專利名稱：制備(z)－2－(2－氨基－4－噻唑)－2－羥基亞胺乙酸酯及其衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于制備(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羥基亞胺乙酸酯及其衍生物，特別是用氯氣代替溴素完成鹵代反應(yīng)的方法。
背景技術(shù)：
在合成頭孢氨噻肟酸、頭孢去甲基氨噻肟酸、頭孢噻利、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢他啶、頭孢曲松等母核功能性7-位側(cè)鏈時都需要以(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羥基亞胺乙酸酯或其衍生物作中間體。
關(guān)于(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羥基亞胺乙酸酯及其衍生物的合成，已有較多國外專利進行報道(如US4202893；US4458072；DE 2812625；JP63126870)，合成路線按起始原料分大致有兩類乙酰乙酸酯路線和4-氯代乙酰乙酸酯路線。例如， 上述反應(yīng)路線(2)采用SO2Cl2作鹵化劑，反應(yīng)時間比較長，而且SO2Cl2用量需為被鹵代物摩爾數(shù)的2倍以上，產(chǎn)生的廢氣多，生產(chǎn)上基本不用。反應(yīng)路線(3)以4-氯代乙酰乙酸乙酯作原料，價格昂貴(一般高出乙酰乙酸乙酯4倍以上)，導(dǎo)致工業(yè)成本難以承受。由于溴素的活潑性較低，反應(yīng)比較緩和，故國內(nèi)外生產(chǎn)廠一般采用反應(yīng)路線(1)(肟基是否進行烴化反應(yīng)與產(chǎn)品種類有關(guān))。反應(yīng)路線(1)的缺點是所涉及的溴素分子量較大，單價昂貴，故生產(chǎn)成本偏高。若采用氯氣替代溴素直接進行鹵代反應(yīng)，則一般情況下氯代反應(yīng)速度較慢，而且多氯代副產(chǎn)物不易控制，(Z)-4-氯-2-羥基亞胺－乙酰乙酸酯及其衍生物的收率較低；另外，(Z)-4-氯-2-羥基亞胺-乙酰乙酸酯及其衍生物與硫脲反應(yīng)速度較慢，(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羥基亞胺乙酸酯或其衍生物的收率比用溴素反應(yīng)時更低。
發(fā)明技術(shù)本發(fā)明的目的在于克服上述已有技術(shù)上的不足，提供一種生產(chǎn)成本有較大降低的(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羥基亞胺乙酸酯及其衍生物的合成方法。
本發(fā)明提供的(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羥基亞胺乙酸酯及其衍生物的合成方法，選擇合適的溶劑、催化劑及反應(yīng)溫度使氯化反應(yīng)變得溫和，同時選用合適的相轉(zhuǎn)移催化劑使得(Z)-4-氯-2-羥基亞胺-乙酰乙酸酯及其衍生物與硫脲反應(yīng)速度加快，收率提高。
采用三步反應(yīng)制備(Z)--2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羥基亞胺乙酸酯，步驟如下 對于(Z)--2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羥基亞胺乙酸酯的衍生物， 根據(jù)產(chǎn)品種類變化可以在氯代反應(yīng)前對肟基進行相應(yīng)的烴化反應(yīng)；所述R1＝H；-CH2CH3；-CH3；-CH2COOCH3；-C(CH3)2COOC(CH3)3；-CH2Ph2等所述R2＝-CH3；-CH2CH3；-C(CH3)3；-CH2Ph2等；在步驟(B)中，合適的溶劑為質(zhì)子溶劑或極性非質(zhì)子溶劑；在步驟(B)中，合適的催化劑為有機堿溶劑或有機胺無機酸鹽；在步驟(B)中，合適的反應(yīng)溫度為-70～80℃范圍，優(yōu)選溫度為-20～40℃；在步驟(C)中，合適的相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽或聚乙二醇。
在步驟(B)中，合適的溶劑為質(zhì)子溶劑和極性非質(zhì)子溶劑，質(zhì)子溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等的一種或幾種混合。極性非質(zhì)子溶劑包括酰胺類、亞砜類、腈類和醚類，酰胺類為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等的一種或兩種混合，亞砜類如二甲基亞砜等，腈類如乙腈等，醚類為四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甘醇單乙醚、二甘醇雙乙醚等的一種或幾種混合。
在步驟(B)中，合適的催化劑為有機胺和含氮雜環(huán)化合物及其無機酸鹽、酰胺、N-鹵代酰胺、肼類及其無機酸鹽、酰肼或脲。
在步驟(B)中，合適的催化劑為有機胺，有機胺包括叔胺、仲胺、伯胺。有機胺為R1R2R3N，其中R1、R2、R3為氫、C1-C18的烷基、亞烷基或烯烴基，R1、R2、R3也可以為C5-C8的環(huán)烷基或環(huán)烯基，R1、R2、R3還可以為芳烴基。R1、R2、R3可以是相同基團，也可以是不同基團。舉例說，叔胺類如三乙胺、三正丁胺、三辛胺、N，N-二甲基十二胺、N，N-二甲基十六胺、N，N-二甲基十八胺、N，N-二甲基環(huán)己胺、烏若托品、三乙烯二胺、N，N-二甲基苯胺等。仲胺類如二甲胺、二乙胺、二丙胺、二正丁胺、二硬脂胺、二乙烯三胺、環(huán)乙胺、環(huán)丙胺、環(huán)己亞胺、環(huán)庚亞胺、二環(huán)己胺等。伯胺類如一甲胺、一乙胺、一丙胺、異丙胺、正丁胺、異丁胺、仲丁胺、叔丁胺、己胺、癸胺、十二胺、十六胺、十八胺、乙二胺、1，2-丙二胺、1，4-丁二胺、1，6-己二胺、1，10-癸二胺、環(huán)己烯乙胺、苯胺等。
在步驟(B)中，合適的催化劑為含氮雜環(huán)化合物，含氮雜環(huán)化合物為吡咯、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、異喹啉、吲哚等的一種或幾種混合。
在步驟(B)中，合適的催化劑為上述叔胺、仲胺、伯胺和含氮雜環(huán)化合物的無機酸鹽，無機酸根為氯離子、溴離子、硫酸氫根、硫酸根、磷酸二氫根、磷酸氫根、磷酸根、硝酸根。
在步驟(B)中，合適的催化劑為酰胺類R1CONR2R3，其中R1為C1-C18的烷基、亞烷基或不飽和烴基，R1也可以為C5-C8的環(huán)烷基或環(huán)烯基，R1還可以為芳烴基；R2和R3可以是氫、C1-C6的烷基或亞烷基。R2、R3可以是相同基團，也可以是不同基團。舉例說，酰胺類如甲酰胺、乙酰胺、丙酰胺、丁酰胺、異丁酰胺、十二酰胺、硬脂酰胺、N-甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-硬脂?；叶?、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二丁基乙酰胺、N，N-二乙基癸酰胺、亞甲基雙十八酰胺、啞乙基雙十八酰胺、N，N’-二甲基乙二酰胺、丁二酰亞胺、鄰苯二甲酰亞胺、己內(nèi)酰胺、庚內(nèi)酰胺、十二內(nèi)酰胺、N-甲基己內(nèi)酰胺、吡咯烷酮等。
在步驟(B)中，合適的催化劑為N-鹵代酰胺，N-鹵代酰胺為N-鹵代甲酰胺、N-鹵代乙酰胺、N-鹵代丁二酰亞胺、N-鹵代鄰苯二甲酰亞胺、三鹵代異氰脲酸等的一種或幾種混合，其中鹵基為氯或溴。
在步驟(B)中，合適的催化劑為肼類及其無機酸鹽，其中肼類為肼、一甲基肼、1，1-二甲基肼等的一種或幾種混合，無機酸根為氯離子、溴離子、硫酸氫根、硫酸根、磷酸二氫根、磷酸氫根、磷酸根、硝酸根。
在步驟(B)中，合適的催化劑為酰肼，酰肼為甲酰肼、丁酰肼、N，N’-二甲酰肼、N-甲基二甲酰肼等的一種或幾種混合。
在步驟(B)中，合適的催化劑為脲，脲為乙基脲、叔丁基脲、亞乙基脲、甲氧基異脲、氨基脲、N，N’-二甲脲、四甲基脲等的一種或幾種混合。
在步驟(B)中，合適的反應(yīng)溫度為低溫，范圍為-70～80℃，優(yōu)選溫度為-20～40℃。
在步驟(C)中，合適的相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽，季銨鹽為四甲基氯化銨、四甲基溴化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、芐基三乙基氯化銨(TEBA)、四乙基溴化銨等的一種或幾種混合；合適的相轉(zhuǎn)移催化劑也可以為聚乙二醇醚等。
在步驟(C)中，閉環(huán)反應(yīng)溫度為20～40℃。
本發(fā)明通過選擇合適的溶劑、催化劑及反應(yīng)溫度，使氯代反應(yīng)變得溫和，而且所得4-氯-2-羥基亞胺-乙酰乙酸酯及其衍生物的含量在85％以上，二氯代物在8％以下。同時選用合適的相轉(zhuǎn)移催化劑可使(Z)-4-氯-2-羥基亞胺-乙酰乙酸酯及其衍生物與硫脲反應(yīng)速度加快，收率提高，從而達(dá)到明顯降低生產(chǎn)成本的目的。
以下結(jié)合非限定性實施例，進一步說明本發(fā)明方法。
實施例1(A)(Z)-2-羥基亞胺-乙酰乙酸叔丁酯的制備三頸瓶帶有攪拌、溫度計和滴液管，外壁用冰鹽。在三頸瓶中加入31.6g乙酰乙酸叔丁酯(0.2mol)、16.6亞硝酸鈉(0.24mol)和200ml水，冷卻到-15～-12℃下緩慢滴加15.0g冰乙酸(0.25mol)，2小時內(nèi)滴完。薄層色譜板點樣分析，待反應(yīng)完全后用2×100ml乙酸乙酯萃取兩遍。乙酸乙酯層用2×100ml飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，油層用無水氯化鈣干燥。過濾，減壓回收乙酸乙酯溶劑，得36.5g(Z)-2-羥基亞胺-乙酰乙酸叔丁酯(高效液相色譜分析含量97％，0.189mol，收率為95.5％)(B)(Z)-4-氯-2-羥基亞胺-乙酰乙酸的制備將28.9g 2-羥基亞胺-乙酰乙酸叔丁酯(含量97％，0.15mol)、100ml甲醇與3ml三乙胺混合，在0℃、3小時內(nèi)通入28.8g Cl2(0.4mol)，完畢后保溫2小時，緩慢加入50ml水，靜置分層，油層用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液降溫到-20℃析晶，得到類白色晶體24g 4-氯代-2-羥基亞胺－乙酰乙酸(高效液相色譜分析含量92.2％，0.12mol，收率80％)。
(C)(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羥基亞胺乙酸的制備將7g硫脲(0.09mol)、100ml甲醇和100ml水混合，再加入1g聚乙二醇醚400，溫度20～25℃下1h內(nèi)滴加完12g(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羥基亞胺乙酸(含量92.2％，0.06mol，)，攪拌3小時，析出白色固體。得8g(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羥基亞胺乙酸(高效液相色譜分析含量99.3％，0.043mol，收率71.6％)。
實施例2(A)(Z)-2-羥基亞胺-乙酰乙酸乙酯的制備加入130g乙酰乙酸乙酯(1.0mol)、82.8g亞硝酸鈉(1.2mol)和1000g水，溫度降到2℃，緩慢滴加184ml 29％硫酸(0.625mol)，滴加完畢后于8℃保溫反應(yīng)3小時。靜置分取有機層。水層用乙酸乙酯提取，合并有機層和乙酸乙酯萃取物，用無水氯化鈣干燥。過濾，減壓回收溶劑，得150g 2-羥基亞胺－乙酰乙酸乙酯(高效液相色譜分析含量98％，0.92mol，收率92％)(B)4-氯代-2-羥基亞胺-乙酰乙酸乙酯的制備將16.3g 2-羥基亞胺-乙酰乙酸乙酯(含量98％，0.1mol)溶于200ml乙醇中，加入2ml甲酰胺，于15℃，緩慢通氯氣，5小時后取樣，高效液相色譜分析發(fā)現(xiàn)原料小于5％，作為反應(yīng)終點。去油層減壓回收溶劑、干燥，得油狀20g 4-氯代-2-羥基亞胺-乙酰乙酸乙酯(高效液相色譜分析一氯代物含量86％，0.088mol，收率88％)。
(C)(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羥基亞胺乙酸乙酯的制備將7.6g硫脲(0.1mol)、100ml甲醇和100ml水混合，再加入1g四丁基溴化銨，溫度控制在20℃以下，緩慢滴加上述油狀物20g 4-氯代-2-羥基亞胺-乙酰乙酸乙酯(含量86％，0.088mol)，滴加完畢，于35℃保溫2小時，冷卻到15℃，抽濾得到淡黃色固體18g(熔點185～190℃，高效液相色譜分析含量98.5％，0.083mol，收率94.3％)。
實施例3(A)(Z)-2甲氧亞胺-乙酰乙酸乙酯的制備將16.2g 2-羥基亞胺-3-氧代丁酸乙酯(含量98％，0.10mol)溶于150mL水和50mL甲醇中，于-5℃、1h內(nèi)滴加完12.6g硫酸二甲酯(0.1mol)，然后降溫至-10℃加入21.2g碳酸鈉(0.2mol)，保溫反應(yīng)10小時，升溫到室溫，加水100mL，分層，用2×50mL乙酸乙酯萃取水層兩次。合并有機層和乙酸乙酯萃取物，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液減壓回收溶劑，得16.9g 2-甲氧亞胺-乙酰乙酸乙酯(高效液相色譜分析含量97％，0.095mol，收率95％)。
(B)4-氯-2-甲氧亞胺-乙酰乙酸乙酯的制備將20g 2-甲氧亞胺－乙酰乙酸乙酯(含量97％，0.112mol)溶于甲醇200ml，再加入2ml吡啶，于0℃緩慢通氯氣5小時，取樣用高效液相色譜分析，將原料小于5％定為反應(yīng)終點。緩慢加入50ml水，靜置分層，用2×50mL乙酸乙酯萃取水層兩次。合并有機層和乙酸乙酯萃取物，油層用無水無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓回收溶劑，得23g油狀4-氯-2-甲氧亞胺-乙酰乙酸乙酯(高效液相色譜分析一氯代物含量90％，0.099mol，收率88.3％)。
(C)(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-甲氧亞胺-乙酸乙酯的制備將7.6g硫脲(0.1mol)、100ml甲醇和100ml水混合，再加入1g四丁基氯化銨，溫度控制在20℃以下，緩慢滴加23g(Z)-4-氯-2-甲氧亞胺-乙酰乙酸乙酯(含量90％，0.099mol)，滴加完畢后于35℃保溫2小時，冷卻到15℃，抽濾得到淡黃色固體18g(熔點＞180℃，高效液相色譜分析含量99％，0.077mol，收率77.8％)。
實施例4-7
改變氯代反應(yīng)催化劑種類，催化劑用量為被氯代原料摩爾數(shù)的3-5％，其它操作方法完全與實施例1同，各步反應(yīng)摩爾收率列表如下。

權(quán)利要求
1.、一種(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羥基亞胺乙酸酯及其衍生物的合成方法，采用三步反應(yīng)制備(Z)--2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羥基亞胺乙酸酯，步驟如下 所述R1＝H；-CH2CH3；-CH3；-CH2COOCH3；-C(CH3)2COOC(CH3)3；-CH2Ph2；在步驟(B)中，合適的溶劑為質(zhì)子溶劑或極性非質(zhì)子溶劑；在步驟(B)中，合適的催化劑為有機胺和含氮雜環(huán)化合物及其無機酸鹽、酰胺、N-鹵代酰胺、肼類及其無機酸鹽、酰肼或脲；在步驟(B)中，合適的反應(yīng)溫度為-70～80℃范圍，優(yōu)選溫度為-20～40℃；在步驟(C)中，合適的相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽或聚乙二醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羥基亞胺乙酸酯及其衍生物的合成方法，其特征是對于(Z)--2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羥基亞胺乙酸酯的衍生物， 根據(jù)產(chǎn)品種類變化可以在氯代反應(yīng)之前對肟基進行相應(yīng)的烴化反應(yīng)，R2＝-CH3；-CH2CH3；-C(CH3)3；-CH2Ph2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羥基亞胺乙酸酯及其衍生物的合成方法，其特征是所述質(zhì)子溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的-種或幾種混合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羥基亞胺乙酸酯及其衍生物的合成方法，其特征是所述極性非質(zhì)子溶劑酰胺、亞砜、腈或醚，酰胺類溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺的一種或兩種混合；亞砜類溶劑為二甲基亞砜；腈類溶劑為乙腈，醚類溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甘醇單乙醚、二甘醇雙乙醚的一種或幾種混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羥基亞胺乙酸酯及其衍生物的合成方法，其特征是所述的氯化反應(yīng)催化劑為有機胺R1R2R3N，其中R1、R2、R3為C1-C18的氫、烷基、亞烷基或烯烴基，R1、R2、R3也可以為C5-C8的環(huán)烷基或環(huán)烯基，R1、R2、R3還可以為芳烴基。R1、R2、R3可以是相同基團，也可以是不同基團。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羥基亞胺乙酸酯及其衍生物的合成方法，其特征是所述的氯化反應(yīng)催化劑為含氮雜環(huán)化合物，含氮雜環(huán)化合物為吡咯、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、異喹啉、吲哚的一種或幾種混合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羥基亞胺乙酸酯及其衍生物的合成方法，其特征是所述的氯化反應(yīng)催化劑為權(quán)利要求5、6所述有機胺和含氮雜環(huán)化合物的無機酸鹽，無機酸根為氯離子、溴離子、硫酸氫根、硫酸根、磷酸二氫根、磷酸氫根、磷酸根、硝酸根。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羥基亞胺乙酸酯及其衍生物的合成方法，其特征是所述的氯化反應(yīng)催化劑為酰胺R1CONR2R3，其中R1為C1-C18的烷基、亞烷基或不飽和烴基，R1也可以為C5-C8的環(huán)烷基或環(huán)烯基，R1還可以為芳烴基；R2和R3可以是氫、C1-C6的烷基或亞烷基。R2、R3可以是相同基團，也可以是不同基團。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羥基亞胺乙酸酯及其衍生物的合成方法，其特征是所述的氯化反應(yīng)催化劑為N-鹵代酰胺，N-鹵代酰胺為N-鹵代甲酰胺、N-鹵代乙酰胺、N-鹵代丁二酰亞胺、N-鹵代鄰苯二甲酰亞胺、三鹵代異氰脲酸等的一種或幾種混合，其中鹵基為氯或溴。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羥基亞胺乙酸酯及其衍生物的合成方法，其特征是所述的相轉(zhuǎn)移催化劑季銨鹽為四甲基氯化銨、四甲基溴化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、芐基三乙基氯化銨(TEBA)、四乙基溴化銨的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于(Z)－2－(2－氨基－4－噻唑)－2－羥基亞胺乙酸酯及其衍生物的合成方法，尤其涉及氯氣和(Z)－2－羥基亞胺－乙酰乙酸酯及其衍生物反應(yīng)制備(Z)－4－氯－2－羥基亞胺－乙酰乙酸酯及其衍生物(I)，其特征是選擇合適的溶劑、催化劑和反應(yīng)溫度使氯化反應(yīng)變得溫和，同時選用合適的相轉(zhuǎn)移催化劑使(Z)－4－氯－2－羥基亞胺－乙酰乙酸酯及其衍生物與硫脲之間的成環(huán)反應(yīng)速度加快，收率提高。采用三步反應(yīng)制備(Z)－2－(2－氨基－4－噻唑)－2－羥基亞胺乙酸酯(II)，以氯氣替代溴素作鹵化劑，明顯降低了生產(chǎn)成本。R
文檔編號C07D277/00GK1709879SQ200510049999
公開日2005年12月21日 申請日期2005年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月8日
發(fā)明者任紅陽, 厲昆, 陳亮 申請人:浙江普洛化學(xué)有限公司