專利名稱：嘧啶－2－胺衍生物及其作為a的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及A2B腺苷受體的新型拮抗劑。這些化合物有助于治療、預防或抑制已知易于通過拮抗A2B腺苷受體而改善的疾病和失調，例如哮喘、變應性疾病、炎癥、動脈粥樣硬化、高血壓、胃腸道疾病、細胞增生疾病、糖尿病、和自身免疫疾病。
腺苷通過特定的細胞膜受體而調節(jié)數(shù)個生理功能，這些細胞膜受體為結合有G-蛋白的受體家族成員。目前已經(jīng)鑒定與分類出四種不同的腺苷受體A1、A2A、A2B與A3。
A2B腺苷受體的亞型(見Feoktistov，I.，Biaggioni，I.Pharmacol.Rev.1997，49，381-402)在多種的人類與鼠類組織中已經(jīng)被鑒定出來，且涉及調節(jié)血管張力、平滑肌生長、血管生成、肝糖生成、排便、腸分泌和肥大細胞脫顆粒。
鑒于受到腺苷受體活化調節(jié)的生理效應，近來已公開有數(shù)個A2B受體拮抗劑被用于治療或預防哮喘、支氣管收縮、變應性疾病、高血壓、動脈粥樣硬化、再灌注損傷、心肌缺血、視網(wǎng)膜病、炎癥、胃腸道疾病、細胞增生疾病、和/或糖尿病。參見例如WO03/063800、WO03/042214、WO03/035639、WO02/42298、EP 1283056、WO01/16134、WO01/02400、WO01/60350或WO00/73307。
目前已發(fā)現(xiàn)某些嘧啶-2-胺衍生物是A2B腺苷受體的新型有效與選擇性拮抗劑，因此可用于治療或預防這些疾病。
本發(fā)明的其它目的是提供一種制備所述化合物的方法；包含有效量的所述化合物的藥物組合物；所述化合物在制備易于通過拮抗A2B腺苷受體而改善的病理狀態(tài)或疾病的藥物中的應用；以及易于通過拮抗A2B腺苷受體而改善的病理狀態(tài)或疾病的治療方法，該方法包括向需要治療的患者給藥本發(fā)明的化合物。
因此，本發(fā)明涉及化學式(1)的新型嘧啶-2-胺衍生物 R1代表單環(huán)或多環(huán)的芳基或雜芳基，其任選地被選自下組的一個，兩個或三個取代基所取代鹵素原子，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，羥基，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷氧基，-SH，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷硫基，硝基，氰基，-NR’R”，-CO2R’，-C(O)-NR’R”，-N(R”’)C(O)-R’，-N(R”’)-C(O)NR’R”，其中R’、R”與R”’各自獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，或R’和R”與它們所連接的原子一起形成環(huán)狀基團；R2代表選自化學式(IIa)或(IIb)的單環(huán)含N雜芳基； 化學式(IIa)和(IIb)的基團任選被選自下組的一個，兩個或三個取代基所取代鹵素原子，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，羥基，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷氧基，-SH，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷硫基，硝基，氰基，-NR’R”，-CO2R’，-C(O)-NR’R”，-N(R”’)C(O)-R’，-N(R”’)-C(O)NR’R”，其中R’、R”與R”’各自獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，或R’和R”與它們所連接的原子一起形成環(huán)狀基團；R3代表單環(huán)或多環(huán)的雜芳基，其任選被選自下組的一個，兩個或三個取代基所取代鹵素原子，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，羥基，氧代，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷氧基，-SH，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷硫基，硝基，氰基，-NR’R”，-CO2R’，-C(O)-NR’R”，-N(R”’)C(O)-R’，-N(R”’)-C(O)NR’R”，其中R’、R”與R”’各自獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，或R’和R”與它們所連接的原子一起形成環(huán)狀基團；或N-氧化物或其藥學上可接受的鹽。
此處所使用的術語低級烷基包含具有1至8個，優(yōu)選為1至6個，且更優(yōu)選為1至4個碳原子的任選取代的直鏈或支鏈基。所述烷基中的取代基選自鹵素原子和羥基。
其實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基與叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、異戊基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基與異己基。
此處所使用的術語低級烷氧基包含任選取代的直鏈或支鏈含氧基，每-含氧基均具有1至8個，優(yōu)選為1至6個，且更優(yōu)選為1至4個碳原子的烷基部分。所述烷氧基中的取代基選自鹵素原子和羥基。
優(yōu)選的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基甲氧基、2-羥基乙氧基或2-羥基丙氧基。
此處所使用的術語低級烷硫基包含具有1至8個，優(yōu)選為1至6個，且更優(yōu)選為1至4個碳原子的任選取代的直鏈或支鏈烷基。所述烷硫基中的取代基選自鹵素原子和羥基。
優(yōu)選的任選取代的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、三氟甲硫基、二氟甲硫基、羥基甲硫基、2-羥基乙硫基或2-羥基丙硫基。
此處所使用的術語環(huán)狀基，除非另外指明，包含碳環(huán)基與雜環(huán)基。所述環(huán)狀基可包含一個或多個環(huán)。碳環(huán)基可為芳香族基或脂環(huán)基，例如環(huán)烷基。雜環(huán)基也包括雜芳基。
此處所使用的術語芳香族基一般包括5至14元芳香族環(huán)系統(tǒng)，例如5或6元環(huán)，其可包含一個或多個選自O、S與N的雜原子。當沒有雜原子存在時，該基團被稱為芳基，而當存在至少一個雜原子時，則其被稱為雜芳基。所述芳香族基可為單環(huán)或多環(huán)，例如苯基或萘基。當一芳香族基或其一部分帶有2個或更多個取代基時，則這些取代基可以相同或不同。
此處所使用的術語芳基一般包括C5-C14單環(huán)或多環(huán)芳基，例如苯基或萘基，蒽基或菲基。優(yōu)選為苯基。當芳基帶有2個或更多個取代基時，則這些取代基可以相同或不同。
此處所使用的術語雜芳基一般包括5至14元環(huán)系統(tǒng)，其包含至少一個雜芳香環(huán)并包含至少一個選自O、S和N的雜原子。雜芳基可為單環(huán)或兩環(huán)或更大的稠和環(huán)，其中至少一個環(huán)含有雜原子。
其實例包括呲啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基、噁二唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、肉啉基、三唑基、中氮茚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異吲哚基、咪唑烷基、蝶啶基與吡唑基。優(yōu)選者為呲啶基、噻吩基、呋喃基、噠嗪基、嘧啶基與喹啉基。
當雜芳基帶有2個或更多個取代基時，則這些取代基可以相同或不同。
如此處所用的，本發(fā)明一般結構中的某些原子、基、部分、鏈或環(huán)是“任選取代的”。這表示這些原子、基、部分、鏈或環(huán)可為未取代的或者是在任何位置上被一個或多個，例如1、2、3或4個取代基所取代，由此鍵接到未取代的原子、基、部分、鏈或環(huán)的氫原子可被化學可接受的原子、基、部分、鏈或環(huán)取代。當兩個或多個取代基存在時，則這些取代基可以相同或不同。
此處所使用的術語鹵素原子包括氯、氟、溴或碘原子，優(yōu)選為氟、氯或溴原子，最優(yōu)選為氯或氟。當此術語鹵素被用作前綴時具有相同意思。
此處所使用的術語藥學上可接受的鹽類包括藥學上可接受的酸或堿的鹽類。藥學上可接受的酸包括無機酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸、氫碘酸和硝酸，以及有機酸，例如檸檬酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、抗壞血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸。藥學上可接受的堿包括堿金屬(例如鈉或鉀)與堿土金屬(例如鈣或鎂)氫氧化物和有機堿，例如烷基胺、芳基烷基胺與雜環(huán)胺。
其它根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選鹽類為季銨化合物，其中等價的陰離子(X-)與帶正電荷的N原子締合。X-可為各種無機酸的陰離子，例如氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根，或有機酸的陰離子例如乙酸根、馬來酸根、富馬酸根、檸檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、蘋果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根與對甲苯磺酸根。X-優(yōu)選為選自氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、馬來酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根的陰離子。更優(yōu)選的X-為氯離子、溴離子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
如此處所用的，N-氧化物是利用傳統(tǒng)氧化劑由分子中存在的三級基礎胺或亞胺形成的。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為這樣的化合物，其中R2代表嘧啶基或噠嗪基，其可任選被選自下組的一個，兩個或三個取代基所取代鹵素原子，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，羥基，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷氧基，-SH，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷硫基，硝基，氰基，-NR’R”，-CO2R’，-C(O)-NR’R”，-N(R”’)C(O)-R’，-N(R”’)-C(O)NR’R”，其中R’、R”與R”’各自獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，或R’和R”與它們所連接的原子一起形成環(huán)狀基團。
進一步優(yōu)選的化合物為這樣的化合物，其中R2代表嘧啶基或噠嗪基，其可任選被直鏈或支鏈的任選取代的低級烷硫基所取代。更優(yōu)選R2代表選自嘧啶-4-基、2-甲硫基-嘧啶-4-基和噠嗪-4-基的官能團。
還優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R3代表包括含氮六元環(huán)的單環(huán)或者多環(huán)雜芳基，或者代表環(huán)結構中不含氮的單環(huán)五元雜芳基，所述雜芳基任選被選自下組的一個，兩個或三個取代基所取代鹵素原子，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，羥基，氧代，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷氧基，-SH，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷硫基，硝基，氰基，-NR’R”，-CO2R’，-C(O)-NR’R”，-N(R”’)C(O)-R’，-N(R”’)-C(O)NR’R”，其中R’、R”與R”’各自獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，或R’和R”與它們所連接的原子一起形成環(huán)狀基團。
本發(fā)明進一步優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R3代表包括含氮六元環(huán)的單環(huán)或者多環(huán)雜芳基，所述雜芳基任選被選自下組的一個，兩個或三個取代基所取代鹵素原子，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，羥基，氧代，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷氧基，-SH，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷硫基，硝基，氰基，-NR’R”，-CO2R’，-C(O)-NR’R”，-N(R”’)C(O)-R’，-N(R”’)-C(O)NR’R”，其中R’、R”與R”’各自獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，或R’和R”與它們所連接的原子一起形成環(huán)狀基團。
在本發(fā)明的化合物中，更優(yōu)選者為R3代表選自吡啶、嘧啶、噠嗪、異喹啉、喹啉、二氮雜萘、吡啶-2(1H)-酮、呋喃以及噻吩的其余部分，這些基團都任選被選自下組的一個，兩個或三個取代基所取代鹵素原子，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，羥基，氧代，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷氧基，-SH，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷硫基，硝基，氰基，-NR’R”，-CO2R’，-C(O)-NR’R”，-N(R”’)C(O)-R’，-N(R”’)-C(O)NR’R”，其中R’、R”與R”’各自獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，或R’和R”與它們所連接的原子一起形成環(huán)狀基團。
在還更優(yōu)選的例子中，R3選自吡啶、嘧啶、噠嗪、異喹啉、喹啉、二氮雜萘和吡啶-2(1H)-酮，這些基團都任選被選自下組的取代基所取代鹵素原子，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，氧代，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷氧基，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷硫基和氰基。
更優(yōu)選R3代表選自吡啶和吡啶-2(1H)-酮的基團，這些基團都任選被選自下組的取代基所取代鹵素原子，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，氧代，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷氧基，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷硫基和氰基。
還更優(yōu)選R3代表選自下列的基團1-氧化吡啶-3-基、嘧啶-5-基、5-甲氧基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、吡嗪-2-基、5-氰基-吡啶-3-基、1-氧化吡啶-5-基、2-(甲硫基)嘧啶-4-基、6-(芐氧基)吡啶-3-基、6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基、1，6-二氮雜萘-8-基、異喹啉-4-基、喹啉-3-基、吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、吡啶-2-基、6-氟吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基和噠嗪-4-基。還更優(yōu)選R3代表選自吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、吡啶-2-基、6-氟吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基和噠嗪-4-基的基團。
最優(yōu)選，R1代表選自苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基與吡啶-4-基的基團，這些基團都任選地被選自下組的一個，兩個或三個取代基所取代鹵素原子，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，羥基，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷氧基，-SH，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷硫基，硝基，氰基，-NR’R”，-CO2R’，-C(O)-NR’R”，-N(R”’)C(O)-R’，-N(R”’)-C(O)NR’R”，其中R’、R”與R”’各自獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，或R’和R”與它們所連接的原子一起形成環(huán)狀基團。更優(yōu)選R1代表選自苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基和噻吩-2-基的基團，這些基團都任選被鹵素原子取代。還更優(yōu)選R1代表選自呋喃-2-基、噻吩-2-基和3-氟苯基的基團，以及最優(yōu)選選自未取代的呋喃-2-基和未取代的噻吩-2-基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為這樣的化合物，其中R2代表嘧啶基或噠嗪基，其可任選被選自下組的一個，兩個或三個取代基所取代鹵素原子，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，羥基，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷氧基，-SH，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷硫基，硝基，氰基，-NR’R”，-CO2R’，-C(O)-NR’R”，-N(R”’)C(O)-R’，-N(R”’)-C(O)NR’R”，其中R’、R”與R”’各自獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，或R’和R”與它們所連接的原子一起形成環(huán)狀基團。
典型地，R2代表化學式(IIa)單環(huán)雜芳基 化學式(IIa)的雜芳基任選被選自下組的一個，兩個或三個取代基所取代鹵素原子，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，羥基，氧代，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷氧基，-SH，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷硫基，硝基，氰基，-NR’R”，-CO2R’，-C(O)-NR’R”，-N(R”’)C(O)-R’，-N(R”’)-C(O)NR’R”，其中R’、R”與R”’各自獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，或R’和R”與它們所連接的原子一起形成環(huán)狀基團，并且其中R3代表吡啶基，其任選被選自下組的一個，兩個或三個取代基所取代鹵素原子，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，羥基，氧代，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷氧基，-SH，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷硫基，硝基，氰基，-NR’R”，-CO2R’，-C(O)-NR’R”，-N(R”’)C(O)-R’，-N(R”’)-C(O)NR’R”，其中R’、R”與R”’各自獨自地代表氫原子或直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，或R’和R”與它們所連接的原子一起形成環(huán)狀基團。
本發(fā)明的進一步優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R2代表嘧啶基或噠嗪基，其可任選被直鏈或支鏈的任選取代的低級烷硫基所取代。最優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R2代表未取代的嘧啶-4-基與未取代的噠嗪-4-基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R1代表選自苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基與噻吩-2-基的基團，這些基團都任選被鹵素原子取代，R2代表嘧啶基或噠嗪基，其可任選被由直鏈或支鏈的任選取代的低級烷硫基所取代，并且其中R3選自吡啶、嘧啶、噠嗪、異喹啉、喹啉、二氮雜萘和吡啶-2(1H)-酮，這些基團都任選被選自鹵素原子、直鏈或支鏈的任選取代的低級烷基、氧代、直鏈或支鏈的任選取代的低級烷氧基、直鏈或支鏈的任選取代的低級烷硫基和氰基的取代基所取代，以及其藥學上可接受的鹽類與N-氧化物。
還更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R1代表選自未取代的呋喃-2-基與未取代的噻吩-2-基的基團，R2代表未取代的嘧啶-4-基或未取代的噠嗪-4-基，并且其中R3選自吡啶、嘧啶、噠嗪、異喹啉、喹啉、二氮雜萘和吡啶-2(1H)-酮，這些基團都任選被選自鹵素原子、直鏈或支鏈的任選取代的低級烷基、氧代、直鏈或支鏈的任選取代的低級烷氧基、直鏈或支鏈的任選取代的低級烷硫基和氰基的取代基所取代，以及其藥學上可接受的鹽類與N-氧化物。
本發(fā)明的特別的個別化合物包括4’-(2-呋喃基)-N-吡啶-3-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(2-呋喃基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(2-呋喃基)-N-吡啶-2-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；N-(6-氟吡啶-3-基)-4’-(2-呋喃基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；
4’-(2-呋喃基)-N-(4-甲基吡啶-3-基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；N-吡啶-3-基-4’-噻吩-2-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(3-氟苯基)-N-吡啶-3-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(3-氟苯基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(2-呋喃基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(甲硫基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(3-氟苯基)-2-(甲硫基)-N-吡啶-3-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4-(2-呋喃基)-5-噠嗪-4-基-N-吡啶-3-基嘧啶-2-胺；4’-(2-呋喃基)-N-(1-氧化吡啶-3-基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(2-呋喃基)-N-嘧啶-5-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(2-呋喃基)-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(2-呋喃基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(2-呋喃基)-N-吡嗪-2-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；5-{[4’-(2-呋喃基)-4，5’-雙嘧啶-2’-基]氨基}煙酸腈；4’-(2-呋喃基)-N-(1-氧化嘧啶-5-基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(2-呋喃基)-N-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；N-[6-(芐氧基)吡啶-3-基]-4’-(2-呋喃基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；5-{[4’-(2-呋喃基)-4，5’-雙嘧啶-2’-基]氨基}吡啶-2(1H)-酮；4’-(2-呋喃基)-N-1，6-二氮雜萘-8-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；
4’-(2-呋喃基)-N-異喹啉-4-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(2-呋喃基)-N-喹啉-3-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(3-呋喃基)-N-吡啶-3-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(3-呋喃基)-N-嘧啶-5-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；N-嘧啶-5-基-4’-(2-噻吩基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；N-(1-氧化吡啶-3-基)-4’-(2-噻吩基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；5-噠嗪-4-基-N-吡啶-3-基-4-(2-噻吩基)嘧啶-2-胺；4-(2-呋喃基)-5-噠嗪-4-基-N-嘧啶-5-基嘧啶-2-胺。
其中特別令人注意的是4’-(2-呋喃基)-N-吡啶-3-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(2-呋喃基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；N-(6-氟吡啶-3-基)-4’-(2-呋喃基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；N-吡啶-3-基-4’-噻吩-2-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4-(2-呋喃基)-5-噠嗪-4-基-N-吡啶-3-基嘧啶-2-胺；4’-(2-呋喃基)-N-(1-氧化吡啶-3-基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(2-呋喃基)-N-嘧啶-5-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；5-{[4’-(2-呋喃基)-4，5’-雙嘧啶-2’-基]氨基}吡啶-2(1H)-酮。
依據(jù)本發(fā)明的又一特征，通式(I)的化合物是通過化學式(IX)的化合物與化學式(III)的化合物偶合制備的，在化學式(IX)中的R1與R2如此前所定義，在化學式(III)中的R3如此前所定義，且X為鹵素，優(yōu)選為溴、碘或氯。
此反應是使用鈀和/或銅催化的一般方法使胺類芳香化。(請參考Yin，J.et al.Org.Lett.2002，4(20)，3481和Buchwald S.L.et al.J.Am.Chem.Soc.2002，124，7421)。
利用對應的乙酮衍生物(IV)的兩步驟反應可制得化學式(IX)的中間體化合物。
首先，在室溫下使化學式(IV)的化合物在化學式(V)的純二甲基甲酰胺二烷基乙縮醛(優(yōu)選為二甲基縮醛)中反應。接著，在有機溶劑中，優(yōu)選為極性非質子溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷、丙酮或四氫呋喃，在堿(例如碳酸鉀)存在下，并且在溫度為15℃至110℃的情況下，使化學式(VI)的對應二甲氨基丙酮衍生物與具有鹽類(VII)形式(例如鹵氫化物或碳酸鹽)的胍反應，得到化學式(IX)的化合物。
如下面的方案所示，使甲基取代的雜芳香族環(huán)(X)與芳香族或雜芳香族羧酸酯(優(yōu)選為甲基或乙基酯)(XI)反應可制備化學式(IV)的中間體化合物。
該反應是在有機溶劑中，優(yōu)選在極性非質子溶劑例如四氫呋喃中，且在堿例如雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鋰存在下，且在溫度為-70℃至5O℃的情況下進行的，得到化學式(IV)的化合物。
或者是，依據(jù)下面的方案，通過化學式(VI)的對應的二甲氨基丙酮衍生物與通式(VIII)的取代的胍的縮合反應，可以制備通式(I)的化合物。
利用本身已知的方法可以制備通式(VIII)的胍(例如參見Barber，C.G.et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，181-184)。
當基團R1至R3在此前描述的方法的條件下易于進行化學反應或者是不兼容所述方法時，也可利用有機合成化學方法例如保護官能基和最后消除保護基來容易地進行備選的方法。
也可以采用本身已知的方法將化學式(I)的嘧啶-2-胺衍生物轉換成藥學上可接受的鹽類或N-氧化物。優(yōu)選的鹽類為酸加成鹽，其是通過用有機或無機酸例如富馬酸、酒石酸、琥珀酸或氫氯酸處理而得到的。而且，其中存在酸性基團的化學式(I)的嘧啶-2-胺衍生物可以通過與堿金屬氫氧化物或有機堿例如氫氧化鈉或氫氧化鉀的反應而被轉換成藥學上可接受的鹽類。采用本身已知的方法，如此形成的酸或堿加成鹽可與合適的藥學上可接受的相反離子互換。
腺苷1受體亞型競爭性放射性配體結合分析表達人重組A1受體的CHO-K1細胞購自Euroscreen(比利時)。制備薄膜時，使用細胞刮匙從組織培養(yǎng)盤中收集細胞，再懸浮在10-15ml的均勻緩沖溶液中(Tris-HCl 15mM pH 7.5，MgCl22mM，EDTA 0.3mM，EGTA 1mM)，使其均勻化，且于40.000g離心25分鐘。將獲得的粒狀物再次懸浮在相同緩沖溶液中且再次離心25分鐘。最后，粒狀物再次懸浮在500μl的儲存緩沖溶液(Tris-HCl 7.5mM pH 7.5，MgCl212.5mM，EDTA 0.3mM，EGTA 1mM，蔗糖250mM)中，在該儲存緩沖溶液中測定總蛋白質含量。
競爭性分析是如下進行的在25℃、于總體積為100μl的緩沖溶液(Hepes 20mM pH 7.4，NaCl 100mM，MgCl210mM，2U/ml腺苷脫氨酶)中溫育15μg的A1-薄膜制劑，作為放射性配體的2nM[3H]-DPCPX(Amersham)和10μM的未標記的DPCPX配體1小時。使用已在250μl的相同緩沖溶液中預先溫育15分鐘的培養(yǎng)盤(Millipore MAFCN0B50)過濾樣品并用250μl的緩沖溶液(Hepes 20mM pH 7.4，NaCl 100mM，MgCl210mM)洗滌4次。于Wallac 1450 Microbeta計數(shù)器中使用30μl的LSC Universol(ICN)對樣品進行計數(shù)。使用10μM R-PIA測試非特定結合。
腺苷2A受體亞型競爭性放射性配體結合分析從被人重組A2A受體穩(wěn)定轉染的海拉細胞中制得薄膜。制備薄膜時，使用細胞刮匙從組織培養(yǎng)盤中收集細胞，再懸浮在10-15ml的均勻緩沖溶液中(Tris-HCl 5mM，EDTA 2mM)，均勻化，且于4℃、在1.000g下離心10分鐘。然后收集上清液，并于4℃、50.000g下離心1小時。最后，粒狀物再次懸浮在100-500μl的儲存緩沖溶液(Tris-HCl 50mM pH 7.4)中，在該儲存緩沖溶液中測定總蛋白質含量。
競爭性分析是如下進行的在25℃、于總體積為100μl的緩沖溶液(Tris-HCl 50mM pH 7.4，EDTA 1mM，MgCl210mM，2U/ml腺苷脫氨酶)中溫育5μg的A2A-薄膜，作為放射性配體的3nM[3H]-ZM241385(Tocris)以及50μM的未標記的ZM241385配體30分鐘。然后，使用已在250μl的相同緩沖溶液中預先溫育15分鐘的培養(yǎng)盤(Millipore MAFCN0B50)過濾樣品并用250μl的緩沖溶液(Tris-HCl 50mM pH 7.4，EDTA 1mM，MgCl210mM)洗滌樣品4次。于Wallac 1450 Microbeta計數(shù)器中使用30μl的LSC Universol(ICN)對樣品進行計數(shù)。使用50μM的NECA測試非特定結合。
腺苷2B受體亞型競爭性放射性配體結合分析衍生自被人重組A2B轉染的HEK 293細胞的薄膜購自Receptor Biology。競爭性分析是這樣進行的在25℃、于總體積為100μl的緩沖溶液(Tris-HCl 50mM pH 6.5，MgCl210mM，EDTA 1mM，芐脒0.1mM，2U/ml腺苷脫氨酶)中，溫育18μg的A2B-薄膜，作為放射性配體的35nM[3H]-DPCPX(Amersham)以及400μM的未標記的DPCPX配體30分鐘。使用已在250μl的相同緩沖溶液中預先溫育15分鐘的培養(yǎng)盤(Millipore MAFBN0B50)用250μl的緩沖溶液(Tris-HCl 50mM pH 6.5)過濾樣品4次。于Wallac 1450 Microbeta計數(shù)器中使用30μl的LSC Universol(ICN)對樣品進行計數(shù)。使用400μM的NECA測試非特定結合。
腺苷3受體亞型競爭性放射性配體結合分析從被人重組A3受體穩(wěn)定轉染的海拉細胞中制得薄膜。制備薄膜時，使用細胞刮匙從組織培養(yǎng)盤中收集細胞，再懸浮在10-15ml的均勻緩沖溶液中(Tris-HCl 5mM，EDTA 2mM)，使其均勻化，并且于4℃，1.000g下離心10分鐘。然后收集上清液，并于4℃、50.000g下離心1小時。最后，粒狀物再次懸浮在100-500μl的儲存緩沖溶液(Tris-HCl 50mM pH 7.4)中，在該儲存緩沖溶液中測定總蛋白質含量。
競爭性分析是這樣進行的在25℃、于總體積為100μl的緩沖溶液(Tris-HCl 50mM pH 7.4，MgCl25mM，EDTA 1mM，2U/ml腺苷脫氨酶)中，溫育100μg的A3-薄膜，作為放射性配體的30nM[3H]-NECA(Amersham)以及50μM的未標記的NECA配體3小時。使用已在250μl的相同緩沖溶液中預先溫育15分鐘的培養(yǎng)盤(Millipore MAFCN0B50)用250μl的緩沖溶液(Tris-HCl 50mM pH7.4)過濾樣品4次。于Wallac 1450 Microbeta計數(shù)器中使用30μl的LSC Universol(ICN)對樣品進行計數(shù)。使用100μM的R-PlA測試非特定結合。
腺苷2B受體亞型功能細胞cAMP分析該分析是利用被人重組A2B受體轉染的CHO-K1和商品EIA試劑盒(Amersahm，RPN225)進行的。細胞是以10000胞/孔的方式接種在96孔盤中。24小時后，這些盤被放在冰上5分鐘，移除介質，且以100μl的培養(yǎng)介質(Hepes 25mM，DMEM-F12)沖洗所有的孔兩次。清洗后，于100μl的培養(yǎng)介質中加入Rolipram(30μM)與拮抗劑，且于37℃溫育這些盤15分鐘。然后，加入NECA以達到最后的濃度10μM，且于37℃另外溫育這些盤15分鐘。在溫育后，從所有孔中移除介質，加入200μl裂解緩沖液(來自Amersham RPN225的反應性1B)，并在室溫下輕微搖動將這些盤溫育10分鐘。裂解后，將100μl裂解物轉移至預先用抗兔抗體處理過的盤中，將100μl的兔子抗-cAMP血清加入孔中且在4℃溫育這些盤2小時。然后加入過氧化物酶偶合的cAMP，并在4℃溫育這些盤1小時。以100μl的緩沖液(清洗緩沖液，AmershamRPN225)清洗這些盤4次。清洗后，加入150μl的過氧化物酶基質于孔中且在室溫下溫育這些盤1小時。最后，加入100μl的1M硫酸以停止此反應且在450-495nM測量OD。
其結果顯示于表1中。使用下列方程式計算函數(shù)Ki(Cheng Y.C.And Prusoff W.H.Biochem.Pharmacol.1973，22，3099-3108)Ki(cAMP，nM)＝[IC50/(1+([C]/Kd))]，其中IC50為測試化合物的IC50，[C]為總NECA濃度，且Kd為NCEA的EC50。
表1
*函數(shù)Ki.
從表1中可知化學式(I)的化合物為A2B腺苷受體亞型的有效抑制劑，且對于其它腺苷受體亞型具有極大的選擇性。本發(fā)明的優(yōu)選嘧啶-2-胺衍生物具有小于100nM的抑制A2B(如上述的定義所決定)的函數(shù)Ki值，優(yōu)選小于60nM且最優(yōu)選小于20nM。
本發(fā)明的嘧啶-2-胺衍生物可用于治療或預防疾病，這些疾病已知易于通過用A2B腺苷受體的拮抗劑的治療而改善。這些疾病例如為哮喘、支氣管收縮、變應性疾病、炎癥、再灌注損傷、心肌缺血、動脈粥樣硬化、高血壓、視網(wǎng)膜病、糖尿病、炎癥、胃腸道疾病、和/或自身免疫疾病?？墒褂帽景l(fā)明的化合物治療或預防的自身免疫疾病的例子為艾迪生病、自我免疫溶血性貧血、克隆癥、古德帕斯丘綜合征、格雷夫斯病、橋本甲狀腺炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、胰島素依賴型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、尋常性天皰瘡、惡性貧血、鏈球菌感染后腎小球腎炎、牛皮癬、類風濕性關節(jié)炎、硬皮病、舍格倫綜合征、自發(fā)性不孕癥以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
因此，本發(fā)明的嘧啶-2-胺衍生物與其藥學上可接受鹽類以及包含此化合物和/或其鹽類的藥物組合物可用于人體失調的治療方法中，該方法包括對需要這種治療的患者給藥有效量的本發(fā)明嘧啶-2-胺衍生物或其藥學上可接受的鹽類。
本發(fā)明也提供藥物組合物，其包含作為活性成分的至少一種化學式(I)的嘧啶-2-胺衍生物或其藥學上可接受鹽類，并結合藥學上可接受的賦形劑，例如載體或稀釋劑。依據(jù)配方的性質或者應用前是否需要稀釋，可包含的活性成分的含量為組合物的0.001％至99重量％，優(yōu)選為0.01％至90重量％。優(yōu)選將組合物制成適合于口服、局部、經(jīng)鼻、直腸、經(jīng)皮或注射給藥的形式。
與活性化合物或該化合物的鹽混和形成本發(fā)明組合物的藥用賦形劑本身是眾所周知的，并且實際使用的賦形劑特別取決于給藥組合物的方法。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選適用于注射和經(jīng)口給藥。在這種情況下，用于口服的組合物可以為下列形式片劑、延遲性片劑、舌下片劑、膠囊、吸入性氣溶膠、吸入性溶液、干粉吸入劑或液態(tài)制劑，例如混合物、酏劑、糖漿或懸浮液，上述這些均包含本發(fā)明的化合物；這些制劑可以用本領域眾所周知的方法制得。
可用于制備組合物的稀釋劑包括與活性成分相容的液體和固體稀釋劑，假如需要的話可包括著色或調味劑。片劑或膠囊可合宜地包含2-500mg的活性成分或與其等量的鹽類。
適合口服的液態(tài)組合物可為溶液或懸浮液形式。溶液可為可溶性鹽或此活性化合物的其它衍生物的水溶液，且結合例如蔗糖以形成糖漿。懸浮液可包括本發(fā)明的不溶性活性成分或其藥學上可接受鹽類，且結合水以及懸浮劑或調味劑。
用于腸胃外注射的組合物可由可溶性鹽類制得，此可溶性鹽類可經(jīng)過或不經(jīng)過冷凍干燥，且可溶解在無熱源的水性介質或其它適合的腸胃外注射液體中。
每天的活性成分的正常有效劑量范圍為2-2000mg。每天以給予一或多次治療，優(yōu)選為1至4次治療的量給予每日的劑量。
本發(fā)明的化合物的合成與用于其間的中間體的合成通過下列實施例(1至11)舉例說明，這些實施例包括制備實施例(制備1-6)，其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
1H核磁共振光譜被紀錄在Varian Gemini 300光譜儀上。熔點的紀錄則是使用Büchi B-540儀器。使用配備有SymmetryC18(2.1×100mm，3.5mm)柱的Waters 2795系統(tǒng)可獲得色譜分離。作為檢測器，使用采用ES離子化和Waters 996二極管陣列檢測器的Micromass ZMD質譜儀。移動相為甲酸(0.46ml)、氨水(0.115ml)和水(1000ml)(A)以及甲酸(0.4ml)、氨水(0.1ml)、甲醇(500ml)和乙腈(500ml)(B)在20分鐘內，最初從0％至95％的B，然后的4分鐘采用95％的B。兩種注射液之間的再平衡時間為5分鐘。流速為0.4ml/min。注射體積為5μl。在210nm處理二極管陣列色譜圖。
制備實施例制備14’-(2-呋喃基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺將3-(二甲氨基)-1-(2-呋喃基)-2-嘧啶-4-基丙-2-烯-1-酮(1.54g，6.33mmol)、K2CO3(5.24g，38mmol)與鹽酸胍(1.81g，19mmol)在DMF(12mL)中的混合物加熱到70℃20小時，然后使其冷卻至室溫。加入水，利用過濾法收集沉淀物，并用水充分洗滌。真空干燥固體，得到標題化合物(920mg，61％)。
m.p.221.5-221.8℃δ1H-NMR(DMSO-d6)9.17(s，1H)，8.74(d，1H)，8.46(s，1H)，7.67(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.18(s，2H)，6.92(d，1H)，6.61(dd，1H)。
ESI/MS m/e240([M+H]+，C12H9N5O)。
保留時間(min.)73-(二甲氨基)-1-(2-呋喃基)-2-嘧啶-4-基丙-2-烯-1-酮將1-(2-呋喃基)-2-嘧啶-4-基乙酮(1.59g，8.45mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(4.5mL，33.8mmol)中的懸浮液加熱至100℃且維持2小時。將混合物冷卻至室溫。在減壓下蒸發(fā)溶劑，且使殘余物在乙酸乙酯與氯化銨的飽和溶液之間分配。利用乙酸乙酯萃取水相，利用鹽水洗滌有機萃取物，干燥(Na2SO4)，并在減壓下使其蒸發(fā)，得到紅色油狀的標題化合物(1.54g，75％)。
δ1H-NMR(CDCl3)9.01(s，1H)，8.38(d，1H)，7.81(s，1H)，7.43(s，1H)，7.05(d，1H)，6.90(d，1H)，6.43(d，1H)，2.98(s，6H)。
ESI/MS m/e244([M+H]+，C13H13N3O2)1-(2-呋喃基)-2-嘧啶-4-基乙酮在Ar環(huán)境下，利用注射泵(1小時)向0℃的4-甲基嘧啶(0.93g，9.9mmol)與2-糠酸乙酯(1.54g，11mmol)的無水THF(8mL)溶液中滴加雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鋰(1M在己烷中的溶液，20mL)溶液。在室溫下攪拌獲得的混合物2小時。通過過濾收集沉淀物，用氯化銨的飽和水溶液和水洗滌，然后在真空環(huán)境中使其干燥，得到標題化合物，為黃色固體(1.59g，85％)。
ESI/MS m/e189([M+H]+，C10H8N2O2)。
制備24’-噻吩-2-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺依據(jù)制備1所描述的程序從4-甲基嘧啶與2-噻吩甲酸乙酯獲得，為棕色固體(80％，總的)。
m.p.207-208℃δ1H-NMR(DMSO-d6)9.22(s，1H)，8.77(d，1H)，8.37(s，1H)，7.70(m，1H)，7.53(dd，1H)，7.15(s，2H)，6.97(m，1H)，6.80(m，1H)。
ESI/MS m/e256([M+H]+，C12H9N5S)。
保留時間(min.)9制備34’-(3-氟苯基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺依據(jù)制備1所描述的程序從4-甲基嘧啶與3-氟苯甲酸乙酯獲得，為棕色固體(45％，總的)。
m.p.202.6-203.9℃δ1H-NMR(DMSO-d6)9.09(s，1H)，8.64(d，1H)，8.59(s，1H)，7.37(m，1H)，7.31(s，2H)，7.26(m，1H)，7.19(m，1H)，7.14(d d，1H)，7.06(m，1H)。
ESI/MS m/e268([M+H]+，C14H10FN5)。
保留時間(min.)9制備44’-(2-呋喃基)-2-(甲硫基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺依據(jù)制備1所描述的程序從4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶與2-糠酸乙酯獲得，為米黃色固體(51％，總的)。
ESI/MS m/e286([M+H]+，C13H11N5OS)。
保留時間(min.)6.8制備54’-(3-氟苯基)-2-(甲硫基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺依據(jù)制備1所描述的程序從4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶與3-氟苯甲酸乙酯獲得，為橙色固體(30％，總的)。
m.p.158.7-159.7℃δ1H-NMR(DMSO-d6)8.67(s，1H)，8.44(d，1H)，7.39(m，1H)，7.35(s，2H)，7.27(m，1H)，7.20(m，1H)，7.08(d，1H)，6.97(d，1H)，3.34(s，3H)。
ESI/MS m/e314([M+H]+，C15H12FN5S)。
保留時間(min.)7制備64-(2-呋喃基)-5-噠嗪-4-基嘧啶-2-胺依據(jù)制備1所描述的程序從4-甲基噠嗪與2-糠酸乙酯獲得，為橙色固體(10％，總的)。
m.p.195-196℃δ1H-NMR(DMSO-d6)9.22(d，1H)，9.08(s，1H)，8.32(s，1H)，7.67(s，1H)，7.65(m，1H)，7.13(s，2H)，6.90(d，1H)，6.60(m，1H)。
ESI/MS m/e240([M+H]+，C12H9N5O)。
保留時間(min.)6.2制備74’-(3-呋喃基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺依據(jù)制備1所描述的程序從4-甲基嘧啶與3-糠酸乙酯獲得，為白色固體(55％，總的)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)9.19(d，1H)，8.73(d，1H)，8.43(s，1H)，7.78(s，1H)，7.66(t，1H)，7.46(dd，1H)，7.09(s，2H)，6.34(s，1H)。
ESI/MS m/e240([M+H]+，C12H9N5O)保留時間(min.)7制備85-噠嗪-4-基-4-(2-噻吩基)嘧啶-2-胺依據(jù)制備1所描述的程序從4-甲基噠嗪與2-噻吩甲酸乙酯獲得，為黃色固體(30％，總的)。
ESI/MS m/e256([M+H]+，C12H9N5S)保留時間(min.)8
實施例表2

實施例14’-(2-呋喃基)-N-吡啶-3-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺在經(jīng)過烤箱干燥的可再次密封的Schlenk管中裝入4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸(Xantphos)(25.4mg，0.044mmol)、3-溴吡啶(96.3mL，1mmol)，Cs2CO3(456mg，1.4mmol)、4’-(2-呋喃基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺(制備1)(263mg，1.1mmol)以及二噁烷(5mL)。用氬氣對Schlenk管進行三次抽空-回填循環(huán)，且加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)[Pd2(dba)3](18.3mg，0.02mmol)。在進行新的三次氬氣抽空-回填循環(huán)后，蓋住Schlenk管且將其置入100℃的油浴中。經(jīng)過20小時后，冷卻混合物，加入10mL水，且通過過濾收集固體，得到為淡黃色固體的標題化合物(211mg，67％)。
m.p.173.6-174.4℃δ1H-NMR(DMSO-d6)10.26(s，1H)，9.24(s，1H)，8.98(d，1H)，8.84(d，1H)，8.69(s，1H)，8.33(m，1H)，8.22(d，1H)，7.76(s，1H)，7.55(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.08(d，1H)，6.68(m，1H)。
ESI/MS m/e317([M+H]+，C17H12N6O)。
保留時間(min.)8C17H12N6O的分析計算值C，64.55；H，3.82；N，26.57；實測C，63.47；H，3.78；N，24.59。
實施例24’-(2-呋喃基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺在經(jīng)過烤箱干燥的可再次密封的Schlenk管中裝入CuI(18.5mg，0.1mmol)，4’-(2-呋喃基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺(制備1)(100mg，0.42mmol)、5-溴-2-甲氧基吡啶(0.065mL，0.5mmol)、K2CO3(115mg，0.84mmol)與二噁烷(1mL)。用氬氣進行三次抽空-回填循環(huán)后，加入N，N’-二甲基乙烯二胺(0.024mL，0.194mmol)，密封管子且在110℃攪拌反應混合物18小時。然后使所得的懸浮液冷卻至室溫，且在水與二氯甲烷之間分配，分離有機相，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并且減壓蒸發(fā)。殘留物用二乙醚研磨。通過過濾收集所得到的固體并振動干燥，得到標題化合物，為灰白色的固體(100mg，69％)。
m.p.212.6-213.7℃δ1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.23(s，1H)，8.82(m，1H)，8.60(m，2H)，8.09(d，1H)，7.74(s，1H)，7.52(m，1H)，7.04(s，1H)，6.85(d，1H)，6.67(m，1H)，3.84(s，3H)。
ESI/MS m/e347([M+H]+，C18H14N6O2)。
保留時間(min.)12實施例34’-(2-呋喃基)-N-吡啶-2-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺依據(jù)實施例2的程序從制備1的標題化合物和2-溴吡啶獲得，為灰白色固體(55％)。
ESI/MS m/e317([M+H]+，C17H12N6O)。
保留時間(min.)7實施例4N-(6-氟吡啶-3-基)-4’-(2-呋喃基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺依據(jù)實施例2的程序從制備1的標題化合物和5-溴-2-氟吡啶獲得一，為灰白色固體(33％)。
ESI/MS m/e335([M+H]+，C17H11FN6O)。
保留時間(min.)12實施例54’-(2-呋喃基)-N-(4-甲基吡啶-3-基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺依據(jù)實施例2的程序從制備1的標題化合物和3-溴-4-甲基吡啶獲得，為灰白色固體(27％)。
ESI/MS m/e331([M+H]+，C18H14N6O)。
保留時間(min.)7實施例6N-吡啶-3-基-4’-噻吩-2-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺依據(jù)實施例1的程序從制備2的標題化合物和3-溴吡啶獲得，為淡黃色固體(13％)。
ESI/MS m/e333([M+H]+，C17H12N6S)。
保留時間(min.)8實施例74’-(3-氟苯基)-N-吡啶-3-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺依據(jù)實施例2的程序從制備3的標題化合物和3-溴吡啶獲得，為淡黃色固體(22％)。
ESI/MS m/e345([M+H]+，C19H13FN6)。
保留時間(min.)9
實施例84’-(3-氟苯基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺依據(jù)實施例2的程序從制備3的標題化合物和5-溴-2-甲氧基吡啶獲得，為淡黃色固體(20％)。
ESI/MS m/e375([M+H]+，C20H15FN6O)。
保留時間(min.)14實施例94’-(2-呋喃基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(甲硫基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺依據(jù)實施例2的程序從制備4的標題化合物和5-溴-2-甲氧基吡啶獲得，為淡黃色固體(50％)。
ESI/MS m/e393([M+H]+，C19H16N6O2S)。
保留時間(min.)16實施例104’-(3-氟苯基)-2-(甲硫基)-N-吡啶-3-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺依據(jù)實施例2的程序從制備5的標題化合物和3-溴吡啶獲得，為淡黃色固體(48％)。
ESI/MS m/e393([M+H]+，C20H15FN6S)。
保留時間(min.)14實施例114-(2-呋喃基)-5-噠嗪-4-基-N-吡啶-3-基嘧啶-2-胺依據(jù)實施例1的程序從制備6的標題化合物和3-溴吡啶獲得，為灰白色固體(15％)。
ESI/MS m/e317([M+H]+，C17H12N6O)。
保留時間(min.)7實施例12
4’-(2-呋喃基)-N-(1-氧化吡啶-3-基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺依據(jù)實施例1的程序從制備1的標題化合物和3-溴吡啶1-氧化物獲得，為白色固體(40％)。
m.p.206.2-206.9℃δ1H-NMR(DMSO-d6)10.46(bs，1H)，9.25(s，1H)，8.99(d，1H)，8.85(d，1H)，8.72(s，1H)，7.91(m，1H)，7.74(m，2H)，7.58(d，1H)，7.39(m，1H)，7.07(d，1H)，6.69(d，1H)。
ESI/MS m/e333([M+H]+，C17H12N6O2)保留時間(min.)8實施例134’-(2-呋喃基)-N-嘧啶-5-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺依據(jù)實施例1的程序從制備1的標題化合物和5-溴嘧啶獲得，為白色固體(75％)。
m.p.227.8-228.9℃δ1H-NMR(DMSO-d6)10.41(s，1H)，9.26(s，1H)，9.26(d，2H)，8.85(d，2H)，8.72(s，1H)，7.77(s，1H)，7.56(d，1H)，7.03(d，1H)，6.68(m，1H)。
ESI/MS m/e318([M+H]+，C16H11N7O)保留時間(min.)10實施例144’-(2-呋喃基)-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺依據(jù)實施例1的程序從制備1的標題化合物和3-溴-5-甲氧基吡啶獲得，為淡黃色固體(50％)。
ESI/MS m/e347([M+H]+，C18H14N6O2)保留時間(min.)10實施例154’-(2-呋喃基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺依據(jù)實施例1的程序從制備1的標題化合物和5-溴-2-甲基吡啶獲得，為黃色固體(50％)。
ESI/MS m/e331([M+H]+，C18H14N6O)。
保留時間(min.)7實施例164’-(2-呋喃基)-N-吡嗪-2-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺在經(jīng)過烤箱干燥的可再次密封的Schlenk管中裝入4’-(2-呋喃基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺(制備1)(240mg，1mmol)、叔丁醇鈉(112mg，1.17mmol)、2-氯吡嗪(0.075mL，0.83mmol)、2-二環(huán)己膦基-2’-(N，N-二甲氨基)聯(lián)苯(33mg，0.083mmol)與甲苯(2mL)。以氬氣對Schlenk管進行三次抽空-回填循環(huán)，且加入乙酸鈀(II)(19mg，0.083mmol)。在進行新的三次氬氣抽空-回填循環(huán)后，蓋住Schlenk管且將其置于110℃的油浴中。經(jīng)過20小時后，冷卻混合物，加入10mL二乙基醚，通過過濾收集固體，得到為白色固體的標題化合物(88mg，33％)。
ESI/MS m/e318([M+H]+，C16H11N7O)保留時間(min.)10實施例175-{[4’-(2-呋喃基)-4，5’-雙嘧啶-2’-基]氨基}煙酸腈依據(jù)實施例1的程序從制備1的標題化合物和5-溴煙酸腈獲得，為灰白色固體(60％)。
ESI/MS m/e342([M+H]+，C18H11N7O)保留時間(min.)12實施例184’-(2-呋喃基)-N-(1-氧化嘧啶-5-基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺依據(jù)實施例1的程序從制備1的標題化合物和5-溴嘧啶1-氧化物獲得，為白色固體(70％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)10.67(s，1H)，9.26(bs，2H)，8.88(d，1H)，8.75(bs，2H)，8.66(s，1H)，7.79(s，1H)，7.61(d，1H)，7.02(d，1H)，6.69(m，1H)。
ESI/MS m/e334([M+H]+，C16H11N7O2)保留時間(min.)8實施例194’-(2-呋喃基)-N-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-4，5’-雙嘧啶-2’-胺依據(jù)實施例16的程序從制備1的標題化合物和4-氯-2-(甲硫基)嘧啶獲得，為灰白色固體(98％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)10.83(s，1H)，9.27(s，1H)，8.88(d，1H)，8.76(s，1H)，8.51(d，1H)，8.13(d，1H)，7.77(s，1H)，7.63(d，1H)，7.21(d，1H)，6.70(m，1H)，2.53(s，3H)。
ESI/MS m/e364([M+H]+，C17H13N7OS)保留時間(min.)13實施例20N-[6-(芐氧基)吡啶-3-基]-4’-(2-呋喃基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺依據(jù)實施例1的程序從制備1的標題化合物和2-(芐氧基)-5-溴吡啶獲得，為灰白色固體(40％)。
ESI/MS m/e423([M+H]+，C24H18N6O2)保留時間(min.)16實施例215-{[4’-(2-呋喃基)-4，5’-雙嘧啶-2’-基]氨基}吡啶-2(1H)-酮使用10％氫氧化鈀(II)與一氫氣球，通過催化氫化在四氫呋喃(4mL)中的實施例20的標題化合物(125mg)獲得，為灰白色固體(11％)。在48小時后，過濾掉催化劑，并且減壓蒸發(fā)溶劑。
δ1H-NMR(CD3OD)9.24(s，1H)，8.76(d，1H)，8.60(s，1H)，8.26(s，1H)，7.82(dd，1H)，7.48(m，2H)，7.20(d，1H)，6.61(m，2H)，4.60(bs，1H)ESI/MS m/e333([M+H]+，C17H12N6O2)保留時間(min.)8實施例224’-(2-呋喃基)-N-1，6-二氮雜萘-8-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺依據(jù)實施例1的程序從制備1的標題化合物和8-溴-1，6-二氮雜萘獲得，為深黃色固體(95％)。
ESI/MS m/e368([M+H]+，C20H13N7O)保留時間(min.)11實施例234’-(2-呋喃基)-N-異喹啉-4-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺依據(jù)實施例1的程序從制備1的標題化合物和4-溴異喹啉獲得，為米黃色固體(30％)。
ESI/MS m/e367([M+H]+，C21H14N6O)保留時間(min.)9實施例244’-(2-呋喃基)-N-喹啉-3-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺依據(jù)實施例1的程序從制備1的標題化合物和3-溴喹啉獲得，為黃色固體(60％)。
ESI/MS m/e367([M+H]+，C21H14N6O)保留時間(min.)14實施例254’-(3-呋喃基)-N-吡啶-3-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺依據(jù)實施例1的程序從制備7的標題化合物和3-溴吡啶獲得，為米黃色固體(35％)。
ESI/MS m/e317([M+H]+，C17H12N6O)。
保留時間(min.)7實施例264’-(3-呋喃基)-N-嘧啶-5-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺依據(jù)實施例1的程序從制備7的標題化合物和5-溴嘧啶獲得，為米黃色固體(42％)。
ESI/MS m/e318([M+H]+，C16H11N7O)保留時間(min.)9實施例27N-嘧啶-5-基-4’-(2-噻吩基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺依據(jù)實施例1的程序從制備2的標題化合物和5-溴嘧啶獲得，為黃色固體(60％)。
ESI/MS m/e334([M+H]+，C16H11N7S)保留時間(min.)11實施例28N-(1-氧化吡啶-3-基)-4’-(2-噻吩基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺依據(jù)實施例1的程序從制備2的標題化合物和3-溴吡啶1-氧化物獲得，為灰白色固體(35％)。
ESI/MS m/e349([M+H]+，C17H12N6OS)保留時間(min.)9實施例295-噠嗪-4-基-N-吡啶-3-基-4-(2-噻吩基)嘧啶-2-胺依據(jù)實施例1的程序從制備8的標題化合物和3-溴吡啶獲得，為深黃色固體(75％)。
ESI/MS m/e333([M+H]+，C17H12N6S)保留時間(min.)8
實施例304-(2-呋喃基)-5-噠嗪-4-基-N-嘧啶-5-基嘧啶-2-胺依據(jù)實施例1的程序從制備6的標題化合物和5-溴嘧啶獲得，為黃色固體(33％)。
ESI/MS m/e318([M+H]+，C16H11N7O)保留時間(min.)9組合物實施例1從下列配方中制備50,000個膠囊，每個膠囊包含100mg的4’-(2-呋喃基)-N-吡啶-3-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺(活性成分)。
程序通過60目篩過濾上述這些成分，將其加入合適的混合器中，并且裝入50,000個膠囊中。
組合物實施例2從下列配方中制備50,000個片劑，每個片劑包含50mg的4’-(2-呋喃基)-N-吡啶-3-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺(活性成分)。
程序使全部的粉末通過具有0.6mm孔徑的篩子，然后在合適的混合器中混合20分鐘，并利用9mm盤子和扁平斜的沖壓機將其壓縮成300mg片劑。這些片劑碎裂的時間為約3分鐘。
權利要求
1.一種化學式(1)的化合物 其中，R1代表單環(huán)或多環(huán)的芳基或雜芳基，其任選地被選自下組的一個，兩個或三個取代基所取代鹵素原子，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，羥基，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷氧基，-SH，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷硫基，硝基，氰基，-NR’R”，-CO2R’，-C(O)-NR’R”，-N(R)C(O)-R’，-N(R)-C(O)NR’R”，其中R’、R”與R各自獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，或R’和R”與它們所連接的原子一起形成環(huán)狀基團；R2代表選自化學式(IIa)或(IIb)的單環(huán)含N雜芳基； 化學式(IIa)和(IIb)的基團任選被選自下組的一個，兩個或三個取代基所取代鹵素原子，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，羥基，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷氧基，-SH，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷硫基，硝基，氰基，-NR’R”，-CO2R’，-C(O)-NR’R”，-N(R)C(O)-R’，-N(R)-C(O)NR’R”，其中R’、R”與R各自獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，或R’和R”與它們所連接的原子一起形成環(huán)狀基團；R3代表單環(huán)或多環(huán)的雜芳基，其任選被選自下組的一個，兩個或三個取代基所取代鹵素原子，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，羥基，氧代，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷氧基，-SH，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷硫基，硝基，氰基，-NR’R”，-CO2R’，-C(O)-NR’R”，-N(R)C(O)-R’，-N(R)-C(O)NR’R”，其中R’、R”與R各自獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，或R’和R”與它們所連接的原子一起形成環(huán)狀基團；或N-氧化物或其藥學上可接受的鹽。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R3代表包括含氮六元環(huán)的單環(huán)或者多環(huán)雜芳基，或者代表環(huán)結構中不含氮的單環(huán)五元雜芳基，所述雜芳基任選被選自下組的一個，兩個或三個取代基所取代鹵素原子，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，羥基，氧代，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷氧基，-SH，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷硫基，硝基，氰基，-NR’R”，-CO2R’，-C(O)-NR’R”，-N(R)C(O)-R’，-N(R)-C(O)NR’R”，其中R’、R”與R各自獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，或R’和R”與它們所連接的原子一起形成環(huán)狀基團。
3.根據(jù)權利要求2的化合物，其中R3代表包括含氮六元環(huán)的單環(huán)或者多環(huán)雜芳基，所述雜芳基任選被選自下組的一個，兩個或三個取代基所取代鹵素原子，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，羥基，氧代，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷氧基，-SH，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷硫基，硝基，氰基，-NR’R”，-CO2R’，-C(O)-NR’R”，-N(R)C(O)-R’，-N(R)-C(O)NR’R”，其中R’、R”與R各自獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，或R’和R”與它們所連接的原子一起形成環(huán)狀基團。
4.根據(jù)前述權利要求中任何一項的化合物，其中R3選自吡啶、嘧啶、噠嗪、異喹啉、喹啉、二氮雜萘、吡啶-2(1H)-酮、呋喃以及噻吩，這些基團都任選被選自下組的一個，兩個或三個取代基所取代鹵素原子，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，羥基，氧代，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷氧基，-SH，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷硫基，硝基，氰基，-NR’R”，-CO2R’，-C(O)-NR’R”，-N(R)C(O)-R’，-N(R)-C(O)NR’R”，其中R’、R”與R各自獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，或R’和R”與它們所連接的原子一起形成環(huán)狀基團。
5.根據(jù)權利要求4的化合物，其中R3選自吡啶和吡啶-2(1H)-酮，這些基團都任選被選自下組的一個，兩個或三個取代基所取代鹵素原子，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，羥基，氧代，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷氧基，-SH，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷硫基，硝基，氰基，-NR’R”，-CO2R’，-C(O)-NR’R”，-N(R)C(O)-R’，-N(R)-C(O)NR’R”，其中R’、R”與R各自獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，或R’和R”與它們所連接的原子一起形成環(huán)狀基團。
6.根據(jù)權利要求1至4中任何一項的化合物，其中R3選自吡啶、嘧啶、噠嗪、異喹啉、喹啉、二氮雜萘和吡啶-2(1H)-酮，這些基團都任選被選自下組的取代基所取代鹵素原子，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，氧代，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷氧基，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷硫基和氰基。
7.根據(jù)前述權利要求中任何一項的化合物，其中R3選自吡啶和吡啶-2(1H)-酮，這些基團都任選被選自下組的取代基所取代鹵素原子，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，氧代，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷氧基，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷硫基和氰基。
8.根據(jù)前述權利要求中任何一項的化合物，其中R1代表選自苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，這些基團都任選地被選自下組的一個，兩個或三個取代基所取代鹵素原子，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，羥基，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷氧基，-SH，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷硫基，硝基，氰基，-NR’R”，-CO2R’，-C(O)-NR’R”，-N(R)C(O)-R’，-N(R)-C(O)NR’R”，其中R’、R”與R各自獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，或R’和R”與它們所連接的原子一起形成環(huán)狀基團。
9.根據(jù)權利要求8的化合物，其中R1代表選自苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基和噻吩-2-基的基團，這些基團都任選被鹵素原子取代。
10.根據(jù)權利要求9的化合物，其中R1代表選自未取代的呋喃-2-基和未取代的噻吩-2-基的基團。
11.根據(jù)前述權利要求中任何一項的化合物，其中R2代表嘧啶基或噠嗪基，其任選被選自下組的一個，兩個或三個取代基所取代鹵素原子，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，羥基，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷氧基，-SH，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷硫基，硝基，氰基，-NR’R”，-CO2R’，-C(O)-NR’R”，-N(R)C(O)-R’，-N(R)-C(O)NR’R”，其中R’、R”與R各自獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，或R’和R”與它們所連接的原子一起形成環(huán)狀基團。
12.根據(jù)權利要求11的化合物，其中R2代表嘧啶基或噠嗪基，其可任選被直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷硫基所取代。
13.根據(jù)權利要求12的化合物，其中R2代表未取代的嘧啶-4-基或未取代的噠嗪-4-基。
14.根據(jù)前述權利要求中任何一項所述的化合物，其中R1代表選自未取代的呋喃-2-基和未取代的噻吩-2-基的基團，R2代表未取代的嘧啶-4-基或未取代的噠嗪-4-基，并且其中R3選自吡啶、嘧啶、噠嗪、異喹啉、喹啉、二氮雜萘和吡啶-2(1H)-酮，這些基團都任選被選自下組的基團所取代鹵素原子，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷基，氧代，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷氧基，直鏈或支鏈的、任選取代的低級烷硫基，和氰基。
15.根據(jù)權利要求1的化合物，其為下列的一4’-(2-呋喃基)-N-吡啶-3-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(2-呋喃基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(2-呋喃基)-N-吡啶-2-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；N-(6-氟吡啶-3-基)-4’-(2-呋喃基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(2-呋喃基)-N-(4-甲基吡啶-3-基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；N-吡啶-3-基-4’-噻吩-2-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(3-氟苯基)-N-吡啶-3-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(3-氟苯基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(2-呋喃基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(甲硫基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(3-氟苯基)-2-(甲硫基)-N-吡啶-3-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4-(2-呋喃基)-5-噠嗪-4-基-N-吡啶-3-基嘧啶-2-胺；4’-(2-呋喃基)-N-(1-氧化吡啶-3-基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(2-呋喃基)-N-嘧啶-5-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(2-呋喃基)-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(2-呋喃基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(2-呋喃基)-N-吡嗪-2-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；5-{[4’-(2-呋喃基)-4，5’-雙嘧啶-2’-基]氨基}煙酸腈；4’-(2-呋喃基)-N-(1-氧化嘧啶-5-基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(2-呋喃基)-N-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-4，5’雙嘧啶-2’-胺；N-[6-(芐氧基)吡啶-3-基]-4’-(2-呋喃基)-4，5’雙嘧啶-2’-胺；5-{[4’-(2-呋喃基)-4，5’-雙嘧啶-2’-基]氨基}吡啶-2(1H)-酮；4’-(2-呋喃基)-N-1，6-二氮雜萘-8-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(2-呋喃基)-N-異喹啉-4-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(2-呋喃基)-N-喹啉-3-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(3-呋喃基)-N-吡啶-3-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；4’-(3-呋喃基)-N-嘧啶-5-基-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；N-嘧啶-5-基-4’-(2-噻吩基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；N-(1-氧化吡啶-3-基)-4’-(2-噻吩基)-4，5’-雙嘧啶-2’-胺；5-噠嗪-4-基-N-吡啶-3-基-4-(2-噻吩基)嘧啶-2-胺；4-(2-呋喃基)-5-噠嗪-4-基-N-嘧啶-5-基嘧啶-2-胺。
16.一種制備如權利要求1至15中任何一項所定義的化學式I的化合物的方法，其中化學式(IX)的化合物與化學式(III)的化合物偶聯(lián)，在化學式(IX)中的R1和R2如此前所定義，在化學式(III)中的R3如此前所定義，并且X為鹵素，優(yōu)選為溴、碘或氯，
17.用于治療易于通過拮抗A2B腺苷受體而改善的病理狀態(tài)或疾病的根據(jù)權利要求1至15任何一項所述的化合物。
18.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求1至15任何一項所定義的化合物和藥學可接受的稀釋劑或載體的混合。
19.如權利要求1至15任何一項所定義的化合物在制備用于治療易于通過拮抗A2B腺苷受體而改善的病理狀態(tài)或疾病的藥物中的應用。
20.根據(jù)權利要求19的應用，其中所述病理狀態(tài)或疾病為哮喘、支氣管收縮、變應性疾病、高血壓、動脈粥樣硬化、再灌注損傷、心肌缺血、視網(wǎng)膜病、炎癥、胃腸道疾病、細胞增生疾病、糖尿病、和/或自身免疫疾病。
21.一種治療罹患易于通過拮抗A2B腺苷受體而改善的病理狀態(tài)或疾病的患者的方法，該方法包括對所述患者給藥有效量的如權利要求1至15任一項所定義的化合物。
22.根據(jù)權利要求21的方法，其中所述病理狀態(tài)或疾病為哮喘、支氣管收縮、變應性疾病、高血壓、動脈粥樣硬化、再灌注損傷、心肌缺血、視網(wǎng)膜病、炎癥、胃腸道疾病、細胞增生疾病、糖尿病、和/或自身免疫疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式(I)的A
文檔編號C07D409/14GK1886402SQ200480034692
公開日2006年12月27日 申請日期2004年9月22日 優(yōu)先權日2003年10月2日
發(fā)明者B·比達爾胡安, C·埃斯特韋特里亞斯 申請人:奧米羅普羅德思法瑪有限公司