專利名稱：制備具有治療活性的咪唑并吡啶的新的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的化合物，該化合物在制藥工業(yè)中用作制備活性化合物的有價值的中間體。
現(xiàn)有技術(shù)國際專利申請WO 98/42707，WO 00/17200，WO 00/26217，WO00/63211，WO 01/72756，WO 01/72754，WO 01/72757，WO 02/34749，WO 03/016310，WO 03/014120和WO 03/014123公開了具有特殊取代模式的，適合治療胃腸道疾病的三環(huán)咪唑并吡啶衍生物，和它們的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種新的制備上述三環(huán)咪唑并吡啶衍生物的方法，和此方法中用到的有價值的中間體。
本發(fā)明因此在第一方面涉及式1化合物的1，5-萘二磺酸加成鹽。
本技術(shù)領(lǐng)域人員已知，本發(fā)明所涉及的化合物當(dāng)被分離(例如通過結(jié)晶的形式)出來時，其中會含有不同含量的多種溶劑。本發(fā)明因此也涉及式1化合物的1，5-萘二磺酸加成鹽的所有溶劑化物，特別是水合物。
本發(fā)明中的式1化合物的1，5-萘二磺酸加成鹽可以從式(2)化合物制備，如反應(yīng)式1的過程所示，和式3的1，5-萘二磺酸和式4的2-甲氧基-乙醇反應(yīng)。
式(2)化合物的順/反二醇混合物或者式(2)化合物的順或反化合物的反應(yīng)都排他性的導(dǎo)致所期望的式1化合物的1，5-萘二磺酸加成鹽的沉淀。在酸性反應(yīng)條件下式(2)二醇和式1化合物的7位手性中心差向異構(gòu)化，最終會形成順式和反式化合物的平衡。式1化合物的1，5-萘二磺酸加成鹽是這些反應(yīng)混合物中沉淀的唯一化合物。
反應(yīng)式(1) 式1化合物和1，5-萘二磺酸依照二者的不同摩爾比例形成本發(fā)明的酸加成鹽。
本發(fā)明優(yōu)選的酸加成鹽是其中1，5-萘二磺酸和式1化合物的摩爾比是在1∶1到2∶1之間的加成鹽。
本發(fā)明特別優(yōu)選的酸加成鹽是其中1，5-萘二磺酸和式1化合物的摩爾比是在1∶1到1.2∶1之間的加成鹽。
反應(yīng)式1所示的反應(yīng)可以在沒有溶劑的情況下進行，或者在一種合適的溶劑或者合適的溶劑混合物中進行。該反應(yīng)優(yōu)選的在一種合適的溶劑中進行。
該反應(yīng)優(yōu)選的在無水環(huán)境中進行。
反應(yīng)式1所示的反應(yīng)的優(yōu)選溶劑是酮類比如丙酮，甲基乙基酮或者異丁基甲基酮，或者醚類比如乙醚，二異丙基醚或者甲基叔丁基醚。
反應(yīng)式1所示的反應(yīng)的特別優(yōu)選溶劑是異丁基甲基酮。
本發(fā)明進一步涉及式1化合物的1，5-萘二磺酸加成鹽在用于制備式1化合物(在國際專利申請WO 00/17200中已知)及其鹽時的應(yīng)用。
式1化合物的鹽在這一方面主要是所有的酸加成鹽。特別值得提到的是制藥工業(yè)中常規(guī)應(yīng)用的無機和有機酸的藥理上可接受的鹽。合適的那些鹽是與下述酸形成的水溶性的或者水不溶性的酸加成鹽，例如，鹽酸，氫溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，乙酸，檸檬酸，D-葡糖酸，苯甲酸，2-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸，丁酸，磺基水楊酸，馬來酸，月桂酸，蘋果酸，富馬酸，琥珀酸，草酸，酒石酸，embonic acid，硬脂酸，甲苯磺酸，甲磺酸或者3-羥基-2-萘酸，其中酸在鹽的制備中按照等摩爾比或者是不同摩爾比來添加(根據(jù)是使用一元酸還是多元酸，還要根據(jù)是希望得到哪一種鹽)。
式1化合物的這些鹽在專利申請WO 00/17200中提到過，但是它們不適用于反應(yīng)式1所示的本發(fā)明的方法。
使用本發(fā)明的式1化合物的1，5-萘二磺酸加成鹽制備式1化合物的方法按照反應(yīng)式(2)所示過程進行，這樣式1化合物的1，5-萘二磺酸加成鹽和一種堿反應(yīng)，然后進行整理。
反應(yīng)式(2) 用于制備本發(fā)明的式1化合物的1，5-萘二磺酸加成鹽的式(2)的起始二醇化合物是已知的(見WO 00/17200)。
在國際專利申請WO 00/17200中，通過將式2a化合物和2-甲氧基乙醇以及硫酸反應(yīng)，式2a的反式二醇化合物被用于制備式(1)化合物。
在WO 00/17200中描述的使用硫酸的這一反應(yīng)導(dǎo)致生成了和所希望的式1化合物等量或者甚至是比式1化合物更多量的本不希望得到的式1b化合物。
WO 00/17200中描述的式(2)化合物醚化反應(yīng)生成不希望得到的式1b化合物的缺點在本發(fā)明中得以克服。在式(2)化合物和2-甲氧基乙醇反應(yīng)中使用1，5-萘二磺酸代替硫酸的方法可以導(dǎo)致以高產(chǎn)率并且排他性的生成式(1)化合物的1，5-萘二磺酸加成鹽，此鹽接下來可以轉(zhuǎn)化成為式(1)化合物。
下面的實施例用于進一步說明本發(fā)明而不限制本發(fā)明。縮寫min代表分鐘，h代表小時，m.p.代表熔點。
實施例[(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]-二氮雜萘的1，5-萘二磺酸鹽18.8克(52.2毫摩爾)的1，5-萘二磺酸四水合物溶解于100毫升的2-甲氧基乙醇。真空蒸餾(50毫巴)除去70毫升的2-甲氧基乙醇以除去結(jié)晶水。然后加入5.00克(16.2毫摩爾)的(7R，8R，9R)-7，8-二羥基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]-二氮雜萘和(7S，8R，9R)-7，8-二羥基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]-二氮雜萘的混合物在20毫升2-甲氧基乙醇中的溶液。該混合物用60毫升異丁基甲基酮稀釋，然后在室溫下攪拌30小時。得到的懸浮液冷卻到0℃，在此溫度下攪拌2小時然后過濾。殘留物用50毫升異丁基甲基酮清洗并真空干燥以得到8.9克(13.6毫摩爾，產(chǎn)率84％)的標(biāo)題化合物。熔點147℃(熔結(jié))，180℃(分解)1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝2,40(s，3H)；2,43(s，3H)；3,27(s，3H)；3,46(m，2H)；3,86(m，2H)；3,96(m，1H)；4,53(d，1H)；4,66(d，1H)；7,35-7,49(m，8H)；7,90-7,98(m，3H)；8,86(d，2H)
本發(fā)明式1化合物的1，5-萘二磺酸鹽在制備式1化合物中的應(yīng)用8.9克(13.6毫摩爾)的[(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]-二氮雜萘的1，5-萘二磺酸鹽被加入到40.4毫摩爾的氫氧化鈉的稀釋的水溶液中。用二氯甲烷萃取游離堿并真空濃縮有機相。殘留物和乙酸乙酯一起研磨得到3.4克(9.3毫摩爾，產(chǎn)率68％)的[(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]-二氮雜萘。
商業(yè)用途式1化合物的1，5-萘二磺酸加成鹽是制備在國際專利申請WO00/17200中公開過的式1活性化合物及其鹽的一種有價值的中間體。
權(quán)利要求
1.式1化合物的1，5-萘二磺酸加成鹽
2.權(quán)利要求1中的式1化合物的1，5-萘二磺酸加成鹽，其中1，5-萘二磺酸和式1化合物的摩爾比是在1∶1到2∶1之間。
3.權(quán)利要求1中的式1化合物的1，5-萘二磺酸加成鹽，其中1，5-萘二磺酸和式1化合物的摩爾比是在1∶1到1.2∶1之間。
4.權(quán)利要求1中的式1化合物的1，5-萘二磺酸加成鹽在制備式1化合物及其鹽中的應(yīng)用。
5.一種制備權(quán)利要求1中的1，5-萘二磺酸加成鹽的方法，包含式(2)化合物與式3的1，5-萘二磺酸和式4的醇進行反應(yīng)，然后進行整理，
6.權(quán)利要求5的方法，其在一種合適的溶劑中進行。
7.權(quán)利要求5的方法，其在選自丙酮，甲基乙基酮或者異丁基甲基酮的一種酮類中，或者在選自二乙醚，二異丙基醚或甲基叔丁基醚的一種醚類的溶劑中進行。
8.權(quán)利要求5的方法，其在異丁基甲基酮溶劑中進行。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于式1中的化合物的1，5－萘二磺酸加成鹽，本發(fā)明化合物是制備具有治療活性的化合物的有價值的中間體。
文檔編號C07D471/14GK1780839SQ200480011797
公開日2006年5月31日 申請日期2004年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月14日
發(fā)明者P·齊默曼, C·朔伊夫勒爾, B·科爾, B·米勒 申請人:奧坦納醫(yī)藥公司