醇(E2)、雌酮(E1)和雌三醇(E3)為衍生自膽固醇的C18類固醇。與脂蛋白受體結(jié)合后，膽固醇被類固醇生成細(xì)胞攝取，貯存和運(yùn)送至類固醇合成之處。在類固醇架構(gòu)中的A-環(huán)的芳構(gòu)化為雌激素形成的最后步驟。該反應(yīng)由存在于平滑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中、且作為去甲基酶(demethylase)功能的P450芳化酶單氧合酶的酶復(fù)合物(Cyp19)催化。在三個(gè)連續(xù)的羥化反應(yīng)中，雌酮和雌二醇分別由它們的必需的前體雄烯二酮和睪丸激素形成。
女性中的雌二醇的主要來源為卵巢的卵泡膜細(xì)胞和粒細(xì)胞和這些細(xì)胞的黃體衍生物。依據(jù)雌激素合成的“兩-細(xì)胞”學(xué)說，卵泡膜細(xì)胞分泌雄激素，后者擴(kuò)散至粒細(xì)胞中被芳構(gòu)化形成雌激素。然而，有證據(jù)顯示，兩種細(xì)胞類型均能夠形成雄激素和雌激素。雌酮和雌三醇主要在肝臟中由雌二醇形成。在肌肉、脂肪、神經(jīng)組織和睪丸的Leydig細(xì)胞中也檢測(cè)到芳化酶活性。作為年齡和體重的函數(shù)，性腺外組織中的雌激素合成水平提高。
血清中，雌二醇可逆地結(jié)合于性激素結(jié)合的球蛋白，一種β-球蛋白，而與白蛋白結(jié)合的親合力較低；約2-3％未結(jié)合。雌激素通過硫酸化作用或葡糖苷酸化作用(glucuronidation)代謝，軛合物由膽汁或尿排泄。通過腸道菌叢使這些軛合物水解，隨后對(duì)雌激素的再吸收導(dǎo)致腸肝循環(huán)。
雌激素在性器官中刺激生長(zhǎng)、血流和水的潴留，并且還與引起乳腺癌和子宮內(nèi)膜腫瘤有關(guān)。在肝臟，雌激素增加脂蛋白受體的表達(dá)，引起低密度脂蛋白膽固醇血清濃度的下降。雌激素還通過刺激肝臟中產(chǎn)生凝結(jié)因子而增加凝結(jié)效能。在骨骼中，破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞均為雌激素的直接標(biāo)靶，但是在卵巢，雌激素被類分為抗再吸收劑。
在乳腺中，雌激素刺激管腺上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，引起管腺柱狀細(xì)胞的有絲分裂活性和刺激結(jié)締組織的生長(zhǎng)。雌激素刺激乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。在患乳腺癌的絕經(jīng)后的婦女中，盡管存在低血清雌二醇濃度，由原位的芳構(gòu)化而導(dǎo)致腫瘤中的雌二醇高濃度。
本發(fā)明中描述的化合物具有有用的藥理學(xué)特性，它們選擇性地抑制哺乳動(dòng)物，包括人中的芳化酶(Cyp19)。作為結(jié)果，雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的代謝被抑制。因此，化合物適合例如，用于治療雌激素依賴的疾病，包括雌激素依賴的乳腺癌，特別是在絕經(jīng)后的婦女中。它們還可用于，例如男子女性型乳房，即男性乳房發(fā)育的治療，因?yàn)轭惞檀嫉姆紭?gòu)化可被所述化合物抑制。
這些功效可在使用無細(xì)胞和細(xì)胞系統(tǒng)的體外分析試驗(yàn)中得到證實(shí)。
本發(fā)明化合物的體外抑制芳化酶活性，可通過采用市售的Cyp19酶抑制試劑盒證實(shí)。Cyp19/甲氧基-4-三氟甲基-香豆素(MFC)高產(chǎn)量抑制試劑盒(Becton Dickinson Biosciences，San Jose，CA，USA)，例如，被預(yù)期用于在96-孔格式板上篩選Cyp19催化活性的有效抑制劑。試劑盒包括以supersomes的形式的重組人Cyp19酶、熒光P450底物、NADPH再生系統(tǒng)、反應(yīng)緩沖劑和終止試劑。通過Cyp19 supersomes迅速將MFC，熒光底物轉(zhuǎn)化為高度的熒光產(chǎn)物7-羥基-4-三氟甲基香豆素(7-HFC)。在從0.2毫微摩爾至20毫摩爾的范圍的多種濃度的抑制劑化合物的存在下，依據(jù)制造廠商的說明書進(jìn)行分析。
通過采用最小二乘方法(the least squares approach)，對(duì)樣本的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行4-參數(shù)對(duì)數(shù)函數(shù)的擬合，產(chǎn)生抑制曲線。函數(shù)描述如下Y＝(d-a)/((1+(x/c)-b))+a其中a＝最小數(shù)據(jù)值b＝斜率C＝IC50d＝最大數(shù)據(jù)值x＝抑制劑濃度本發(fā)明中描述的化合物，在10-3至10-10mol/l的最小濃度顯示Cyp19抑制特性。
本發(fā)明中描述的化合物的Cyp19抑制特性，還可在細(xì)胞分析中得到證實(shí)。NCI-H295R人腎上腺皮質(zhì)腫瘤細(xì)胞系已在文獻(xiàn)中被詳細(xì)描述和顯示表達(dá)大多數(shù)膽固醇產(chǎn)生必須的關(guān)鍵酶。這些酶包括Cyp11A(膽固醇側(cè)鏈裂解酶)、Cyp11B1(類固醇11-β-羥化酶)、Cyp11B2(醛固酮合成酶)、Cyp17(類固醇17-α-羥化酶和/或17，20裂合酶)、Cyp19(芳化酶aromatase)、Cyp21B2(類固醇21-羥化酶)和3-β-HSD(羥基類固醇脫氫酶)。所述細(xì)胞具有帶狀的未分化的人類胚胎腎上腺細(xì)胞的生理學(xué)特征，具有產(chǎn)生在成人腎上腺皮質(zhì)發(fā)現(xiàn)的三個(gè)表型清楚的帶的每一種的類固醇激素的能力。
在75cm2細(xì)胞培養(yǎng)瓶中，溫度37℃，95％空氣和5％CO2濕潤(rùn)空氣下，將所述NCI-295R細(xì)胞(美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心，ATCC，Rockville，MD，美國(guó))培養(yǎng)于Dulbecco’s Modified Eagle’Ham(達(dá)氏改良依格氏)F-12培養(yǎng)基(DME/F 12)中，所述培養(yǎng)基中補(bǔ)充有Ultroser SF血清(Soprachem，Cergy-Saint-Christophe，法國(guó))以及胰島素、轉(zhuǎn)鐵蛋白、亞硒酸鹽(selenit)(I-T-S，Becton Dickinson Biosiences，F(xiàn)ranklinLakes，NJ，美國(guó))和抗生素。隨后將所述細(xì)胞轉(zhuǎn)種到含有DME/F 12培養(yǎng)基的24孔培養(yǎng)板中，所述培養(yǎng)基補(bǔ)充了代替Ultroser SF血清的0.1％牛血清白蛋白。所述實(shí)驗(yàn)從在DME/F 12培養(yǎng)基中孵育細(xì)胞72小時(shí)開始，所述培養(yǎng)基補(bǔ)充有0.1％牛血清白蛋白和細(xì)胞刺激劑存在或缺乏下的測(cè)試化合物。被加入的測(cè)試化合物的濃度范圍為0.2納摩爾到20毫摩爾。作為細(xì)胞刺激劑，使用血管緊縮素-II(于10或100毫微摩爾濃度)、鉀離子(16毫摩爾)、弗司扣林(10微摩爾)或兩種試劑的組合。進(jìn)入細(xì)胞培養(yǎng)基的雌酮、雌二醇、二氫表雄酮、醛固酮、皮質(zhì)酮和/或皮質(zhì)醇的細(xì)胞分泌，可用商業(yè)上可得的免疫測(cè)定和特異性單克隆抗體，依據(jù)制造廠商的說明書進(jìn)行定量分析。選擇性類固醇的分泌程度用作在有或無測(cè)試化合物存在下的酶活性、各種酶抑制的測(cè)度?；衔锏膭┝恳蕾嚨拿敢种苹钚苑从吃谝訧C50值為特征的抑制曲線中。
通過采用最小二乘方法，對(duì)樣本的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行4-參數(shù)對(duì)數(shù)函數(shù)的擬合，產(chǎn)生抑制曲線。函數(shù)描述如下Y＝(d-a)/((1+(x/c)-b))+a其中a＝最小值b＝斜率C＝IC50d＝最大值x＝抑制劑濃度本發(fā)明中描述的化合物，在10-3至10-10mol/l的最小濃度顯示Cyp19抑制特性。
所述化合物的芳化酶抑制作用，也可使用有利的哺乳動(dòng)物模型諸如，例如豚鼠、小鼠、大鼠、貓、狗或猴子在體內(nèi)證實(shí)。
化合物介導(dǎo)的芳化酶活性的體內(nèi)抑制，可通過以下描述的方案，監(jiān)測(cè)血漿類固醇水平變化進(jìn)行測(cè)試生理周期內(nèi)的雌性大鼠隔天皮下注射100IU的孕馬血清促性腺激素(PMSG，Sigma)的0.1ml無菌鹽水5次。最后一次注射后的24小時(shí)，給動(dòng)物口飼劑量范圍為0.01至10mg/kg的測(cè)試化合物處理。處理后24小時(shí)，使動(dòng)物末端放血。將肝素化血漿貯存于-20℃直至分析。用商業(yè)上可得的放射免疫測(cè)定試劑盒，依據(jù)制造廠商的說明書，測(cè)定類固醇(17β-雌二醇、雌酮、雌三醇、孕酮、睪丸激素、醛固酮和皮質(zhì)酮)的血漿水平。純化和濃縮步驟對(duì)于測(cè)量在雌性大鼠中的睪丸激素是需要的將四體積的乙醚加至樣本中，經(jīng)輕輕地倒置15分鐘混合，然后于2000rpm離心5分鐘。水相于干冰中冷凍，回收有機(jī)相并于氮?dú)饬飨抡舭l(fā)至干。干燥的提取物用實(shí)驗(yàn)緩沖液再生。
化合物介導(dǎo)的芳化酶活性的體內(nèi)抑制，可如下監(jiān)測(cè)卵巢雌激素含量測(cè)試二十一天齡的雌性大鼠皮下注射10IU的孕馬血清促性腺激素(PMSG，Sigma)。2天后，給相同的大鼠皮下注射30IU人絨毛膜促性腺激素(hCG，Sigma)。在用hCG處理的次日，大鼠皮下注射或者丙二醇(0.2ml)或者不同劑量的測(cè)試化合物。一個(gè)小時(shí)后，所有大鼠經(jīng)用在0.1ml油中的2.25mg 4-雄烯-3，17-二酮皮下注射處理。注射雄烯二酮四個(gè)小時(shí)后，處死大鼠并切取它們的卵巢，剔除附著的組織，成對(duì)貯存于-50℃。為了測(cè)定卵巢的總雌激素含量，加入1.5ml的0.05M含水磷酸鉀緩沖液(pH7.4)和0.2ml的0.1N NaOH溶液至其后勻漿的組織中。勻漿用15ml乙醚萃取-5ml等分試樣用具有與雌酮、雌二醇和雌三醇有100％交叉反應(yīng)的抗血清進(jìn)行放射性免疫測(cè)定。結(jié)果用ng雌激素/每對(duì)卵巢表示。
抗腫瘤，特別是抗雌激素依賴的腫瘤的活性，可在體內(nèi)例如在二甲基苯并蒽(DMBA)誘導(dǎo)的雌性Sprague-Dawley大鼠的乳腺腫瘤(見Proc.Soc.Exp.Biol.Med.160，296-301，1979)中證實(shí)。本發(fā)明化合物在每天約1至約20mg/kg或更少的口飼的劑量下，引起現(xiàn)有的腫瘤退化和抑制新的腫瘤的出現(xiàn)。
為使所治療的患者達(dá)到所預(yù)期的效果，本發(fā)明化合物可口服給予或腸內(nèi)給予，例如靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、直腸、皮下或任何將活性物質(zhì)直接局部注射到組織或腫瘤內(nèi)的方法。術(shù)語患者包括恒溫動(dòng)物和哺乳動(dòng)物如人類、靈長(zhǎng)類、牛、狗、貓、馬、綿羊、小鼠、大鼠和豬。所述化合物可以作為藥品給予或?qū)⑵浼尤氲酱_保可持續(xù)釋放所述化合物的給藥裝置中。所給予的藥物的量可在一個(gè)寬的范圍內(nèi)變動(dòng)并且每一個(gè)劑量都表現(xiàn)為有效劑量。根據(jù)所治療的患者或所治療的疾病以及給藥模式，每天有效藥物的劑量可在每公斤體重約0.005到50mg之間，但優(yōu)選在每天每公斤體重約0.05到5mg之間。
對(duì)于口服給藥，可將所述化合物制備成固體或液體的藥物劑型，如膠囊劑、丸劑、片劑、包衣片劑、顆粒劑、粉劑、溶液、懸浮液或乳劑。所述固體藥物形式的劑量可以是一個(gè)常規(guī)的硬明膠膠囊，所述膠囊可裝填活性成份和賦形劑如潤(rùn)滑劑和填料如乳糖、蔗糖和玉米淀粉。另一種給藥劑型可以為本發(fā)明所述活性物質(zhì)的片劑。所述片劑可加入常規(guī)的制備片劑的賦形劑如乳糖、蔗糖、玉米淀粉，與粘合劑如阿拉伯樹膠、玉米淀粉或明膠的結(jié)合、崩解劑如馬鈴薯淀粉或交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和潤(rùn)滑劑如硬脂酸或硬脂酸鎂。
用于軟明膠膠囊的合適的賦形劑的實(shí)例是蔬菜油、蠟、脂肪、半固體和液體的多元醇等。
用于制備溶液和糖漿劑的賦形劑的實(shí)例為水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。
對(duì)于直腸給藥，可將所述化合物配制為固體或液體藥物形式，例如栓劑。適用于栓劑的賦形劑的實(shí)例為天然油或硬化油、蠟、脂肪、半固體和液體的多元醇等。
對(duì)于胃腸外給藥，可將所述化合物制備成含有活性成份的可注射劑型的液體或懸浮液。所述制劑通常含有生理上可耐受的無菌溶劑(所述溶劑可含有油-包-水乳劑、加入或不加入表面活性劑)，以及其它藥學(xué)上可接受的賦形劑?？捎糜谶@類制劑的油是石蠟和蔬菜、動(dòng)物或合成來源的甘油三酯，如花生油、豆油和礦物油?？勺⑸淙芤和ǔ：幸后w載體如，優(yōu)選水、生理鹽水、葡萄糖或相關(guān)的糖溶液、乙醇和二醇類如丙二醇和聚乙二醇。
如果所述劑型使得所述活性成份的持續(xù)釋放成為可能，那么該物質(zhì)可以作為經(jīng)皮貼劑的系統(tǒng)、作為貯庫注射劑或植入物給予?？蓪⑺龌钚晕镔|(zhì)壓縮成顆?；颡M窄的圓柱體并且通過皮下或肌肉內(nèi)作為貯庫注射劑或植入物給予。
所述藥品也可另外含有防腐劑、加溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、芳香劑、改變滲透壓的鹽、緩沖液、包衣劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。
本發(fā)明還提供式(I)或(I*)化合物及其藥學(xué)上可用的鹽在以下疾病或病癥的治療或預(yù)防上的應(yīng)用，所述疾病或病癥是對(duì)芳化酶抑制有反應(yīng)的，特別是增殖性疾病諸如乳腺癌或類似的軟組織內(nèi)分泌敏感的癌癥，最優(yōu)選雌激素依賴的病癥如男子女性型乳房、乳房和子宮內(nèi)膜腫瘤、子宮內(nèi)膜異位癥和早產(chǎn)。所述化合物還用于治療或預(yù)防在激素受體陽性或未知的、絕經(jīng)期后婦女中的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
式(I)或(I*)化合物及其藥學(xué)上可用的鹽也可與一個(gè)或多個(gè)具有抗腫瘤作用的藥物聯(lián)合給藥，所述抗腫瘤作用包括例如抗雌激素活性(如對(duì)于依西美坦(exemestane)、托瑞米芬(toremifene)、氟維司群(fulvestrant)、他莫昔芬所述)；如骨再吸收抑制活性(如對(duì)于帕米磷酸鹽(pamidronate)、唑來膦酸(zoledronic acid)所述)；烷基化活性(如對(duì)于白消胺(busulfan)、替莫唑胺(temozolomide)、美法侖、苯丁酸氮芥、氮芥(mechlorethalamine)所述)；核苷酸堿嵌入(intercalating)活性(例如對(duì)于阿霉素、道諾霉素、放線菌素D(dactinomcyin)、多柔比星、表柔比星(epirubicin)、依達(dá)比星(idarubicin)所述)；抗代謝物活性(例如對(duì)于阿糖胞苷、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱(cladrbine)、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、卡培他濱(capecitabine)所述)；抗雄激素活性(例如對(duì)于阿巴瑞克(abarelix)、比卡魯胺(bicalutamide)所述)；雄激素性活性(例如對(duì)于尼魯米特(nilutamide)、甲基睪丸激素所述)；促性腺激素釋放激素活性(例如對(duì)于亮丙瑞林、曲普瑞林(triptorelin)、戈舍瑞林(goserelin)所述)；孕激素性活性(例如對(duì)于甲孕酮所述)；核苷類似物活性(例如對(duì)于吉西他濱(gemcitarabine)描述；I型拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制活性(例如對(duì)于托泊替康(topotecan)、依立替康(Irinotecan)所述)；激酶抑制劑活性(例如對(duì)于伊馬替尼(imatinib)所述)；生長(zhǎng)因子抑制活性(例如對(duì)于吉非替尼(gefitinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)所述)；生長(zhǎng)激素活性(例如對(duì)于阿法依泊汀、沙莫司亭(sargramostim)、非格司亭(filgastrim)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgastrim)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、干擾素α2b所述)；其它抗腫瘤活性(例如對(duì)于培美曲唑(pemetrexed)、達(dá)卡巴嗪、甲基芐肼、奧沙利鉑(oxaliplatin)、天冬酰胺酶、培門冬酶(pegaspargase)、altetamine、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、長(zhǎng)春瑞濱(vinorelbine)、米托蒽醌、地尼白介素-2(denileukin)、利妥昔單抗(rituximab)、9-順式視黃酸(alitretinoin)、三氧化砷、硼替佐米(bortezomib)、維甲酸(tretinoin)、多烯紫杉醇(docetaxel)所述)；止吐活性(例如對(duì)于多拉司瓊(dolasetron)、洛諾司瓊(palonosetron)、阿瑞吡坦(aprepitant)、格拉司瓊(ganisetron)、屈大麻酚(dronabinol)、昂丹司瓊(odansetron)所述)。
本發(fā)明中描述的化合物可應(yīng)用如下-以含有各組分的制劑或藥劑盒的形式作為組合藥物，所述組包括此處描述的式(I)或(I*)化合物及其藥學(xué)上可用的鹽和至少一種可或者同時(shí)給藥或者順序給藥的具抗腫瘤活性的藥物。制劑或藥劑盒可包括使用說明書。
劑量可在寬范圍界限內(nèi)變化，當(dāng)然必須適合于每一個(gè)體病例中的個(gè)體狀況。通常，對(duì)于口服給藥，每天劑量為約0.3mg至約3g，優(yōu)選約1mg至約1g，例如每成人(70kg)約10mg，優(yōu)選分成1-3個(gè)單次劑量，所述劑量可，例如具有相同的大小，可為適當(dāng)?shù)模m然指定的上限也可突破(如果這發(fā)現(xiàn)應(yīng)是適當(dāng)?shù)脑?；典型地，兒童依據(jù)它們的年齡和體重給予較低劑量。
以下的實(shí)施例闡述本發(fā)明。所有溫度以攝氏度、壓力用毫巴(mbar)表示。除非另有所指，反應(yīng)在室溫進(jìn)行?？s寫“Rf＝xx(A)”意指例如在溶劑系統(tǒng)A中發(fā)現(xiàn)Rf的值為xx。溶劑之間的配比量總是以體積之比表示的。最終產(chǎn)物和中間體的化學(xué)名借助于AutoNom 2000(Automatic Nomenclature)程序產(chǎn)生。
HPLC梯度于Hypersil BDS C-18(5μm)上；柱4×125mm95％水*/5％乙腈*至0％水*/100％乙腈*，于10分鐘+2分鐘(1ml/min)內(nèi)。
*含0.1％三氟乙酸用到以下的縮寫Rf 在薄層層析中，從起始點(diǎn)起由某物質(zhì)的移動(dòng)的距離與溶劑移動(dòng)的距離之比Rt 物質(zhì)在HPLC中的保留時(shí)間(以分鐘表示)m.p.熔點(diǎn)(溫度)實(shí)施例1 4-(6，7-二氧-5H-[2]吡啶-2-基)芐腈鹽酸鹽回流下，使1.240mmol的N-叔-丁基-4-(6，7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基)苯甲酰胺溶液和1.0ml的亞硫酰氯于30ml的氯仿中攪拌6個(gè)小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并蒸發(fā)。用二氯甲烷提取殘余物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液混合。分離掉有機(jī)相，且水相用用二氯甲烷(2x)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。使殘余物溶于乙醚，經(jīng)加入乙醚的HCl溶液(2N)將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。固體于乙醚/丙酮(1∶1)中攪拌，過濾和干燥。得到深灰色固體樣標(biāo)題化合物。Rf(游離堿)＝0.36(EtOAc)；Rt＝4.98。
起始原料制備如下a)N-叔-丁基-4-(6，7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基)苯甲酰胺使1.250mmol的N-叔-丁基-4-(5H-[2]吡啶-7-基)苯甲酰胺的10ml的乙醇溶液與360mg的10％Pd/C混合，然后將反應(yīng)混合物于20-25℃，在大氣壓下氫化6個(gè)小時(shí)。經(jīng)過濾使反應(yīng)混合物澄清，蒸發(fā)濾液。從殘余物得到棕色油樣粗標(biāo)題化合物。
b)N-叔-丁基-4-(5H-[2]吡啶-7-基)苯甲酰胺于50℃，使1.260mmol的N-叔-丁基-4-(7-羥基-6，7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基)苯甲酰胺溶液于20ml的4M HCl中攪拌20個(gè)小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和的碳酸氫鈉水溶液小心地調(diào)節(jié)至pH8。水相用二氯甲烷(3x)萃取-合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。從殘余物得到黃色油樣粗標(biāo)題化合物。Rt＝5.47。
c)N-叔-丁基-4-(7-羥基-6，7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基)苯甲酰胺于-78℃，將5.3ml的正丁基鋰(1.6M的己烷)逐滴加至4.250mmol的4-溴-N-叔-丁基苯甲酰胺于70ml的四氫呋喃溶液中。30分鐘后，逐滴加入3.270mmol的5，6-二氫-[2]吡啶-7-酮[51907-18-7]的10ml的四氫呋喃溶液。反應(yīng)混合物于-78℃攪拌1個(gè)小時(shí)和于室溫下攪拌2個(gè)小時(shí)，然后用飽和的氯化銨水溶液猝滅。分離掉有機(jī)相，水相用乙酸乙酯(2x)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。從殘余物經(jīng)快速層析法(SiO260F)得到白色泡沫樣標(biāo)題化合物。Rf＝0.29(甲苯∶甲醇＝85∶15)，Rt＝5.00。
實(shí)施例2
4-(5，6，7，8-四氫喹唑啉-5-基)芐腈使0.480mmol的4-(7，8-二氫喹唑啉-5-基)芐腈的12ml的乙醇溶液與33mg的10％Pd/C混合，然后使反應(yīng)混合物于20-25℃，在大氣壓下氫化50個(gè)小時(shí)。經(jīng)過濾使反應(yīng)混合物澄清，蒸發(fā)濾液。經(jīng)快速層析法(SiO260F)從殘余物得到棕色油樣標(biāo)題化合物。Rf＝0.26(二氯甲烷∶甲醇＝95.5)；Rt＝5.92。
起始原料制備如下a)4-(7，8-二氫喹唑啉-5-基)芐腈于50℃，0.500mmol的4-(5-羥基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-5-基)芐腈的1.25ml的2M HCl溶液攪拌8個(gè)小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和的碳酸氫鈉水溶液小心地調(diào)節(jié)至pH8。水相用乙酸乙酯(3x)萃取，合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。從殘余物得到黃色油樣粗標(biāo)題化合物。Rf＝0.20(甲苯∶甲醇＝85∶15)，Rt＝6.21。
b)4-(5-羥基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-5-基)芐腈于-20℃，將1.0ml的異丙基氯化鎂(2.0M在四氫呋喃中)逐滴加至2.000mmol的4-碘芐腈的5ml四氫呋喃溶液中。30分鐘后，逐滴加入1.000mmol的7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮[21599-28-0]的2ml的四氫呋喃溶液。反應(yīng)混合物于-20℃攪拌30分鐘和室溫下攪拌1個(gè)小時(shí)，然后用0.1M HCl猝滅。分離掉有機(jī)相，水相用二氯甲烷(2x)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。經(jīng)快速層析法(SiO260F)從殘余物得到棕色油樣標(biāo)題化合物。Rf＝0.16(甲苯∶甲醇＝85∶15)，Rt＝5.15。
實(shí)施例3
(S或R)-4-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-芐腈用Chiralpak AD-H柱(5μm，250×20mm)，采用70∶30∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作為流動(dòng)相，于50ml/min的流速下，對(duì)(外消旋的)-4-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-芐腈的對(duì)映體進(jìn)行制備性分離。為了進(jìn)行光學(xué)純度的分析測(cè)定，使用Chiralpak AD-H柱(5μm，250×4.6mm)，采用70∶30∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作為流動(dòng)相，流速1ml/min。第一洗脫的對(duì)映體經(jīng)真空濃縮，提供白色固體樣標(biāo)題化合物。Rt＝10.6。
起始原料制備如下a)(外消旋的)-4-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-芐腈類似于實(shí)施例1，使1.74mmol的N-叔-丁基-4-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽反應(yīng)。得到奶油色固體樣標(biāo)題化合物。Rf＝0.37(甲苯∶甲醇＝85∶15)；Rt＝4.88b)N-叔-丁基-4-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽類似于實(shí)施例1a，使1.79mmol的N-叔-丁基-4-(5，6-二氫-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽反應(yīng)。得到棕色固體樣粗標(biāo)題化合物。Rf＝0.35(甲苯∶甲醇＝85∶15)，Rt＝5.54c)N-叔-丁基-4-(5，6-二氫-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽類似于實(shí)施例1b，使1.85mmol的N-叔-丁基-4-(8-羥基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-苯甲酰胺反應(yīng)。得到灰色固體樣粗標(biāo)題化合物。Rt＝5.54
d)N-叔-丁基-4-(8-羥基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-苯甲酰胺類似于實(shí)施例1c，使6.00mmol的6，7-二氫-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-酮[51907-18-7]反應(yīng)。得到黃色固體樣標(biāo)題化合物。Rf＝0.16(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)，Rt＝4.96以下的化合物以類似于在實(shí)施例1-3中描述的方法的方式制備。
實(shí)施例4 4-(5，6，7，8-四氫異喹啉-8-基)芐腈從6，7-二氫-5H-異喹啉-8-酮[21917-88-4]開始
權(quán)利要求
1.下列通式的化合物 其中，X為C；Y為C或N；Z為C；Ra)為氫；或b)為C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、鹵素或三氟甲基；R1為C1-C8-烷基、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基、芳基-C0-C4-烷基或不飽和的雜環(huán)基-C0-C4-烷基，所述基團(tuán)為未取代的或被1-4個(gè)C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基磺?；?、芳基-C0-C4-烷氧基羰基、芳基、氰基、鹵素、雜環(huán)基、氧代、三氟甲氧基、三氟甲基或三-C1-C4-烷基甲硅烷基取代；R2a)為氫；或b)為C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、鹵素、羧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、C0-C4-烷基羰基、芳基-C0-C4-烷基或不飽和的雜環(huán)基-C1-C4-烷基，所述基團(tuán)為未取代的或被1-4個(gè)C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基磺酰基、芳基-C0-C4-烷氧基羰基、芳基、氰基、鹵素、雜環(huán)基、氧代、三氟甲氧基、三氟甲基或三-C1-C4-烷基甲硅烷基取代；n為0、1或2的數(shù)字；*指不對(duì)稱的碳原子及其鹽、前藥或其中一個(gè)或多個(gè)原子被它們的穩(wěn)定的、非放射性同位素置換的化合物，特別是藥學(xué)上可用的鹽，其中，如果X、Y和Z為C時(shí)，R1不是未取代的或烷氧基-取代的芐基；或如果R為甲基，則R1不為甲基。
2.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征為其對(duì)應(yīng)于以下通式 其中R、R1、R2和n的含義如同依據(jù)權(quán)利要求1對(duì)式(I)或(I*)化合物的表述。
3.依據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R為氫或C1-C8-烷基、特別優(yōu)選氫或甲基。
4.依據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為芳基或不飽和的雜環(huán)基、尤其特別優(yōu)選任選單-或二取代的苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、吲哚基、苯基、吡咯基、噻唑基、噻吩基或唑基。
5.依據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為氫、鹵素、C1-C8-烷基或芳基-C1-C4-烷基。
6.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n為數(shù)字0或1。
7.依據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R為氫或C1-C8-烷基；R1為芳基或不飽和的雜環(huán)基，在每種情況中，任選被鹵素、氰基、三氟甲基、雜環(huán)基或C1-C8-烷基羰基取代；和R2為氫、鹵素、C1-C8-烷基或芳基-C1-C4-烷基。
8.依據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的通式(I)或(I*)化合物在制備藥物中的應(yīng)用。
9.依據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的通式(I)或(I*)化合物在制備人用藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于對(duì)芳化酶抑制有反應(yīng)的疾病或病癥，特別是增殖性疾病的預(yù)防、治療，或延遲所述疾病的進(jìn)展。
10.對(duì)芳化酶抑制有反應(yīng)的疾病或病癥，特別是增殖性疾病的預(yù)防、治療，或延遲所述疾病的進(jìn)展的方法，所述方法使用有效治療量的依據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的通式(I)或(I*)化合物。
11.包含依據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的通式(I)或(I*)化合物和常規(guī)賦形劑的藥品。
全文摘要
本申請(qǐng)涉及新的通式(I)(I
文檔編號(hào)C07D217/02GK1968930SQ200580017060
公開日2007年5月23日 申請(qǐng)日期2005年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月28日
發(fā)明者P·赫羅爾德, R·馬, V·欽克, C·舒馬赫, M·奎姆巴赫 申請(qǐng)人:斯皮德爾實(shí)驗(yàn)股份公司