專利名稱：制備交叉偶聯(lián)吲哚的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，且更具體地是涉及制備2，3-二取代吲哚的方法。
背景技術(shù)：
經(jīng)取代的吲哚作為藥物是有用的。用作藥物的經(jīng)取代吲哚及其制劑的實(shí)例包括消炎劑吲哚美辛與托匹星(Tropesin)、抗組胺劑美海洛林(mebhydroline)，以及血管擴(kuò)張劑長(zhǎng)春西汀(vinpocetine)。用作藥物的吲哚化合物的其他實(shí)例為比如美國(guó)專利申請(qǐng)案第10/198,384號(hào)(US2004/0024190)(其內(nèi)容在此引入作為參考)中所揭示的吲哚化合物，以及在治療HCV感染中用作HCV聚合酶抑制劑的吲哚化合物。
用于制備芳基取代吲哚的便利方法是通過(guò)鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，例如Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)(E.Negishi，S.Baba，J.Chem.Soc.Chem.Communications，1976，596-597；S.Baba，E.Negishi，J.Am.Chem.Soc.，1976，98，6729-6731)，或Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)(J.Hassan等，Chem Rev.，2002，102，1359及N.Miyaura和A.Suzuki，Chem.Rev.，1995，95，2457)。已發(fā)展Negishi偶聯(lián)的方法論以用于經(jīng)由鈀催化交叉偶聯(lián)而在烯基或芳基鹵化物與包括有機(jī)鋁及有機(jī)鋅試劑(Csp2或Csp)的有機(jī)金屬試劑之間形成Csp2-Csp2或Csp2-Csp鍵(圖解I)。
圖解I
M＝ZnX(Negishi偶聯(lián))M＝B(OH)2(Suzuki偶聯(lián))X＝Br或I
已知交叉偶聯(lián)反應(yīng)具有底物要求，可能是催化劑的空間及電子需求的結(jié)果。此底物要求導(dǎo)致不存在適用于廣泛范圍底物的最佳條件。因此，變量及其組合的廣泛篩選對(duì)于利用此方法學(xué)開(kāi)發(fā)出實(shí)用且經(jīng)濟(jì)的制備方法通常是必要的。重要的變量通常包括(但不限于)金屬催化劑的選擇，比如Pd、Ni、Pt等；配位體的選擇，比如單齒三苯基膦(Ph3P)、三-對(duì)甲苯基膦(p-Tol3P)、三環(huán)己基膦(PCy3)、三-叔丁基膦(t-Bu3P)、(Cy2P(Ph-Ph))及二齒1，1’-雙(二苯基膦?；?二茂鐵(dppf)、1，4-雙(二苯基膦?；?二茂鐵(dppb)等；溶劑的選擇，比如四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二甲基甲酰胺(DMF)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)等；及溫度與堿的選擇，在Suzuki反應(yīng)的情況下例如K2CO3。
發(fā)明概述本發(fā)明是關(guān)于制備2，3-二取代吲哚的方法。更具體地，本發(fā)明也提供制備如美國(guó)專利申請(qǐng)案第10/198,384號(hào)中所揭示的2，3-二取代吲哚及其中間體的方法。
本發(fā)明的第一實(shí)施方式提供制備如通式I的化合物的方法 該方法包含使經(jīng)取代的吲哚化合物I’ 與雜芳基或芳基鋅鹵化物 或與二雜芳基或二芳基鋅
其中L為Br或Cl；R為H或C1-8烷基；X為C3-C8環(huán)烷基、芳基或H、C1-C8烷基；Y為雜芳基或芳基；Z為H、HO2C-、C1-8烷基O2C-、C1-6烷基HNC(O)-、 其中Q選自

在選自Pd、Ni的金屬催化劑、選自Ph3P、p-Tol3P、三(2-呋喃基)膦、Cy3P、t-Bu3P、Cy2P(Ph-Ph)、dppf及dppb的配位體的存在下，在選自THF、DMF、NMP或其組合的溶劑中，于室溫與100℃之間的溫度下反應(yīng)，以生成所要的式I化合物。
本發(fā)明的另一方面提供所述第一實(shí)施方式的方法，其中所需產(chǎn)物的比率大于2H吲哚產(chǎn)物的比率的2.5倍。
本發(fā)明的另一方面提供所述第一實(shí)施方式的方法，其中該催化劑為Pd。
本發(fā)明的另一方面提供所述第一實(shí)施方式的方法，其中該配位體為Ph3P、Cy3P或Cy2P(Ph-Ph)。
本發(fā)明的另一方面提供所述第一實(shí)施方式的方法，其中該溶劑為T(mén)HF與NMP的混合物。
本發(fā)明的另一方面提供如上所述的第一實(shí)施方式的方法用于制備式I化合物，其中L為Br或Cl；R為H或甲基；X為C3-C8環(huán)烷基；Y為雜芳基或芳基；Z為H、HO2C-、C1-8烷基O2C-、
其中Q選自

本發(fā)明的另一方面提供用于制備式I化合物的第一實(shí)施方式的方法，其中L為Br或Cl；R為H或甲基；X為環(huán)戊基；Y為吡啶基；L為Br或Cl；且Z為H、HO2C-、C1-8烷基O2C-、 其中Q選自

其是在Pd(OAc)2及選自Ph3P、(2-呋喃基)3P、p-Tol3P、dppb及Cy3P的配位體存在下，在NMP∶THF為2∶1的混合物中，于70℃至90℃的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明的另一方面提供用于制備式I化合物的第一實(shí)施方式的方法，其中L為Br或Cl；R為H或甲基；Z為 X為環(huán)戊基；Y為吡啶基；其是在Pd(OAc)2及選自Ph3P、(2-呋喃基)3P、p-Tol3P及Cy2P(Ph-Ph)的配位體存在下，在NMP∶THF為2∶1的混合物中，于70℃至90℃的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明的另一方面提供具有如下式的化合物
其中L為Br或Cl。
本發(fā)明的另一方面提供具有如下式的化合物 其中L為Br或Cl；且R為H或甲基。
發(fā)明詳述術(shù)語(yǔ)與定義此處未特定定義的術(shù)語(yǔ)應(yīng)是具有由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)揭示內(nèi)容及上下文所給定的定義。但是，用于專利說(shuō)明書(shū)及附加的權(quán)利要求中時(shí)，除非有相反說(shuō)明，否則下列術(shù)語(yǔ)具有所指明的意義，且符合以下慣例。
術(shù)語(yǔ)“芳基”是指6-12員芳香碳環(huán)，其可為單環(huán)或可為稠合或共價(jià)相連在一起的多環(huán)。術(shù)語(yǔ)“芳基”包括，例如苯基及萘基；其他包括“芳基”的術(shù)語(yǔ)具有對(duì)于芳基組分的相同定義，這些基團(tuán)的實(shí)例包括芳基烷基、芳基氧基或芳基硫基。
除非另外說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“烷基”意指含有一至十個(gè)碳原子的飽和脂族基團(tuán)，或含有二至十二個(gè)碳原子的單或多元不飽和脂族烴基團(tuán)。該單或多元不飽和脂族烴基團(tuán)分別含有至少一個(gè)雙鍵或三鍵。“烷基”意指支鏈與直鏈兩者的烷基。“烷基”的實(shí)例包括含有一至八個(gè)碳原子的直鏈烷基，及含有三至十個(gè)碳原子的支鏈烷基等烷基。其他實(shí)例包括含有一至六個(gè)碳原子的直鏈烷基，及含有三至六個(gè)碳原子的支鏈烷基的低級(jí)烷基。應(yīng)了解，使用“烷”或“烷基”字首的任一組合術(shù)語(yǔ)意指如上“烷基”定義的類似物。例如，比如“烷氧基”、“烷硫基”的術(shù)語(yǔ)意指經(jīng)由氧或硫原子連接至第二基團(tuán)上的烷基?！巴轷；币庵高B接至羰基(C＝O)的烷基。應(yīng)了解，此處所述的各烷基或烷基類似物可任選被部分或全部鹵化。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”意指如上述定義的烷基的環(huán)狀類似物。環(huán)烷基的實(shí)例為含有三至八個(gè)碳原子的飽和或不飽和非芳香環(huán)烷基，以及其他實(shí)例包括具有三至六個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”意指穩(wěn)定的5-8員(但優(yōu)選地，5或6員)單環(huán)或8-11員雙環(huán)芳香雜環(huán)基團(tuán)。各雜環(huán)是由碳原子與1至4個(gè)選自氮、氧及硫的雜原子組成。雜芳基可通過(guò)環(huán)上任一可導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的原子相連。“雜芳基”的實(shí)例包括比如呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異_唑基、異噻唑基、_二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并_唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹_啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基及吩_嗪基。
術(shù)語(yǔ)“任選”或“任選地”是指隨后所述的事件或環(huán)境可發(fā)生或可不發(fā)生，且該描述包括事件或環(huán)境發(fā)生的情形及未發(fā)生的情形。例如，“任選地被取代的環(huán)烷基”是指該環(huán)烷基可經(jīng)取代或可未經(jīng)取代，且該描述包括經(jīng)取代的環(huán)烷基及不具取代基的環(huán)烷基兩者。
術(shù)語(yǔ)“經(jīng)取代”是指基團(tuán)或部分的原子上任意一或多個(gè)氫(不管是否具體指定)是被選自所述取代基的基團(tuán)代替，其限制條件為不超過(guò)該原子的正常價(jià)，且取代將生成穩(wěn)定化合物。若連接至取代基的鍵顯示與連接環(huán)上兩個(gè)原子的鍵交叉，則該取代基可連至環(huán)上的任何原子。當(dāng)取代基列出，而未說(shuō)明是經(jīng)由哪個(gè)原子使此取代基連至該化合物的其余部分時(shí)，則該取代基可經(jīng)由該取代基上的任何原子連接。一般地，當(dāng)任何取代基或基團(tuán)不止一次出現(xiàn)在任一結(jié)構(gòu)或化合物中時(shí)，其每次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于所有其他出現(xiàn)時(shí)的定義。但是，取代基及/或變量的這樣的組合僅在這些組合生成穩(wěn)定化合物時(shí)是允許的。
在以下所述本發(fā)明的方法中，將鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)施用于吲哚中間體
與可購(gòu)得的2-吡啶基溴化鋅或就地產(chǎn)生的二(2-吡啶基)鋅，在自Pd(OAc)2與Ph3P就地產(chǎn)生的催化劑Pd(Ph3P)4存在下的交叉偶聯(lián)。結(jié)果如表1所示。
比如“Z”所定義的那些起始物質(zhì)可利用美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案第60/555,107所教導(dǎo)的方法制備。
配位體也發(fā)現(xiàn)配位體的選擇對(duì)本發(fā)明的交叉偶聯(lián)反應(yīng)有影響。反應(yīng)配位體的篩選是利用上述的起始物質(zhì)進(jìn)行。結(jié)果如表I所示。已發(fā)現(xiàn)，就所需產(chǎn)物相對(duì)于由脫鹵化反應(yīng)而非偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生的非想要副產(chǎn)物的比率而言(產(chǎn)物/2H-吲哚)，Pd(Ph3P)4或Pd(PCy3)2結(jié)果較好。(見(jiàn)表目5、11、12)表I
a)所有反應(yīng)利用2當(dāng)量的2-PyZnBr，在氬氣下進(jìn)行，且產(chǎn)物與副產(chǎn)物2H-吲哚的比率基于HPLC積分來(lái)測(cè)定。
b)使用吲哚-鋅試劑及2-PyBr。
c)起始物質(zhì)在CH2Cl2中經(jīng)MgSO4預(yù)處理。
d)POPd為PdCl2[(t-Bu)2P(OH)]2。
e)PXPd為PdCl2[(t-Bu)2PCl]2。
f)L為1，3-雙(金剛烷基)咪唑-2-亞基、卡賓配位體。
溶劑對(duì)于達(dá)到上述鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的最優(yōu)反應(yīng)，主要考慮事項(xiàng)之一為使該2H-吲哚副產(chǎn)物的形成最小化。已發(fā)現(xiàn)所需產(chǎn)物與2H-吲哚副產(chǎn)物的比率受溶劑選擇的影響。如表I所示，當(dāng)方法中用THF作為單獨(dú)溶劑時(shí)，所需產(chǎn)物與副產(chǎn)物的比率為52∶48(表目1-3)。而當(dāng)使用NMP-THF(2∶1)的溶劑組合時(shí)，此比率得以改良。比率為1.5∶1是優(yōu)選的。如圖解II所示的最佳條件提供的比率為94∶6。
90℃ 副產(chǎn)物THF 52％ 48％NMP-THF(2∶1) 94％6％圖解II優(yōu)選的溶劑為DMSO、DMF、DMAC、DMA、NMP、N-乙基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮。最優(yōu)選的溶劑為NMP。溶劑的優(yōu)選組合為NMP-THF(2∶1)。
溫度也發(fā)現(xiàn)溫度對(duì)本發(fā)明的交叉偶聯(lián)反應(yīng)有影響。例如，70℃下反應(yīng)歷時(shí)24小時(shí)完成，而90℃下只需3小時(shí)。優(yōu)選的溫度介于70℃至90℃之間。
本發(fā)明揭示通過(guò)2-溴吲哚與芳基或雜芳基鋅類中間體的偶聯(lián)，可用于大規(guī)模(25kg)生產(chǎn)交叉偶聯(lián)吲哚化合物的方法。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式提供通過(guò)1-甲基-2-溴-3-環(huán)戊基-6-甲氧羰基吲哚與2-吡啶基溴化鋅或二(2-吡啶基)鋅的偶聯(lián)(圖解II)，制備三取代吲哚比如3-環(huán)戊基-6-甲氧羰基-2-(2-吡啶基)吲哚的方法。
芳基氯化物的使用本發(fā)明的另一方面中，已發(fā)現(xiàn)2-氯吲哚中間體可用于如圖解III所示的芳基氯化物的鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)。芳基氯化物的成本通常顯著低于相應(yīng)溴代或碘代類似物。考慮到2-氯吲哚起始物質(zhì)的易于得到，本發(fā)明提供產(chǎn)生多種具有重要醫(yī)藥價(jià)值的2，3-二取代吲哚化合物的經(jīng)濟(jì)路徑。
圖解III在多種其他條件下上述反應(yīng)的結(jié)果如下表II所示。
表II
合成實(shí)施例實(shí)施例13-環(huán)戊基-1-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-羧酸的制備
將1448g(2.97mol，2.0eq)的氯化異丙基鎂(2M于THF中)在氮?dú)庀录尤虢?jīng)干燥的反應(yīng)器中。將474g(3.0mol，2.02eq)的2-溴吡啶經(jīng)1h加入反應(yīng)器，同時(shí)維持內(nèi)容物溫度在35-45℃。40℃下攪拌該混合物1h。冷卻至35-45℃后，將368g(1.634mol，1.1eq)的ZnBr2加入該反應(yīng)混合物，同時(shí)維持溫度低于65℃。加入后，使該混合物溫至65℃1h。冷卻至35至40℃后，將3046g的NMP加入該反應(yīng)混合物，再加入202.4g(1.487mol，1.0eq)的苯甲酸甲酯。再使反應(yīng)混合物溫至65℃1小時(shí)，然后冷卻至35℃。依次向混合物加入6.66g(0.029mol，0.02eq)的醋酸鈀、31.14g(0.119mol，0.08eq)的PPh3及500.0g(1.487mol，1.0eq)的2-溴-3-環(huán)戊基-1-甲基-1H-吲哚-羧酸甲酯。加入后，用1h使該反應(yīng)混合物溫至70℃，再溫至90℃，并在90℃下攪拌3h。完成后，將25.2g(0.124mol，0.083eq)的三丁基膦、2600g的醋酸異丙酯及3270g飽和銨溶液依次加入該反應(yīng)混合物。攪動(dòng)1h后，過(guò)濾該批反應(yīng)物，用2×670g醋酸異丙酯洗滌該固體。分離有機(jī)相，用2×2230g 10％NH4Cl水溶液洗滌，再用1484mL的4M HCl水溶液處理。分離下層水相，且有機(jī)層用744mL的4M HCl水溶液萃取兩次。水相合并后，再添加602g的1-丙醇與0.2176g(16.32mol，11.0eq)的50％氫氧化鈉。將所得混合物加熱至89℃2小時(shí)，直至水解反應(yīng)完全。使該混合物冷卻至25℃，且經(jīng)由0.5微米管線內(nèi)過(guò)濾。向?yàn)V液中添加322g(5.36mol，3.6eq)醋酸。于60℃下溫?zé)?h后，使混合物用2h冷卻至25℃。過(guò)濾固體，且將濕濾餅用2×1000mL的1-丙醇與水1∶2的混合物洗滌，再用2×500g水洗。于40℃下真空氮?dú)鈨艋赂稍锏玫?65g標(biāo)題化合物(收率為77％)。
實(shí)施例21-[(3-環(huán)戊基-1-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷羧酸的制備
將2-溴-3-環(huán)戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸(32.22g，100.0mmol)懸浮于無(wú)水THF(322mL)中。加入三乙胺(67.72mL，450.0mmol)。將該溶液于冰-水浴中冷卻至5℃。在劇烈攪拌下緩慢加入亞硫酰氯(8.73mL，120.0mmol)。加入后，將懸浮液于5℃下攪拌1h，然后在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。HPLC表明起始物質(zhì)的轉(zhuǎn)化率為74％(以二乙胺中止)。攪拌下加入另外的三乙胺(32.06mL，230.0mmol)，接著緩慢加入亞硫酰氯(3.64mL，50.0mmol)。將該混合物于室溫(25℃)下攪拌4h。殘留起始物質(zhì)的轉(zhuǎn)化率由HLPC顯示幾乎未變。加入1-甲氧羰基-環(huán)丁基-銨氯化物(17.39g，105.0mmol)，且于室溫下攪拌該混合物4h。HPLC表明當(dāng)22％起始物質(zhì)殘留時(shí)形成77％偶聯(lián)產(chǎn)物。加入醋酸(74.42mL，1300mmol)與水(322mL)，得到呈褐色的溶液(pH約為6)。常壓下蒸餾THF(約250mL)。過(guò)濾收集沉淀物，用1/1的乙腈/水(2×150mL)及水(150mL)洗滌，干燥得到固體(37.00g)。將粗產(chǎn)物懸浮于乙酸乙酯(450mL)中，且加熱該混合物至回流0.5h。使混合物冷卻至室溫。過(guò)濾收集固體，以乙酸乙酯(3×50mL)洗滌，且干燥后得到1-[(2-溴-3-環(huán)戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷羧酸甲酯(17.26g，40％)。真空下濃縮濾液至干燥。殘留固體溶于THF(50mL)中。使該溶液穿過(guò)中性氧化鋁(經(jīng)活化，Brockmann I，150g)短柱，并用THF(300mL)洗脫。溶劑移除后得到第二批產(chǎn)物(11.20g，26％)。合并產(chǎn)物的基于經(jīng)轉(zhuǎn)化的起始物質(zhì)的轉(zhuǎn)化率為約86％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.09(s，1H)，7.61(br s，2H)，3.80(s，3H)，3.62(s，3H)，3.30-3.26(m，1H)，2.62-2.57(m，2H)，2.38-2.30(m，2H)，2.05-1.91(m，8H)，1.81-1.62(m，2H)。
于室溫下將2-溴吡啶(1.93g，20.2mmol)一次性加入i-PrMgCl的THF(10mL，20mmol)溶液中。將該混合物于35℃下攪拌0.5h。在氬氣下將ZnBr2(4.50g，20mmol)加入該深紅色溶液中，且于70℃下攪拌所得混合物0.5h以得到濃稠灰白色漿料。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)，再加入苯甲酸甲酯(1.1mL，8.7mmol)。于70℃下攪拌該混合物0.5h，再冷卻至室溫。加入醋酸鈀(39.1mg，0.17mmol)、三苯基膦(182.6mg，0.70mmol)及1-[(2-溴-3-環(huán)戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷羧酸甲酯(3.768g，8.70mmol)。于90℃下攪拌該混合物直至由HPLC監(jiān)控?zé)o起始物質(zhì)殘留(約3h)。加入飽和氯化銨(20mL)、醋酸異丙酯(20mL)及THF(10mL)。利用4HCl(約3mL)調(diào)節(jié)混合物的pH值至4-5，且于60℃下攪拌該混合物5分鐘，再轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。分離含水層，且以醋酸異丙酯(20mL)于60℃下萃取。將經(jīng)合并的有機(jī)相用飽和氯化銨(10mL)與水(10mL)的混合物于60℃下洗滌。有機(jī)層是用4N HCl(15及10mL)萃取。將50％NaOH(9.40g，117.5mmol)緩慢加入已于冰-水浴中冷卻的經(jīng)合并萃取物。加熱該混合物至回流狀態(tài)直至該批料內(nèi)部溫度達(dá)到89-90℃。加入正丙醇(10mL)，且于90℃下攪拌該混合物1h。將混合物冷卻至60℃后，緩慢加入醋酸(1.57g，26.1mmol)以調(diào)節(jié)pH值至5-6。將所得白色懸浮液于60℃下攪拌1h，且使其在2h內(nèi)冷卻至室溫。通過(guò)過(guò)濾收集白色沉淀物，且將濕濾餅用2∶1的水/正丙醇(15mL)及水(50mL)沖洗。于真空下干燥該固體至衡重(2.67g，74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.25(s，1H)，8.92(s，1H)，8.80(d，J＝4.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.98(dt，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5，1H)，7.68-7.56(m，2H)，7.52-7.45(m，1H)，3.71(s，3H)，3.21-3.08(m，1H)，2.68-2.55(m，2H)，2.42-2.28(m，2H)，2.05-1.80(m，8H)，1.70-1.55(m，2H)。
實(shí)施例31-[(3-環(huán)戊基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷羧酸的制備 將50％NaOH(4.06g，50.77mmol)加入1-[(2-溴-3-環(huán)戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷羧酸甲酯(20.00g，46.15mmol)于正丙醇(100mL)和水(100mL)的懸浮液中。加熱該混合物至89℃直至無(wú)起始物質(zhì)殘留(0.5h)。使澄清溶液冷卻至50℃，逐滴加入醋酸(4.23mL，73.85mmol)以調(diào)節(jié)pH至5-6。產(chǎn)物沉淀為白色固體。使懸浮液回流0.5h，然后在不少于1h內(nèi)冷卻至室溫。通過(guò)過(guò)濾收集固體，用1∶1水/正丙醇(100mL)與水(200mL)洗滌。得到呈白色固體的1-[(2-溴-3-環(huán)戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷羧酸，于真空下干燥至衡重(17.18g，97％)。
于室溫下將2-溴吡啶(1.93g，20.2mmol)一次性加入i-PrMgCl的THF(10mL，20mmol)溶液中。35℃下攪拌該混合物0.5h。在氬氣下將ZnBr2(2.477g，11mmol)加入該深紅色溶液中，將所得混合物于70℃下攪拌0.5h以得到紅棕色溶液。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)，且于70℃下攪拌該混合物10分鐘。加入醋酸鈀(11.2mg，0.05mmol)、三苯基膦(52.5mg，0.20mmol)及1-[(2-溴-3-環(huán)戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷羧酸(2.097g，5mmol)。將該混合物于90℃下攪拌6h。加入飽和氯化銨(20mL)及THF(20mL)。利用4HCl(約3mL)調(diào)節(jié)混合物的pH值至4-5，于60℃下攪拌該混合物5分鐘。分離含水層，用醋酸異丙酯(20mL)于60℃下萃取。合并這些經(jīng)合并的有機(jī)相，且用飽和氯化銨(10mL)與水(10mL)的混合物于60℃下洗滌。有機(jī)層用4N的HCl(10和5mL)萃取。將50％NaOH(5.60g，70mmol)緩慢加入已于冰-水浴中冷卻的經(jīng)合并萃取物。將該混合物加熱至回流狀態(tài)直至內(nèi)部溫度達(dá)到89-90℃。將混合物冷卻至60℃，加入正丙醇(10mL)。在攪拌下，加入醋酸(1.14mL，20mmol)以調(diào)節(jié)pH值至5-6。將所得白色懸浮液于60℃下攪拌1h，冷卻至室溫(200℃)。通過(guò)過(guò)濾收集白色沉淀物，濕濾餅用2∶1的水/正丙醇(15mL)及水(50mL)沖洗。真空下干燥該固體以得到標(biāo)題化合物(1.65g，79％)。
實(shí)施例41-[(3-環(huán)戊基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷羧酸甲酯的制備 室溫下將2-溴吡啶(1.93g，20.2mmol)一次性加入i-PrMgCl的THF(10mL，20mmol)溶液中。于35℃攪拌該混合物0.5h。在氬氣下將ZnBr2(4.50g，20mmol)加入該深紅色溶液中，將所得混合物于70℃下攪拌0.5h以得到濃稠白色漿料。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)，再加入苯甲酸甲酯(2.5mL，20mmol)。于70℃下攪拌該混合物0.5h。將該混合物冷卻至室溫。加入醋酸鈀(56.1mg，0.25mmol)、2-二環(huán)己基膦?；?lián)苯(350.5mg，1mmol)及1-[(2-氯-3-環(huán)戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷羧酸甲酯(1.944g，5mmol)。于90℃下攪拌該混合物直至HPLC監(jiān)控?zé)o起始物質(zhì)殘留(約4h)。偶聯(lián)產(chǎn)物與起始物質(zhì)的比率由HPLC估計(jì)為78/22。
權(quán)利要求
1.制備如通式I的化合物的方法 該方法包括使經(jīng)取代的吲哚化合物I’ 與雜芳基或芳基鋅鹵化物 或與二雜芳基或二芳基鋅 其中L為Br或Cl；R為H或C1-8烷基；X為C3-C8環(huán)烷基、芳基或H、C1-C8烷基；Y為雜芳基或芳基；Z為H、HO2C-、C1-8烷基O2C-、C1-6烷基HNC(O)-、 其中Q選自 在選自Pd、Ni的金屬催化劑、選自Ph3P、p-Tol3P、Cy3P、tBu3P、Cy2P(Ph-Ph)、dppf及dppb的配位體的存在下，在選自THF、DMF、NMP或其組合的溶劑中，于介于室溫與100℃之間的溫度下反應(yīng)，以生成所需的式I化合物。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中所需產(chǎn)物的比率大于2H吲哚產(chǎn)物的比率的2.5倍。
3.如權(quán)利要求1的方法，其中該催化劑為Pd。
4.如權(quán)利要求1的方法，其中該配位體為Ph3P、Cy3P或Cy2P(Ph-Ph)。
5.如權(quán)利要求1的方法，其中該溶劑為T(mén)HF與NMP的混合物。
6.如權(quán)利要求1的用于制備如式I化合物的方法，其中L為Br或Cl；R為H或甲基；X為C3-C8環(huán)烷基；Y為雜芳基或芳基；Z為H、HO2C-、C1-8烷基O2C-、 其中Q選自
7.如權(quán)利要求1的用于制備式I化合物的方法，其中L為Br或Cl；R為H或甲基；X為環(huán)戊基；Y為吡啶基；L為Br或Cl；且Z為H、HO2C-、C1-8烷基O2C-、 其中Q選自 在Pd(OAc)2及選自Ph3P、p-Tol3P、(2-呋喃基)3P或Cy2P(Ph-Ph)、dppb及Cy3P的配位體的存在下，在NMP∶THF為2∶1的混合物中，于介于70℃與90℃之間的溫度下進(jìn)行。
8.如權(quán)利要求1的用于制備式I化合物的方法，其中L為Br或ClR為H或甲基，Z為 X為環(huán)戊基；Y為吡啶基；在Pd(OAc)2及選自Ph3P、p-Tol3P、(2-呋喃基)3P、dppb及Cy2P(Ph-Ph)的配位體的存在下，在NMP∶THF為2∶1的混合物中，于介于70℃與90℃之間的溫度下進(jìn)行。
9.具有如下式的化合物 其中L為Br或Cl。
10.具有如下式的化合物 其中L為Br或Cl；且R為H或甲基。
全文摘要
本發(fā)明提供制備如通式(I)的化合物的方法，其中R＝H或C
文檔編號(hào)C07D417/02GK1930124SQ200580007589
公開(kāi)日2007年3月14日 申請(qǐng)日期2005年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月8日
發(fā)明者阿馬德·科達(dá)博卡斯, 李桂森, 盧齊惠, 弗蘭克·羅尚加, 克里斯·H·塞納內(nèi)亞克, 沈明 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆藥物公司