專利名稱：一種抗艾滋病藥物關(guān)鍵中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化工制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗HIV藥物TIPRANAVIR的關(guān)鍵中間體(R)-3-羥基-3-(2-苯基乙基)-己酸式(2)化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
TIPRANAVIR，式(1)化合物，是一種HIV-1蛋白酶抑制劑。
(R)-3-羥基-3-(2-苯基乙基)-己酸，式(2)化合物，是TIPRANAVIR的關(guān)鍵中間體。
現(xiàn)有技術(shù)中已公開的(R)-3-羥基-3-(2-苯基乙基)-己酸的合成方法主要有以下幾種在J.Org.Chem.1998 63，7348-7356中描述了一種以3-苯己酮為起始原料，然后與乙酸乙酯的鋰鹽反應(yīng)制得混旋的3-羥基-3-(2-苯基乙基)-己酸。通過用(-)去甲麻黃堿拆分得到(R)-3-羥基-3-(2-苯基乙基)-己酸。按照本方法，需要在低溫-78℃將二烷氨基鋰和乙酸乙酯制成乙酸乙酯的鋰鹽，工藝條件苛刻；同時，在工業(yè)上使用(-)去甲麻黃堿有一定的困難；總收率為27％左右，生產(chǎn)成本高。
在US2004138496中公開了一種以苯甲醛為起始原料，與2-戊酮縮合后，再催化加氫得到苯己酮。經(jīng)格氏反應(yīng)制得混旋的3-羥基-3-(2-苯基乙基)-己酸，然后用手性胺拆分，得到目標化合物。該方法操作可行，但是三廢處理量比較大，總收率偏低為35％左右。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了提高(R)-3-羥基-3-(2-苯基乙基)-己酸的總收益率，提供一種高效的制備TIPRANAVIR關(guān)鍵中間體(R)-3-羥基-3-(2-苯基乙基)-己酸的方法。本法明是以苯甲醛和乙酰乙酸乙酯為起始原料，在堿作用下縮合制得苯甲叉乙酰乙酸乙酯式(3)化合物。
所得式(3)化合物無須純化，以5～10個大氣壓，5％鈀炭為催化劑催化加氫得式(4)化合物。
所得式(4)化合物與丙基溴化鎂在微量手性催化劑的作用下發(fā)生格氏反應(yīng)，得到(R)-3-羥基-3-(2-苯基乙基)-己酸乙酯式(5)化合物，再水解得到(R)-3-羥基-3-(2-苯基乙基)-己酸式(2)化合物。
這種如以下結(jié)構(gòu)式(2)的抗艾滋病藥物關(guān)鍵中間體化合物，其制備方法為以下步驟
a、將苯甲醛與乙酰乙酸乙酯縮合為苯甲叉乙酰乙酸乙酯式(3)化合物；b、將步驟a中的縮合物苯甲叉乙酰乙酸乙酯式(3)還原為苯丙酰乙酸乙酯式(4)化合物；c、將步驟b中的還原物苯丙酰乙酸乙酯式(4)在手性試劑的作用下與溴丙烷發(fā)生格氏反應(yīng)，生成(R)-3-羥基-3-(2-苯基乙基)-己酸乙酯式(5)化合物；d、將步驟c中所得的產(chǎn)物(R)-3-羥基-3-(2-苯基乙基)-己酸乙酯式(5)水解，得到式(2)化合物。
所述步驟c的手性試劑是麻黃素及其衍生物，包括麻黃素或甲基麻黃素或乙基麻黃素。
所述步驟b是在乙酸乙酯或甲酸異丙酯或甲酸叔丁酯或四氫呋喃或甲苯的溶劑中進行。
所述步驟c是在四氫呋喃或乙醚或甲乙醚或叔丁基甲醚或叔丁基乙醚溶劑中進行。
本發(fā)明的總收率為58.1％。與已有的方法比，收率高，三廢量少，產(chǎn)品手性純度高。是一種經(jīng)濟、高效、具有工業(yè)化生產(chǎn)價值的工藝。
本發(fā)明所得的(R)-3-羥基-3-(2-苯基乙基)-己酸手性純度大于99.0％。可依據(jù)生產(chǎn)需要，將產(chǎn)品制成含量為99％以上或工業(yè)上可接受的含量為50～99％的酮溶液，所指的酮為丙酮、甲乙酮、甲基異丁酮等酮類溶劑。
除非另有說明，本發(fā)明所指的溫度為攝氏度；所指的手性試劑為如以下結(jié)構(gòu)式的麻黃素及其衍生物 其中R為C1-C7的烷基。
本發(fā)明的溶劑指常用的溶劑，如苯，甲苯，二甲苯，二氧六環(huán)，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，二氯乙烷，甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丙醇，叔丁醇，乙酸乙酯，甲酸異丙酯，甲酸叔丁酯，四氫呋喃，丙酮，甲乙酮，甲基異丁酮等。
具體實施例方式
下列實施例用于進一步說明本發(fā)明，并不是對本發(fā)明的范圍的任何限制。
所有化合物的熔點均在熔點儀上測定，手性純度及含量測定在HP1100高效液相色譜儀上測定。
實施步驟1苯甲叉乙酰乙酸乙酯式(3)化合物的制備在100ml的三頸燒瓶中投入15克苯甲醛，再投入40克乙酰乙酸乙酯，攪拌加熱反應(yīng)升溫至95℃，滴加20克2.5％的NaOH溶液，保溫8小時。將物料冷卻至30℃，靜置分層。有機層減壓濃縮，回收乙酰乙酸乙酯。減壓結(jié)束后，得式(3)化合物產(chǎn)物30.1克。HPLC檢測，含量大于95％。收率為95％。
實施步驟2苯丙酰乙酸乙酯式(4)化合物的制備在500ml的高壓反應(yīng)釜中投入250克實施步驟1中制得的式(3)產(chǎn)物、120克乙酸乙酯、2克5％的鈀炭。投料畢后，用氮氣置換。攪拌，將料液加熱升溫至65℃。通入氫氣，壓力保持1.0Mpa，保溫24個小時。將料液冷卻至45℃，壓濾，將濾液減壓濃縮，得式(4)化合物粗品。將粗品投入到帶有精餾裝置的反應(yīng)瓶中，減壓，升溫，真空度5mmHg，溫度小于130℃下濃縮，收集沸點在110至120℃下產(chǎn)物，得式(4)化合物產(chǎn)品225克，HPLC檢測含量為96.5％。
實施步驟3(R)-3-羥基-3-(2-苯基乙基)-己酸乙酯式(5)化合物的制備在三頸燒瓶中加入四氫呋喃30克、鎂絲4.5克，攪拌并升溫至40℃。然后在4小時內(nèi)加入含20克實施步驟2中得到的苯丙酰乙酸乙酯、22克溴丙烷、2克麻黃素、4.5克氯化鋅和15克四氫呋喃的混合溶液。滴加完畢后，保溫3小時。將料液滴加到50克含鹽酸、無離子水及氯化銨的混合溶液中(比例為3∶6∶1)。用10％的NaOH溶液調(diào)PH值到5.5。于30℃攪拌30分鐘，靜置，分層。將有機層過濾，濾液減壓濃縮。得式(5)化合物產(chǎn)品16克，HPLC檢測含量為94.2％。
實施步驟4(R)-3-羥基-3-(2-苯基乙基)-己酸式(2)化合物的制備在三頸燒瓶中加入甲基異丁酮35克、(R)-3-羥基-3-(2-苯基乙基)-己酸乙酯式(5)化合物15克，攪拌，調(diào)節(jié)溫度到30至40℃，滴加事先已配置好的10％硫酸35克，繼續(xù)攪拌保溫1小時，靜置30分鐘。分出水層，向有機層中加入15克無離子水，攪拌30分鐘，靜置，分出水層。有機層減壓濃縮，得終產(chǎn)品式(2)化合物20克，HPLC檢測含量為60％，手性純度(ee值)為99.2％。總收率為52％。
可根據(jù)生產(chǎn)需要，將產(chǎn)品配成不同含量的酮溶液或利用工業(yè)上可實施的辦法將產(chǎn)品提純。
權(quán)利要求
1.一種如以下結(jié)構(gòu)式(2)的抗艾滋病藥物關(guān)鍵中間體化合物的制備方法，其特征在于以下步驟 a、將苯甲醛與乙酰乙酸乙酯縮合為苯甲叉乙酰乙酸乙酯式(3)化合物；b、將步驟a中的縮合物苯甲叉乙酰乙酸乙酯式(3)還原為苯丙酰乙酸乙酯式(4)化合物；c、將步驟b中的還原物苯丙酰乙酸乙酯式(4)在手性試劑的作用下與溴丙烷發(fā)生格氏反應(yīng)，生成(R)-3-羥基-3-(2-苯基乙基)-己酸乙酯式(5)化合物；d、將步驟c中所得的產(chǎn)物(R)-3-羥基-3-(2-苯基乙基)-己酸乙酯式(5)水解，得到式(2)化合物。
2.按權(quán)利要求1的制備方法，所述步驟c的手性試劑是麻黃素及其衍生物，包括麻黃素或甲基麻黃素或乙基麻黃素。
3.按權(quán)利要求1或2的制備方法，所述步驟b是在乙酸乙酯或甲酸異丙酯或甲酸叔丁酯或四氫呋喃或甲苯的溶劑中進行。
4.按權(quán)利要求1或2的制備方法，所述步驟c是在四氫呋喃或乙醚或甲乙醚或叔丁基甲醚或叔丁基乙醚溶劑中進行。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗艾滋病藥物關(guān)鍵中間體的制備方法，該方法以苯甲醛為起始原料，經(jīng)縮合、還原、格氏、水解反應(yīng)，制備(R)－3－羥基－3－(2－苯基乙基)－己酸式(2)化合物?？偸章蕿?0～60％。
文檔編號C07C51/09GK1872831SQ20051004993
公開日2006年12月6日 申請日期2005年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月3日
發(fā)明者李文澤, 張達, 徐明東, 梅義將 申請人:浙江中貝化工有限公司