專利名稱：一種s－(－)－吲哚啉－2－羧酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有機(jī)化合物的合成方法，特別是S-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法。
背景技術(shù)：
分子式如S-1所示的S-(-)-吲哚啉-2-羧酸，是合成藥物培多普利(分子式如S-2所示)的關(guān)鍵中間體。S-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法國(guó)內(nèi)尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道，國(guó)外的相關(guān)文獻(xiàn)也不多見(jiàn)。美國(guó)專利US4914214，USP4508729對(duì)該物質(zhì)的合成方法有所涉及，均以吲哚-2-羧酸為原料，經(jīng)酯化、還原、水解得到外消旋吲哚啉-2-羧酸后進(jìn)行拆分。但是，這些方法都存在著原料價(jià)格昂貴，拆分產(chǎn)物的手性純度及收率都不高等缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足之處，本發(fā)明提供一種環(huán)境友好、工藝簡(jiǎn)單、成本低、收率高的S-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法。
本發(fā)明為達(dá)到以上目的，是通過(guò)這樣的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的提供一種S-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法以L-苯丙氨酸為原料，依次包括以下步驟1)、氯化將L-苯丙氨酸、溶劑和乙醇于攪拌條件下，通入氯氣進(jìn)行氯化反應(yīng)，L-苯丙氨酸與溶劑的重量比為1∶7～1∶12，乙醇的用量為L(zhǎng)-苯丙氨酸物質(zhì)的量的10％～31％，反應(yīng)溫度為10～30℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5～2小時(shí)；將所述氯化反應(yīng)所得的鹽酸鹽晶體依次進(jìn)行水解、真空脫除溶劑、洗滌、干燥步驟，得L-2，4-二氯苯丙氨酸；2)、環(huán)合將上述L-2，4-二氯苯丙氨酸在溶劑中、于銅鹽催化劑的作用下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，L-2，4-二氯苯丙氨酸與溶劑的重量比為1∶1～1∶3，銅鹽催化劑的重量是L-2，4-二氯苯丙氨酸的5％～15％；反應(yīng)溫度為100～140℃，反應(yīng)時(shí)間2～6小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，再依次進(jìn)行萃取、洗滌、干燥、脫除溶劑步驟，得S-吲哚啉-6-氯-2-羧酸；3)、還原將上述S-吲哚啉-6-氯-2-羧酸與鈉、叔丁醇在溶劑中進(jìn)行回流反應(yīng)，所述S-吲哚啉-6-氯-2-羧酸與溶劑的重量比為1∶4～1∶8.2，鈉及叔丁醇的用量均為S-吲哚啉-6-氯-2-羧酸的物質(zhì)的量的1～3倍；反應(yīng)結(jié)束后再依次進(jìn)行過(guò)濾、脫除溶劑步驟。
作為本發(fā)明的S-(-)-吲哚啉-2-羧酸合成方法的一種改進(jìn)步驟3)的還原反應(yīng)中先將S-吲哚啉-6-氯-2-羧酸與部分溶劑混合，配成濃度為49％的S-吲哚啉-6-氯-2-羧酸溶液，再將所述S-吲哚啉-6-氯-2-羧酸溶液以滴加的方式加入鈉、叔丁醇、剩余溶劑組成的混合物中進(jìn)行回流反應(yīng)。
作為本發(fā)明的S-(-)-吲哚啉-2-羧酸合成方法的進(jìn)一步改進(jìn)步驟3)的回流反應(yīng)時(shí)間為2～6小時(shí)。
作為本發(fā)明的S-(-)-吲哚啉-2-羧酸合成方法的進(jìn)一步改進(jìn)步驟1)的水解步驟中用冰水進(jìn)行水解。
作為本發(fā)明的S-(-)-吲哚啉-2-羧酸合成方法的進(jìn)一步改進(jìn)步驟1)的氯化反應(yīng)中所用溶劑為鹵代物，例如氯仿或四氯化碳。
作為本發(fā)明的S-(-)-吲哚啉-2-羧酸合成方法的進(jìn)一步改進(jìn)步驟2)的環(huán)合反應(yīng)中所用銅鹽催化劑為氯化銅或氯化亞銅。
作為本發(fā)明的S-(-)-吲哚啉-2-羧酸合成方法的進(jìn)一步改進(jìn)步驟2)的環(huán)合反應(yīng)中所用溶劑為二乙醇胺。
作為本發(fā)明的S-(-)-吲哚啉-2-羧酸合成方法的進(jìn)一步改進(jìn)步驟3)的還原反應(yīng)中所用溶劑為四氫呋喃。
反應(yīng)式如下 本發(fā)明的S-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法，以手性有機(jī)化合物-苯丙氨酸為原料，經(jīng)過(guò)氯化、環(huán)合和還原三步反應(yīng)合成S-(-)-吲哚啉-2-羧酸。本發(fā)明的路線由于采用了與目標(biāo)產(chǎn)物具有相同構(gòu)型的化合物為原料，故合成過(guò)程不需要進(jìn)行拆分，省略了拆分步驟、簡(jiǎn)化了工藝操作。原料L-苯丙氨酸目前已經(jīng)能大規(guī)模生產(chǎn)，因此可以降低生產(chǎn)成本。本發(fā)明的S-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法，與以往的合成外消旋體再拆分的工藝相比，具有工藝路線短、收率高(以L-苯丙氨酸計(jì)，最高能達(dá)36.5％)，所得產(chǎn)品光學(xué)活性高的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
原料L-苯丙氨酸旋光度為 (c＝2.0，H2O)實(shí)施例1S-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法，以L-苯丙氨酸為主要起始原料，依次經(jīng)下述步驟制成(1)氯化，即L-2，4-二氯苯丙氨酸的制備2000ml的三口燒瓶中加入208g(1.26mol)L-苯丙氨酸及1600g以無(wú)水氯化鈣干燥過(guò)的的四氯化碳，再加入7.2ml(0.126mol)無(wú)水乙醇，于攪拌條件下，10℃左右通入氯氣，此時(shí)開(kāi)始析出鹽酸鹽結(jié)晶，繼續(xù)通氯氣1h后停止通入。加熱趕除HCl氣體，再加入400ml冰水水解鹽酸鹽；真空脫除溶劑后析出L-2，4-二氯苯丙氨酸固體，石油醚洗滌后干燥，得本步驟產(chǎn)品130g，熔點(diǎn)243～245℃(dec.)，收率44％。
(2)環(huán)合，即S-吲哚啉-6-氯-2-羧酸的制備1000ml三口燒瓶中加入二乙醇胺100g，氯化銅5g，攪拌升溫至100℃后分批加入100g(0.42mol)L-2，4-二氯苯丙氨酸，完全溶解后，保持100℃繼續(xù)反應(yīng)4h。結(jié)束反應(yīng)后以200ml乙酸乙酯萃取，萃取相以100ml水洗滌后以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓脫除溶劑，得灰白色固體—S-吲哚啉-6-氯-2-羧酸，石油醚洗滌后干燥，得本步驟產(chǎn)品25g，熔點(diǎn)203～204℃(dec.)，收率30％。
(3)還原，即S-(-)-吲哚啉-2-羧酸的制備500ml三口燒瓶中加入75g四氫呋喃及8.5g(0.37mol)鈉砂，強(qiáng)烈攪拌下加入新蒸的叔丁醇27.5g(0.37mol)制成混合物。此時(shí)，于30分鐘內(nèi)向上述混合物中滴加50g溶有24.5g(0.125mol)S-吲哚啉-6-氯-2-羧酸的四氫呋喃溶液(即由24.5g S-吲哚啉-6-氯-2-羧酸與25.5g的四氫呋喃混合所得，濃度為49％的S-吲哚啉-6-氯-2-羧酸溶液)，回流反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾除去未反應(yīng)的鈉，脫除溶劑后得產(chǎn)品S-(-)-吲哚啉-2-羧酸，干燥，得14g產(chǎn)品，熔點(diǎn)184～186℃， (c＝1.0，DMSO)，收率68.3％。
實(shí)施例2S-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法，以L-苯丙氨酸為主要起始原料，依次經(jīng)下述步驟制成(1)氯化，即L-2，4-二氯苯丙氨酸的制備2000ml的三口燒瓶中加入208g(1.26mol)L-苯丙氨酸及2000g以無(wú)水氯化鈣干燥過(guò)的的四氯化碳，再加入14.4ml(0.256mol)無(wú)水乙醇，于攪拌條件下，20℃左右通入氯氣，此時(shí)開(kāi)始析出鹽酸鹽結(jié)晶，繼續(xù)通氯氣1.5h后停止通入。加熱趕除HCl氣體，再加入400ml水水解鹽酸鹽。真空脫除溶劑后析出L-2，4-二氯苯丙氨酸固體，石油醚洗滌后干燥，得本步驟產(chǎn)品188g，熔點(diǎn)243～245℃(dec.)，收率63.2％。
(2)環(huán)合，即S-吲哚啉-6-氯-2-羧酸的制備1000ml三口燒瓶中加入二乙醇胺200g，氯化銅10g，攪拌升溫至100℃后分批加入100g(0.42mol)L-2，4-二氯苯丙氨酸，完全溶解后，保持120℃繼續(xù)反應(yīng)2h。結(jié)束反應(yīng)后以200ml乙酸乙酯萃取，萃取相以100ml水洗滌后以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓脫除溶劑，得灰白色固體—S-吲哚啉-6-氯-2-羧酸，石油醚洗滌后干燥，得本步驟產(chǎn)品28g，熔點(diǎn)203～204℃(dec.)，收率33.4％。
(3)還原，即S-(-)-吲哚啉-2-羧酸的制備500ml三口燒瓶中加入125g四氫呋喃及2.88g(0.125mol)鈉砂，強(qiáng)烈攪拌下加入新蒸的叔丁醇9.25g(0.125mol)。此時(shí)，于30分鐘內(nèi)滴加50g溶有24.5g(0.125mol)S-吲哚啉-6-氯-2-羧酸的四氫呋喃溶液，回流反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾除去未反應(yīng)的鈉，脫除溶劑后得產(chǎn)品S-(-)-吲哚啉-2-羧酸，干燥，得9g產(chǎn)品，熔點(diǎn)184～186℃， (c＝1.0，DMSO)，收率43.9％。
實(shí)施例3S-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法，以L-苯丙氨酸為主要起始原料，依次經(jīng)下述步驟制成(1)氯化，即L-2，4-二氯苯丙氨酸的制備1000ml的三口燒瓶中加入104g(0.63mol)L-苯丙氨酸及1200g以無(wú)水氯化鈣干燥過(guò)的的四氯化碳，再加入10.8ml(0.192mol)無(wú)水乙醇，于攪拌條件下，30℃左右通入氯氣，此時(shí)開(kāi)始析出鹽酸鹽結(jié)晶，繼續(xù)通氯氣2h后停止通入。加熱趕除HCl氣體，再加入200ml水水解鹽酸鹽。真空脫除溶劑后析出L-2，4-二氯苯丙氨酸固體，石油醚洗滌后干燥，得本步驟產(chǎn)品108g，熔點(diǎn)243～245℃(dec.)，收率72.6％。
(2)環(huán)合，即S-吲哚啉-6-氯-2-羧酸的制備1000ml三口燒瓶中加入二乙醇胺300g，氯化銅15g，攪拌升溫至100℃后分批加入100g(0.42mol)L-2，4-二氯苯丙氨酸，完全溶解后，保持140℃回流反應(yīng)6h。結(jié)束反應(yīng)后以200ml乙酸乙酯萃取，萃取相以100ml水洗滌后以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓脫除溶劑，得灰白色固體—S-吲哚啉-6-氯-2-羧酸，石油醚洗滌后干燥，得本步驟產(chǎn)品54g，熔點(diǎn)203～204℃(dec.)，收率64.4％。
(3)還原，即S-(-)-吲哚啉-2-羧酸的制備1000ml三口燒瓶中加入350g四氫呋喃及11.5g(0.5mol)鈉砂，強(qiáng)烈攪拌下加入新蒸的叔丁醇37g(0.5mol)。此時(shí)，于30分鐘內(nèi)滴加100g溶有49g(0.25mol)S-吲哚啉-6-氯-2-羧酸的四氫呋喃溶液，回流反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾除去未反應(yīng)的鈉，脫除溶劑后得產(chǎn)品S-(-)-吲哚啉-2-羧酸，干燥，得32g產(chǎn)品，熔點(diǎn)180～182℃， (c＝1.0，DMSO)，收率78.0％。
實(shí)施例4一種S-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法，以L-苯丙氨酸為主要起始原料，依次經(jīng)下述步驟制成(1)氯化，即L-2，4-二氯苯丙氨酸的制備2000ml的三口燒瓶中加入208g(1.26mol)L-苯丙氨酸及1600g以無(wú)水氯化鈣干燥過(guò)的的氯仿，再加入7.2ml(0.126mol)無(wú)水乙醇，于攪拌條件下，20℃左右通入氯氣，此時(shí)開(kāi)始析出鹽酸鹽結(jié)晶，繼續(xù)通氯氣0.5h后停止通入。加熱趕除HCl氣體，再加入200ml水水解鹽酸鹽。真空脫除溶劑后析出L-2，4-二氯苯丙氨酸固體，石油醚洗滌后干燥，得本步驟產(chǎn)品120g，熔點(diǎn)243～245℃(dec.)，收率40.4％。
(2)環(huán)合，即S-吲哚啉-6-氯-2-羧酸的制備1000ml三口燒瓶中加入二乙醇胺100g，氯化亞銅10g，攪拌升溫至100℃后分批加入100g(0.42mol)L-2，4-二氯苯丙氨酸，完全溶解后，保持100℃繼續(xù)反應(yīng)4h。結(jié)束反應(yīng)后以200ml乙酸乙酯萃取，萃取相以100ml水洗滌后以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓脫除溶劑，得灰白色固體—S-吲哚啉-6-氯-2-羧酸，石油醚洗滌后干燥，得本步驟產(chǎn)品37g，熔點(diǎn)203～204℃(dec.)，收率44.2％。
(3)還原，即S-(-)-吲哚啉-2-羧酸的制備500ml三口燒瓶中加入75g四氫呋喃及8.5g(0.37mol)鈉砂，強(qiáng)烈攪拌下加入新蒸的叔丁醇27.5g。此時(shí)，于30分鐘內(nèi)滴加50g溶有24.5g(0.125mol)S-吲哚啉-6-氯-2-羧酸的四氫呋喃溶液，回流反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾除去未反應(yīng)的鈉，脫除溶劑后得產(chǎn)品S-(-)-吲哚啉-2-羧酸，干燥，得12g產(chǎn)品，熔點(diǎn)184～186℃， (c＝1.0，DMSO)，收率58.5％。
最后，還需要注意的是，以上列舉的僅是本發(fā)明的若干個(gè)具體實(shí)施例。
顯然，本發(fā)明不限于以上實(shí)施例，還可以有許多變形。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能從本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容直接導(dǎo)出或聯(lián)想到的所有變形，均應(yīng)認(rèn)為是本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種S-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法，其特征在于以L-苯丙氨酸為主要起始原料，依次包括以下步驟1)、氯化將L-苯丙氨酸、溶劑和乙醇于攪拌條件下，通入氯氣進(jìn)行氯化反應(yīng)，所述L-苯丙氨酸與溶劑的重量比為1∶7～1∶12，所述乙醇的用量為L(zhǎng)-苯丙氨酸物質(zhì)的量的10％～31％，反應(yīng)溫度為10～30℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5～2小時(shí)；將所述氯化反應(yīng)所得的鹽酸鹽晶體依次進(jìn)行水解、真空脫除溶劑、洗滌、干燥步驟，得L-2，4-二氯苯丙氨酸；2)、環(huán)合將上述L-2，4-二氯苯丙氨酸在溶劑中、于銅鹽催化劑的作用下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，所述L-2，4-二氯苯丙氨酸與溶劑的重量比為1∶1～1∶3，所述銅鹽催化劑的重量是L-2，4-二氯苯丙氨酸的5％～15％；所述反應(yīng)溫度為100～140℃，反應(yīng)時(shí)間2～6小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，再依次進(jìn)行萃取、洗滌、干燥、脫除溶劑步驟，得S-吲哚啉-6-氯-2-羧酸；3)、還原將上述S-吲哚啉-6-氯-2-羧酸與鈉、叔丁醇在溶劑中進(jìn)行回流反應(yīng)，所述S-吲哚啉-6-氯-2-羧酸與溶劑的重量比為1∶4～1∶8.2，鈉及叔丁醇的用量均為S-吲哚啉-6-氯-2-羧酸的物質(zhì)的量的1～3倍；反應(yīng)結(jié)束后再依次進(jìn)行過(guò)濾、脫除溶劑步驟。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的S-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法，其特征在于所述步驟3)的還原反應(yīng)中先將S-吲哚啉-6-氯-2-羧酸與部分溶劑混合，配成濃度為49％的S-吲哚啉-6-氯-2-羧酸溶液，再將所述S-吲哚啉-6-氯-2-羧酸溶液以滴加的方式加入鈉、叔丁醇、剩余溶劑組成的混合物中進(jìn)行回流反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的S-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法，其特征在于所述步驟3)的回流反應(yīng)時(shí)間為2～6小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的S-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法，其特征在于所述步驟1)的水解步驟中用冰水進(jìn)行水解。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的S-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法，其特征在于所述步驟1)的氯化反應(yīng)中所用溶劑為鹵代物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的S-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法，其特征在于所述鹵代物為氯仿或四氯化碳。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的S-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法，其特征在于所述步驟2)的環(huán)合反應(yīng)中所用銅鹽催化劑為氯化銅或氯化亞銅。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的S-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法，其特征在于所述步驟2)的環(huán)合反應(yīng)中所用溶劑為二乙醇胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的S-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法，其特征在于所述步驟3)的還原反應(yīng)中所用溶劑為四氫呋喃。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種S－(－)－吲哚啉－2－羧酸的合成方法，以L－苯丙氨酸為主要起始原料，依次經(jīng)過(guò)氯化、環(huán)合、還原這三大步驟。本發(fā)明的S－(－)－吲哚啉－2－羧酸的合成方法，環(huán)境友好、工藝簡(jiǎn)單、成本低、收率高。
文檔編號(hào)C07D209/00GK1709871SQ20051004988
公開(kāi)日2005年12月21日 申請(qǐng)日期2005年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月31日
發(fā)明者陳新志, 錢(qián)超 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)