專利名稱：Aq4n的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及AQ4N、它的鹽和溶劑合物的制備方法。具體地講，本方法可以在工業(yè)規(guī)模使用并且適于藥物純化合物的制備。
背景技術(shù)：
AQ4N是可用于治療癌癥的無毒前體藥物?；钚运幬锸羌?xì)胞毒化合物AQ4，其在體內(nèi)通過在含氧量低的細(xì)胞中還原代謝而從AQ4N產(chǎn)生。該過程是從AQ4合成AQ4N使用的氧化步驟的相反步驟。
制備、純化和/或處理相應(yīng)的溶劑合物或鹽，例如AQ4N的可藥用鹽，通常是方便的或合意的。可藥用鹽的實例在Berge等人，1997，“可藥用鹽，”J.Pharm.Sci.，Vol.66，pp.1-19中進(jìn)行了討論。已經(jīng)報道了多種鹽或溶劑合物形式的AQ4N(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，1999，2755；WO00/05194；WO 03/078387)。
但是，AQ4N和其鹽或溶劑合物的已知制備方法的問題是獲得的產(chǎn)物在不同程度上含有被稱為AQMN的雜質(zhì)。AQMN或1-氨基-4-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-5，8-二羥基蒽醌通過AQ4N的降解而形成。在打算作為無毒前體藥物而施用的化合物中，AQMN是不良的污染物。
使用在WO 00/05194中詳述的和以下展示的采用幾個反應(yīng)步驟的方法，可制備AQ4N和其鹽或溶劑合物。該方法在小規(guī)模上進(jìn)行(～0.1mol)。在該方法中的一個步驟是通過使用氯化鋁催化劑的Friedel-Crafts酰化法將3，6-二氟鄰苯二甲酸酐(DFPA)和對-氫醌轉(zhuǎn)化成1，4-二氟-5，8-二羥基蒽(DDA)。
通過加熱固體(4)、(5)、氯化鈉和三氯化鋁的粉末混合物至220℃的溫度而進(jìn)行反應(yīng)。
然后將DDA中的氟原子在如下反應(yīng)中用N，N-二甲基乙二胺取代以制備AQ4。
在描述于WO 00/05149的方法中，該反應(yīng)步驟甚至在約0.1摩爾的實驗室規(guī)模也只能產(chǎn)生中等收率的產(chǎn)品(～40％)。
然后進(jìn)行下一個反應(yīng)步驟，將AQ4氧化成AQ4N。
在WO 00/05194中描述的方法使用Davis試劑(2-苯磺?；?3-苯基-氧氮雜環(huán)丙烷)作為氧化劑，且反應(yīng)在室溫進(jìn)行。
此時可以分離AQ4N或在另一反應(yīng)步驟中進(jìn)一步將它轉(zhuǎn)化成鹽或溶劑合物。在實驗室的規(guī)模上，通過在室溫下用無水的HCl氣體處理粗AQ4N的甲醇溶液制備了無機二鹽酸鹽(WO 00/05194)。通過加入含有有機酸的甲醇溶液，也可制備AQ4N的有機酸鹽(WO 03/078387)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了制備AQ4N和其鹽或溶劑合物的改進(jìn)方法。該方法可在工業(yè)規(guī)模上進(jìn)行(例如至少0.2mol)，并且包括用于中間體化合物合成的改進(jìn)方法。這些改進(jìn)的方法以在藥物純的終產(chǎn)物中降低污染物水平為目標(biāo)。本發(fā)明的方法，總體上使用如上所述的反應(yīng)序列和中間體。
AQ4到AQ4N的氧化AQ4轉(zhuǎn)化成AQ4N的問題是AQ4的不完全氧化可導(dǎo)致部分氧化的副產(chǎn)物AQ4M(7)的形成。但是，為了確保完全氧化而采用的苛刻條件經(jīng)常導(dǎo)致AQ4N降解成AQMN。甚至在相對溫和的條件下也可獲得降解物AQMN(WO 03/078387)。該降解途徑降低了最終產(chǎn)物的收率和純度。
本發(fā)明的一個方面是在不超過10℃的溫度下進(jìn)行AQ4到AQ4N的氧化。反應(yīng)溫度優(yōu)選低于5℃，更優(yōu)選低于0℃，且可能地反應(yīng)溫度不超過-7℃。通常，反應(yīng)在高于-20℃的溫度進(jìn)行。反應(yīng)混合物中氧化劑的加入在反應(yīng)溶液溫度不超過0℃時進(jìn)行，更優(yōu)選低于-7℃，甚至更優(yōu)選反應(yīng)溶液溫度不超過-10℃。應(yīng)選擇用于該反應(yīng)溫度的適當(dāng)溶劑。
在本發(fā)明的這個方面，優(yōu)選使用選擇性地將AQ4氧化成AQ4N的氧化劑。適宜的氧化劑包括過氧化氫、氧氮雜環(huán)丙烷類或過酸或過酸的鹽，如間-氯過苯甲酸、過苯甲酸、過乙酸和單過氧鄰苯二甲酸鎂。氧化劑優(yōu)選過氧化氫或更優(yōu)選單過氧鄰苯二甲酸鎂。氧化劑單過氧鄰苯二甲酸鎂在空氣中穩(wěn)定且可溶于水，使得它在大規(guī)模使用時更易于管理。應(yīng)使用與所選的氧化劑相容的溶劑。
用于將AQ4氧化成AQ4N的適宜溶劑包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、1，2-丙二醇或這些溶劑的任何組合的溶劑混合物。所有這些溶劑也可以以含或不含脂肪族烷基醇類的混合物的形式使用。反應(yīng)溶劑優(yōu)選1，2-丙二醇，或更優(yōu)選二氯甲烷和脂肪族烷基醇類的溶劑混合物。
因此，優(yōu)選的實施方案使用單過氧鄰苯二甲酸鎂。單過氧鄰苯二甲酸鎂的加入在-15℃至-5℃之間的溫度進(jìn)行，更優(yōu)選在約-11℃進(jìn)行。在加入氧化劑之后，將反應(yīng)在-15℃至5℃之間的溫度下進(jìn)行攪拌，更優(yōu)選約0℃。該反應(yīng)優(yōu)選的溶劑是甲醇和二氯甲烷的混合物，優(yōu)選體積比為1∶1.5至1∶2.5之間。
AQ4N的鹽的形成在先前的方法中，通過將AQ4N的溶液與無水HCl氣體進(jìn)行反應(yīng)制備AQ4N的二鹽酸鹽(WO 00/05194)。試劑HCl氣體的使用使本反應(yīng)步驟的規(guī)模擴大變得困難。如果需要AQ4N的鹽，那么可通過將AQ4N的溶液與溶解于溶劑的酸反應(yīng)而制備。AQ4N與酸的反應(yīng)優(yōu)選在-20℃至-11℃之間的反應(yīng)溫度下進(jìn)行?？蓪⑺崛芙庠谌軇┲屑尤氲椒磻?yīng)中，或通過加入適宜的試劑在反應(yīng)溶液中就地產(chǎn)生酸。例如，可通過向反應(yīng)溶液中加入試劑乙酰氯和乙醇就地產(chǎn)生鹽酸。
適宜的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸和硫酸。
適宜的有機酸包括乙酸、二氯乙酸、丙二酸、馬來酸、酒石酸、庚二酸、乳酸、檸檬酸和苯磺酸。
用于形成AQ4N的鹽的適宜溶劑包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、1，2-丙二醇或這些溶劑的任何組合的溶劑混合物。所有這些溶劑也可以以含或不含脂肪族烷基醇類的混合物的形式使用。反應(yīng)溶劑優(yōu)選1，2-丙二醇，或更優(yōu)選二氯甲烷和脂肪族烷基醇類的溶劑混合物。
AQ4N或它的鹽的純化先前的文獻(xiàn)方法不能有效地從AQ4N的鹽中除去關(guān)鍵的雜質(zhì)。在本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的涉及AQ4N或AQ4N的鹽的純化步驟之一是將化合物的溶液通過活性碳。這是純化有色化合物的不尋常的方法，因為用活性炭處理是本領(lǐng)域公知的除去有色雜質(zhì)的方法。正如在J.Chem.Soc.，PerkinTrans.I，1999，2755中所描述的方法那樣，由該方法獲得的最終產(chǎn)物不必進(jìn)行重結(jié)晶。
該步驟的適宜溶劑包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、1，2-丙二醇或這些溶劑的任何組合的溶劑混合物。所有這些溶劑也可以以含不含脂肪族烷基醇類的混合物的形式使用。反應(yīng)溶劑優(yōu)選1，2-丙二醇，或更優(yōu)選二氯甲烷和脂肪族烷基醇的溶劑混合物。待純化的化合物一般在制備它的溶劑里。
Friedel-Crafts酰化在WO 00/05194中，對-氫醌的Friedel-Crafts酰化在220℃下通過固體試劑之間的反應(yīng)進(jìn)行。高溫和固相反應(yīng)條件使得該步驟在工業(yè)規(guī)模上難以進(jìn)行。在反應(yīng)步驟中產(chǎn)生了大量的氣體。
本發(fā)明的另一方面是在溶劑中在不超過200℃的溫度下進(jìn)行本反應(yīng)步驟。溶劑的使用使得反應(yīng)液可以被攪拌，這意味著可以使用較低的反應(yīng)溫度。較低的溫度降低了來自反應(yīng)的氣體生成速率。
在對-氫醌的Friedel-Crafts酰化中使用的適宜溶劑為1，1，1，2-四氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、硝基苯、氯苯、1，2-二氯苯、甲苯或砜。這些溶劑可以獨立地被使用，或以彼此的任何組合被使用。砜優(yōu)選環(huán)丁砜。反應(yīng)優(yōu)選在溫度不超過180℃并對反應(yīng)混合物進(jìn)行攪拌的條件下進(jìn)行。
在Friedel-Crafts反應(yīng)步驟完成后，從粗DDA中除去含鋁的副產(chǎn)物是有問題的，特別是當(dāng)反應(yīng)在固相中進(jìn)行時。在這個階段降低鋁的含量是重要的，因為這將降低本方法的后續(xù)階段的純化次數(shù)。這是重要的考慮因素，因為可將潛在的與隨后的細(xì)胞毒產(chǎn)品如AQ4的接觸降至最小。
在進(jìn)行完如上所述的Friedel-Crafts反應(yīng)之后，優(yōu)選將污染DDA粗品的含鋁副產(chǎn)物完全除去或使其含量大大減少。
降低含鋁副產(chǎn)物的量的優(yōu)選方法是通過加入酸與反應(yīng)溶液形成漿狀物。通過將反應(yīng)溶液漿化幾次(優(yōu)選用鹽酸水溶液)，可以達(dá)到在DDA粗品中鋁含量的降低。
另一個優(yōu)選的可單獨使用或與制漿法結(jié)合的方法是往反應(yīng)溶液中加入螯合劑。螯合劑與含鋁的雜質(zhì)形成有助于除去的鋁復(fù)合物。適宜螯合劑的選擇使得可通過從溶液中沉淀、使用相轉(zhuǎn)移條件或通過使用其他的排阻法或過濾技術(shù)而除去鋁復(fù)合物。
AQ4的形成 描述于WO 00/05194A的從DDA到AQ4的合成方法獲得了中等收率的產(chǎn)品(～40％)。本反應(yīng)步驟在0℃至100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。用于進(jìn)行本反應(yīng)的適宜溶劑為四氫呋喃、可力丁、二甲基吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、二甘醇二甲醚和環(huán)丁砜。也可使用彼此之間任何組合的這些溶劑。
本發(fā)明涉及從本反應(yīng)步驟產(chǎn)生的酸性副產(chǎn)物中分離AQ4。
用適宜的堿進(jìn)行酸性副產(chǎn)物的中和。適宜的堿為二甲基氨基吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、任何的叔胺、任何水溶性的叔胺或連接于固相載體上的任何這些堿、第1族堿金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽。優(yōu)選地，使用冷的氫氧化銨水溶液/鹽水溶液中和反應(yīng)的酸性副產(chǎn)物。優(yōu)選地，AQ4的處理在10℃至30℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。該方法導(dǎo)致AQ4的收率提高，即使在較大的規(guī)模進(jìn)行也是如此。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，本發(fā)明一個方面的特征和優(yōu)選的實施方案也屬于本發(fā)明的其他方面。
定義本文所用的術(shù)語藥物純是指足夠純從而可用作藥物的化合物。
本文所用的術(shù)語氧氮雜環(huán)丙烷是指具有含有由C、N和O形成的飽和三元雜環(huán)的官能團的化合物，即
特別適宜的氧氮雜環(huán)丙烷包括2-苯磺?；?3-苯基-氧氮雜環(huán)丙烷，以及以下顯示的這些。
本文所用的術(shù)語過酸是指含有-C(＝O)OOH官能團的化合物。特別適宜的過酸包括間-氯過苯甲酸、過乙酸、過苯甲酸、三氟過乙酸和3，5-二硝基過氧苯甲酸。
本文所用的術(shù)語過酸的鹽是指含有陰離子-C(＝O)OO-官能團以及如下所定義的適宜陽離子的化合物。過酸的特別適宜的鹽包括單過氧鄰苯二甲酸鎂、過乙酸鈉和過乙酸鋅。
本文所用的術(shù)語脂肪族烷基醇是指式R-OH的化合物，其中R為飽和直鏈或支鏈烷基基團。本文所用的術(shù)語烷基是指從含有1至7個碳原子的飽和烴化合物的一個碳原子上移去一個氫原子獲得的一價部分。飽和直鏈烷基基團的實例包括但不局限于甲基(C1)、乙基(C2)、正-丙基(C3)、正-丁基(C4)、正-戊基(戊基)(C5)、正-己基(C6)和正-庚基(C7)。飽和支鏈烷基基團的實施例包括異丙基(C3)、異丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、異戊基(C5)和新戊基(C5)。特別適宜的脂肪族烷基醇包括甲醇、乙醇、丙醇和2-丙醇。
本文所用的術(shù)語砜是指含有C-S(＝O)2-C官能團的化合物。特別適宜的砜為環(huán)丁砜。
本文所用的術(shù)語螯合劑是指從多于一個位置結(jié)合金屬的化合物。螯合化合物中的結(jié)合原子可形成線性化合物的一部分或環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分。螯合劑的實例為乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺(EDA)和二亞乙基三胺(DETA)和它們的陰離子。環(huán)狀螯合劑的實例為冠醚，如18-冠-6或15-冠-5、crytands、spherands或卟啉。
除非另有特別說明，以上所包括的是這些化合物熟知的離子、鹽、溶劑合物和受保護(hù)的形式。
例如，如果該化合物是陰離子型的，或具有可以是陰離子的官能團(例如-COOH可以是-COO-)，那么與適宜的陽離子可形成鹽。適宜的無機陽離子的實例包括但不局限于堿金屬離子如Na+和K+，堿土金屬陽離子如Ca2+和Mg2+，以及其他的陽離子如Al+3。適宜的有機陽離子的實例包括但不局限于銨離子(即NH4+)和被取代的銨離子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些適宜的被取代的銨離子的實例為衍生于下列的那些乙胺、二乙胺、二環(huán)己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苯甲胺、苯基苯甲胺、膽堿、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸如賴氨酸和精氨酸。常見的季銨離子的實例為N(CH3)4+。
如果化合物是陽離子型的，或具有可以是陽離子的官能團(例如-NH2可以是-NH3+)，那么與適宜的陰離子可形成鹽。適宜的無機陰離子的實例包括但并不局限衍生于下列無機酸的那些鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、亞硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸和亞磷酸。
適宜的有機陰離子的實例包括但并不局限衍生于下列有機酸的那些2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙二磺酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥基馬來酸、羥基萘甲酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、對氨基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。適宜的聚合有機陰離子的實例包括但并不局限衍生于下列的聚合物酸的那些鞣酸、羧甲基纖維素。
本文所用的術(shù)語“溶劑合物”在常規(guī)意義上表示溶質(zhì)(如活性化合物、活性化合物的鹽)和溶劑的復(fù)合物。如果溶劑是水，該溶劑合物被方便地稱作水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
本文所用的術(shù)語“前體藥物”是指被代謝(例如在體內(nèi))后可生成期望的活性化合物的化合物。一般來說，前體藥物是無活性的，或有與活性化合物相比較弱的活性，但可提供有益的處理、施用或代謝性質(zhì)。
合成詳述DDA(6)粗品的制備 將0.3kg(1.63mol)的DFPA、0.2kg(1.82mol)的對-氫醌、1.1kg(8.25mol)的無水AlCl3粉末和環(huán)丁砜(1.8L)在155℃至180℃的溫度下攪拌約12小時。然后用冰冷的水(1.0L)使反應(yīng)混合物停止反應(yīng)，并用2M的鹽酸水溶液(1.0L)處理。過濾混懸液，將獲得的固體在45℃在真空下干燥。在干燥后獲得細(xì)小的紅色粉末(DDA粗品)。在相同規(guī)模的幾個批次上進(jìn)行本反應(yīng)，獲得68％左右的收率。分離出來的DDA被含鋁的雜質(zhì)污染，其中在分離出的產(chǎn)品中鋁的含量從3290ppm至975ppm，見表1。
除了批次5A之外，所有批次均使用300g作為DDA的一摩爾當(dāng)量，批次5A使用200g。

表1DDA粗品的收率和純度通過用HPLC確定，產(chǎn)物的有機組分是純凈的。
DDA粗品的純化將用上述方法獲得的固體DDA粗品用2M的鹽酸水溶液(1.0L)進(jìn)行處理以形成漿狀物。將混懸液過濾使固體分離。重復(fù)將固體制成漿狀物并過濾數(shù)次，然后將固體在45℃下真空干燥獲得細(xì)小紅色粉末。該方法的質(zhì)量回收率一般為90％。該方法導(dǎo)致在所有批次的DDA粗品中鋁含量的降低，見表2。

表2將DDA粗品制漿后的收率和純度通過用HPLC確定，產(chǎn)物的有機組分是純凈的。
AQ4的制備和純化

(通過WO 00/05194中所述的方法的改進(jìn)形式制備AQ4)。將從先前步驟中獲得的0.5kg(1.81mol)的DDA、1.3L(12.08mol)N，N-二甲基乙二胺和吡啶(3.6L)在40℃、在氮氣的環(huán)境下攪拌22小時。加入2L冷卻至0℃的30％氫氧化銨水溶液/23％鹽水以處理反應(yīng)混合物。獲得的漿狀物在通過過濾分離藍(lán)色固體產(chǎn)物之前在0℃攪拌3至4小時。該固體用10％氫氧化銨水溶液(1.0L)洗滌，然后在真空下在40℃-50℃干燥至恒重。該方法常規(guī)地得到540g左右(～73％)的AQ4。
將從上述獲得的已純化的DDA合并，然后分成數(shù)個500g的批次在本步驟中使用。

表3AQ4的收率和純度使用HPLC驗證產(chǎn)品的純度。
AQ4N的合成

將在甲醇(0.5L)中含有0.26Kg(0.67mol)單過氧鄰苯二甲酸鎂的溶液逐滴加入到冷卻至約-11℃的來自先前步驟的0.2kg(0.48mol)的AQ4、甲醇(0.8L)和二氯甲烷(2.9L)的被攪拌的溶液中。在加入完成后，將反應(yīng)溶液升溫至0℃，然后攪拌18小時。然后可用文獻(xiàn)的方法在這一階段分離AQ4N。
AQ4N二鹽酸鹽(AQ4N.2HCl)的制備和純化將乙酸乙酯(4.0L)和乙醇(0.8L)加入到AQ4N的溶液，例如來自先前步驟的反應(yīng)溶液中，維持0℃的溶液溫度。在該溫度攪拌1小時后，將該被攪拌的溶液冷卻至約-11℃并逐滴加入0.2L(2.8mol)的乙酰氯。將獲得的漿狀物在該溫度下攪拌10分鐘，然后將反應(yīng)混合物快速過濾。用乙醇和水的混合物(2L)洗滌獲得的粗品固體，然后在真空下干燥至恒重。一般可獲得220g(～88％)相當(dāng)純的AQ4N.2HCl，參閱表4。用HPLC檢查產(chǎn)物的有機內(nèi)容物純度。

表4AQ4N.2HCl粗品的收率和純度為了達(dá)到藥物純度，將100g以上獲得的產(chǎn)物進(jìn)行額外的純化步驟。將AQ4N.2HCl粗品溶解在水(0.6L)中并用活性碳(0.06Kg)處理。從獲得的混懸液中通過過濾除去活性碳。通過加入乙醇(1.4L)并冷卻至0℃使產(chǎn)物從母液中沉淀出來。通過過濾分離沉淀，然后用乙醇(4.0L)洗滌。在真空下室溫干燥AQ4N.2HCl產(chǎn)物。本方法的質(zhì)量回收率為60％左右。

表5AQ4N.2HCl的純化HPLC顯示產(chǎn)物的有機內(nèi)容物的純度得到了提高。
權(quán)利要求書(按照條約第19條的修改)1.式(2)的化合物AQ4N或其鹽或溶劑合物的制備方法， 其中所述的方法包括如下反應(yīng)步驟 其中將式(1)的化合物AQ4在不超過10℃的反應(yīng)溫度下用氧化劑氧化成式(2)的化合物AQ4N，其中的氧化劑為過酸或過酸的鹽，且其中在不超過0℃的溫度下加入氧化劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的氧化劑為單過氧鄰苯二甲酸鎂。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中反應(yīng)在不超過0℃的溫度下進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的任何一項的方法，其中反應(yīng)溶劑為1，2-丙二醇、二氯甲烷或脂肪族烷基醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的任何一項的用于制備AQ4N的鹽的方法，其中AQ4N的鹽或其溶劑合物通過將式(2)的化合物AQ4N與氯化氫的溶液反應(yīng)而制備。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的任何一項的方法，其中將含有AQ4N或AQ4N的鹽的溶液用活性碳進(jìn)行處理。
7.式(2)的化合物AQ4N的制備方法， 該方法包括如下反應(yīng)步驟 其中所述的反應(yīng)步驟在溫度不超過200℃的攪拌的溶劑中進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中的溶劑為環(huán)丁砜。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的方法，其中將式(6)的化合物DDA的粗品通過用鹽酸水溶液制漿數(shù)次而進(jìn)行處理。
10.根據(jù)權(quán)利要求7至9的任何一項的方法，其中將式(6)的化合物DDA粗品通過加入螯合劑進(jìn)行處理。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的式(2)的化合物AQ4N的制備方法，
該方法包括如下反應(yīng)步驟 其中所述反應(yīng)步驟的反應(yīng)溶液用冷卻至0℃的氫氧化銨和鹽水溶液進(jìn)行處理。
權(quán)利要求
1.式(2)的化合物AQ4N或其鹽或溶劑合物的制備方法， 其中所述的方法包括如下反應(yīng)步驟 其中將式(1)的化合物AQ4在不超過10℃的反應(yīng)溫度下用氧化劑氧化成式(2)的化合物AQ4N。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在反應(yīng)步驟中的氧化劑為過氧化氫、氧氮雜環(huán)丙烷、過酸或過酸的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中的氧化劑為單過氧鄰苯二甲酸鎂。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的方法，其中反應(yīng)在不超過0℃的溫度下進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的任何一項的方法，其中反應(yīng)溶劑為1，2-丙二醇、二氯甲烷或脂肪族烷基醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的任何一項的用于制備AQ4N的鹽的方法，其中AQ4N的鹽或其溶劑合物通過將式(2)的化合物AQ4N與氯化氫的溶液反應(yīng)而制備。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6的任何一項的方法，其中將含有AQ4N或AQ4N的鹽的溶液用活性碳進(jìn)行處理。
8.式(2)的化合物AQ4N的制備方法， 該方法包括如下反應(yīng)步驟 其中所述的反應(yīng)步驟在溫度不超過200℃的攪拌的溶劑中進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中溶劑為環(huán)丁砜。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其中將式(6)的化合物DDA的粗品通過用鹽酸水溶液制漿數(shù)次而進(jìn)行處理。
11.根據(jù)權(quán)利要求8至10的任何一項的方法，其中將式(6)的化合物DDA粗品通過加入螯合劑進(jìn)行處理。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的式(2)的化合物AQ4N的制備方法， 該方法包括如下反應(yīng)步驟 其中所述反應(yīng)步驟的反應(yīng)溶液用冷卻至0℃的氫氧化銨和鹽水溶液進(jìn)行處理。
全文摘要
式(2)的化合物AQ4N或其鹽或溶劑合物的制備方法，其中所述的方法包括如下反應(yīng)步驟其中將式(1)的化合物AQ4在不超過10℃的反應(yīng)溫度下用氧化劑氧化成式(2)的化合物AQ4N。
文檔編號C07C225/36GK1930117SQ200580007837
公開日2007年3月14日 申請日期2005年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月13日
發(fā)明者I·T·W·馬修斯, R·M·斯科特, J·F·巴里, S·W·休斯, A·赫斯里普 申請人:庫多斯藥物有限公司