專利名稱：咪唑并吡啶中間體的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新的化合物，該化合物在制藥工業(yè)中被用作具有活性的化合物的制備有價值的中間體。
現有技術國際專利申請WO 01/72758，WO 01/72754，WO 01/72755，WO 01/72757，WO 02/34749，WO 03/018310，WO 03/014120和WO 03/014123公開了對于胃腸病的治療具有效果的，具有特定取代模式的三環(huán)咪唑并吡啶衍生物，和它們的制備方法。在文獻Drugs Fut2001，26(6)，590中，公開了使用原酯通過環(huán)化制備四氫苯并吡喃的方法。
發(fā)明描述本發(fā)明涉及一種新的制備上述三環(huán)咪唑并吡啶衍生物的方法和在這種方法中有價值的中間體。
所以本發(fā)明第一方面涉及下面式(1)化合物及其鹽 R1是氫，1-4C烷基，3-7C環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C烷基，1-4C烷氧基，1-4C烷氧基-1-4C烷基，1-4C烷氧羰基，2-4C鏈烯基，2-4C炔基，氟-1-4C烷基或者羥基-1-4C烷基，R2是氫，1-4C烷基，芳基，3-7C環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C烷基，1-4C烷氧羰基，羥基-1-4C烷基，鹵素，2-4C鏈烯基，2-4C炔基，氟-1-4C烷基，氰甲基，R3a是氫，鹵素，氟-1-4C烷基，1-4C烷基，2-4C鏈烯基，2-4C炔基，羧基，1-4C烷氧羰基，羥基-1-4C烷基，1-4C烷氧基-1-4C烷基，1-4C烷氧基-1-4C烷氧基-1-4C烷基，氟-1-4C烷氧基-1-4C烷基或者是基團-CO-NR31R32，R3b是氫，鹵素，氟-1-4C烷基，1-4C烷基，2-4C鏈烯基，2-4C炔基，羧基，1-4C烷氧羰基，羥基-1-4C烷基，1-4C烷氧基-1-4C烷基，1-4C烷氧基-1-4C烷氧基-1-4C烷基，氟-1-4C烷氧基-1-4C烷基或者是基團-CO-NR31R32，其中R31是氫，1-7C烷基，羥基-1-4C烷基或者1-4C烷氧基-1-4C烷基，并且R32是氫，1-7C烷基，羥基-1-4C烷基或者1-4C烷氧基-1-4C烷基，或者其中R31和R32一起，還包括這2個基團共同連接的氮原子，是吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，N-1-4C烷基哌嗪基或者嗎啉基，Arom是被R4，R5，R6和R7取代的單-或二-環(huán)芳基，Arom選自苯基，萘基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，1，2，3-三唑基，吲哚基，苯并咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，噻唑基，異噁唑基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基和異喹啉基，其中R4是氫，1-4C烷基，羥基-1-4C烷基，1-4C烷氧基，2-4C鏈烯基氧基，1-4C烷基羰基，羧基，1-4C烷氧羰基，羧基-1-4C烷基，1-4C烷氧羰基-1-4C烷基，鹵素，羥基，芳基，芳基-1-4C烷基，芳氧基，芳基-1-4C烷氧基，三氟甲基，硝基，氨基，一-或二-1-4C烷基氨基，1-4C烷基羰基氨基，1-4C烷氧基羰基氨基，1-4C烷氧基-1-4C烷氧基羰基氨基，或者磺?；?，R5是氫，1-4C烷基，1-4C烷氧基，1-4C烷氧羰基，鹵素，三氟甲基或者羥基，R6是氫，1-4C烷基或者鹵素，并且R7是氫，1-4C烷基或者鹵素，其中芳基是苯基或者具有一個，二個，或者三個相同或不同的取代基的取代苯基，其中取代基選自1-4C烷基，1-4C烷氧基，羧基，1-4C烷氧羰基，鹵素，三氟甲基，硝基，三氟甲氧基，羥基和氰基。
1-4C烷基是指具有1到4個碳原子的直鏈或者支鏈烷基。可以提到的實例有丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，丙基，異丙基，乙基和甲基。
3-7C環(huán)烷基是指環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，和環(huán)庚基，其中優(yōu)選環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)戊基。
3-7C環(huán)烷基1-4C烷基是指前面提到的1-4C烷基中的一個，被前面提到的3-7C環(huán)烷基中的一個取代?？梢蕴岬降膶嵗协h(huán)丙基甲基，環(huán)己基甲基和環(huán)己基乙基。
1-4C烷氧基是指除了包含氧原子外還包含一個直鏈或者支鏈的具有1到4個碳原子的烷基的基團?？梢蕴岬降膶嵗卸⊙趸惗⊙趸?，仲丁氧基，叔丁氧基，丙氧基，異丙氧基，以及優(yōu)選的是乙氧基和甲氧基。
1-4C烷氧基-1-4C烷基是指前面提到的1-4C烷基中的一個，被前面提到的1-4C烷氧基中的一個取代?？梢蕴岬降膶嵗屑籽趸谆?，甲氧基乙基和丁氧基乙基。
1-4C烷氧基羰基是指一個羰基，前面提到的一個1-4C烷氧基與它相連接?？梢蕴岬降膶嵗屑籽趸驶?CH3O-C(O)-)和乙氧羰基(CH3CH2O-C(O)-)。
2-4C鏈烯基是指具有2到4個碳原子的直鏈或者支鏈的烯基。可以提到的實例有2-丁烯基，3-丁烯基，1-丙烯基和2-丙烯基(烯丙基)。
2-4C炔基是指具有2到4個碳原子的直鏈或者支鏈的炔基?？梢蕴岬降膶嵗?-丁炔基，3-丁炔基，和優(yōu)選的2-丙炔基(炔丙基)。
氟-1-4C烷基是指前面提到的1-4C烷基中的一個，被1個或多個氟原子取代?？梢蕴岬降膶嵗侨谆?。
羥基-1-4C烷基是指前面提的1-4C烷基，被一個羥基所取代。可以提到的實例有羥甲基，2-羥基乙基，3-羥基丙基。
本發(fā)明所定義的鹵素是溴，氯和氟。
1-4C烷氧基-1-4C烷氧基是指前面提到的1-4C烷氧基中的一個，被又一個1-4C烷氧基取代。可以提到的實例有2-甲氧基乙氧基(CH3-O-CH2-CH2-O-)和2-乙氧基乙氧基(CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-)。
1-4C烷氧基-1-4C烷氧基-1-4C烷基是指前面提到的1-4C烷氧基-1-4C烷基中的一個，被前面提到的一個1-4C烷氧基取代?？梢蕴岬降膶嵗?-甲氧基乙氧基甲基(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-)。
氟-1-4C烷氧基-1-4C烷基是指前面提到的1-4C烷基中的一個，被氟-1-4C烷氧基取代。本案中的氟-1-4C烷氧基是指前面提到的1-4C烷氧基中的一個，全部或者大部分被氟原子取代?？梢蕴岬降娜炕蛘叽蟛糠直环尤〈?-4C烷氧基的實例有1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙氧基，2-三氟甲基-2-丙氧基，1，1，1-三氟-2-丙氧基，全氟-叔丁氧基，2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-丁氧基，4，4，4-三氟-1-丁氧基，2，2，3，3，3-五氟丙氧基，全氟乙氧基，1，2，2-三氟乙氧基，特別是1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，三氟甲氧基和優(yōu)選的二氟甲氧基。
1-7C烷基是指具有1到7個碳原子的直鏈或者支鏈烷基?？梢蕴岬降膶嵗懈惛?5-甲基己基)，己基，異己基(4-甲基戊基)，新己基(3，3-二甲基丁基)，戊基，異戊基(3-甲基丁基)，新戊基(2，2-二甲基丙基)，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，丙基，異丙基，乙基和甲基。
2-4C鏈烯基氧基是指除了包含氧原子之外還包含一個2-4C鏈烯基的基團?？梢蕴岬降膶嵗邢┍趸?。
1-4C烷基羰基是指除了包含羰基之外還包含前面提到的一個1-4C烷基的基團。可以提到的實例有乙?；?。
羧基-1-4C烷基是指例如羧甲基(-CH2COOH)或羧乙基(-CH2CH2COOH)。
1-4C烷氧基羰基-1-4C-烷基是指前面提到的一個1-4C-烷基，被前面提到的一個1-4C烷氧基羰基取代?？梢蕴岬降膶嵗幸已豸驶谆?CH3-CH2-OC(O)CH2-)。
芳基-1-4C烷基是指一個芳基取代的1-4C烷基?？梢蕴岬降膶嵗斜郊谆?br> 芳基-1-4C烷氧基是指一個芳基取代的1-4C烷氧基。可以提到的實例有苯甲氧基。
一或二一1-4C烷基氨基，除了氮原子之外，含有1個或2個前述的1-4C烷基。優(yōu)選二-1-4C烷基氨基，并且在本發(fā)明中特別是二甲基-、二乙基-或二異丙基氨基。
1-4C烷基羰基氨基表示一個氨基，其上面連接一個1-4C烷基羰基。可提到的實例有丙?；被?C3H7C(O)NH-)和乙酰基氨基(乙酰氨基)(CH3C(O)NH-)。
1-4C烷氧羰基氨基表示一個氨基，其被一個前述1-4C烷氧羰基取代?？商岬降膶嵗幸已豸驶被图籽豸驶被?br> 1-4C烷氧基-1-4C烷氧基羰基表示一個羰基，其上面連接一個前述1-4C烷氧基-1-4C烷氧基?？商岬降膶嵗?-(甲氧基)乙氧基羰基(CH3-O-CH2-CH2-O-CO-)和2-(乙氧基)乙氧基羰基(CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-)1-4C烷氧基-1-4C烷氧基羰基氨基表示一個氨基，其被一個前述1-4C烷氧基-1-4C烷氧基羰基取代?？商岬降膶嵗?-(甲氧基)乙氧基羰基氨基和2-(乙氧基)乙氧基羰基氨基。
可提及的芳基例如有下述基團4-乙酰氧基苯基，4-乙酰氨基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3-芐氧基苯基，4-芐氧基苯基，3-芐氧基-4-甲氧基苯基，4-芐氧基-3-甲氧基苯基，3，5-二(三氟甲基)苯基，4-丁氧基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-氯-6-氟苯基，3-氯-4-氟苯基，2-氯-5-硝基苯基，4-氯-3-硝基苯基，3-(4-氯苯氧基)苯基，2，4-二氯苯基，3，4-二氟苯基，2，4-二羥基苯基，2，6-二甲氧基苯基，3，4-二甲氧基-5-羥基苯基，2，5-二甲基苯基，3-乙氧基-4-羥基苯基，2-氟苯基，4-氟苯基，4-羥基苯基，2-羥基-5-硝基苯基，3-甲氧基-2-硝基苯基，3-硝基苯基，2，3，5-三氯苯基，2，4，6-三羥基苯基，2，3，4-三甲氧基苯基，2-羥基-1-萘基，2-甲氧基-1-萘基，4-甲氧基-1-萘基，1-甲基-2-吡咯基，2-吡咯基，3-甲基-2-吡咯基，3，4-二甲基-2-吡咯基，4-(2-甲氧羰基乙基)-3-甲基-2-吡咯基，5-乙氧基羰基-2，4-二甲基-3-吡咯基，3，4-二溴-5-甲基-2-吡咯基，2，5-二甲基-1-苯基-3-吡咯基，5-數基-3-乙基-4-甲基-2-吡咯基，3，5-二甲基-2-吡咯基，2，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯基，1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-2-吡咯基，1-(2-硝基芐基)-2-吡咯基，1-(2-氟苯基)-2-吡咯基，1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-吡咯基，1-(2-硝基芐基)-2-吡咯基，1-(4-乙氧羰基)-2，5-二甲基-3-吡咯基，5-氯-1，3-二甲基-4-吡唑基，5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑基，1-(4-氯芐基)-5-吡唑基，1，3-二甲基-5-(4-氯苯氧基)-4-吡唑基，1-甲基-3-三氟甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基)-4-吡唑基，4-甲氧羰基-1-(2，6-二氯苯基)-5-吡唑基，5-烯丙氧基-1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑基，5-氯-1-苯基-3-三氟甲基-4-吡唑基，3，5-二甲基-1-苯基-4-咪唑基，4-溴-1-甲基-5-咪唑基，2-丁基咪唑基，1-苯基-1，2，3-三唑-4-基，3-吲哚基，4-吲哚基，7-吲哚基，5-甲氧基-3-吲哚基，5-芐氧基-3-吲哚基，1-芐基-3-吲哚基，2-(4-氯苯基)-3-吲哚基，7-芐氧基-3-吲哚基，6-芐氧基-3-吲哚基，2-甲基-5-硝基-3-吲哚基，4，5，6，7-四氟-3-吲哚基，1-(3，5-二氟芐基)-3-吲哚基，1-甲基-2-(4-三氟苯氧基)-3-吲哚基，1-甲基-2-芐基咪唑基，5-硝基-2-呋喃基，5-羥甲基-2-呋喃基，2-呋喃基，3-呋喃基，5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基，4-乙氧羰基-5-甲基-2-呋喃基，5-(2-三氟甲氧基苯基)-2-呋喃基，5-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-呋喃基，4-溴-2-呋喃基，5-二甲氨基-2-呋喃基，5-溴-2-呋喃基，5-磺基-2-呋喃基，2-苯并呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，3-甲基-2-噻吩基，4-溴-2-噻吩基，5-溴-2-噻吩基，5-硝基-2-噻吩基，5-甲基-2-噻吩基，5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基，4-甲基-2-噻吩基，3-苯氧基-2-噻吩基，5-羧基-2-噻吩基，2，5-二氯-3-噻吩基，3-甲氧基-2-噻吩基，2-苯并噻吩基，3-甲基-2-苯并噻吩基，2-溴-5-氯-3-苯并噻吩基，2-噻唑基，2-氨基-4-氯-5-噻唑基，2，4-二氯-5-噻唑基，2-二乙基氨基-5-噻唑基，3-甲基-4-硝基-5-異噁唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，6-甲基-2-吡啶基，3-羥基-5-羥甲基-2-甲基-4-吡啶基，2，6-二氯-4-吡啶基，3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基，4，6-二甲基-2-吡啶基，4-(4-氯苯基)-3-吡啶基，2-氯-5-甲氧羰基-6-甲基-4-苯基-3-吡啶基，2-氯-3-吡啶基，6-(3-三氟甲基苯氧基)-3-吡啶基，2-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基，2，4-二甲氧基-5-嘧啶基，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，2-氯-3-喹啉基，2-氯-6-甲氧基-3-喹啉基，8-羥基-2-喹啉基和4-異喹啉基。
式1化合物的可能的鹽(根據取代方式)特別地是所有酸加成鹽。具體地可以提到制藥中通常使用的無機酸和有機酸的藥理學上可以接受的鹽。那些適用的鹽是與例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、embonic acid、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸、或3-羥基-2-萘酸所成的水溶性和水不溶性酸加成鹽，其中這些酸在鹽的制備中使用時(根據是一元酸、還是多元酸，以及根據所期望得到的鹽)以等摩爾量比例或者不同摩爾比例。
本領域技術人員已知，本發(fā)明的化合物及其鹽，例如如果將其以結晶形式分離出來，其可以含有不同量的溶劑。因而本發(fā)明還包括式1化合物的所有溶劑化物，并且特別是所有水合物，以及式1化合物的鹽的所有溶劑化物，并且特別是所有水合物。
式1化合物在母體結構中有兩個手性中心。于是本發(fā)明涉及所有可能的、彼此以任何所希望的混合比存在的立體異構體，包括純的對映體，后者是本發(fā)明優(yōu)選的主題。
本發(fā)明的一種實施方案(實施方案1)是一種式1化合物，其中R1是1-4C烷基，且R2，R3a，R3b和Arom具有前面所述的定義。
本發(fā)明的另一種實施方案(實施方案2)是一種式1化合物，其中R2是1-4C烷基，且R1，R3a，R3b和Arom具有前面所述的定義。
本發(fā)明的另一種實施方案(實施方案3)是一種式1化合物，其中R3a是氫，且R1，R2，R3b和Arom具有前面所述的定義。
本發(fā)明的另一種實施方案(實施方案4)是一種式1化合物，其中R3b是氫，且R1，R2，R3a和Arom具有前面所述的定義。
本發(fā)明的另一種實施方案(實施方案5)是一種式1化合物，其中Arom是苯基，且R1，R2，R3a和R3b具有前面所述的定義。
所要強調的化合物是這樣一些式1化合物及其鹽，其中R1是氫，1-4C烷基，3-7C環(huán)烷基，1-4C烷氧基-1-4C烷基，2-4C炔基或氟-1-4C烷基，R2是氫，1-4C烷基，芳基，羥基-1-4C烷基，鹵素，2-4C鏈烯基，2-4C炔基，氟-1-4C烷基，R3a是氫，R3b是氫，鹵素，1-4C烷基或基團-CO-NR31R32，其中R31是氫，1-7C烷基，羥基-1-4C烷基或1-4C烷氧基-1-4C烷基，且R32是氫，1-7C烷基，羥基-1-4C烷基或1-4C烷氧基-1-4C烷基，
或者其中R31和R32以及二者所連接的氮原子一起為吡咯烷基，哌啶基或嗎啉基，Arom是被R4，R5，R6和R7取代的單環(huán)芳香基，選自于苯基，呋喃基和噻吩基，其中R4是氫，1-4C烷基，羥基-1-4C烷基，1-4C烷氧基，1-4C烷基羰基，羧基，1-4C烷氧羰基，鹵素，羥基，三氟甲基，1-4C烷基羰基氨基，1-4C烷氧羰基氨基，1-4C烷氧基-1-4C烷氧基羰基氨基或磺酰基，R5是氫，1-4C烷基，1-4C烷氧基，1-4C烷氧羰基，鹵素，三氟甲基或羥基，R6是氫，且R7是氫。
所要特別強調的化合物是這樣一些式1化合物及其鹽，其中R1是1-4C烷基或1-4C烷氧基-1-4C烷基，R2是氫，1-4C烷基，苯基，羥基-1-4C烷基或鹵素，R3a是氫，R3b是氫，Arom是苯基，呋喃基或噻吩基。
在本發(fā)明的化合物中，包括實施方案1至5的化合物和所要強調的以及所要特別強調的化合物中，式1*光學純的化合物是優(yōu)選的 式1*的優(yōu)選的化合物是這樣一些化合物及其鹽，其中R1是氫，1-4C烷基，3-7C環(huán)烷基，1-4C烷氧基-1-4C烷基，2-4C炔基或氟-1-4C烷基，R2是氫，1-4C烷基，芳基，羥基-1-4C烷基，鹵素，2-4C鏈烯基，2-4C炔基，氟-1-4C烷基，R3a是氫，R3b是氫，鹵素，1-4C烷基或基團-CO-NR31R32，
其中R31是氫，1-7C烷基，羥基-1-4C烷基或1-4C烷氧基-1-4C烷基，且R32是氫，1-7C烷基，羥基-1-4C烷基或1-4C烷氧基-1-4C烷基，或者其中R31和R32、包括二者所連接的氮原子一起是吡咯烷基，哌啶基或嗎啉基，Arom是苯基，呋喃基或噻吩基。
所要特別強調的、帶有舉例說明的取代基的化合物是這樣一些式1*化合物及其鹽其中R1是氫，甲基，環(huán)丙基，甲氧基甲基或三氟甲基，R2是氫，甲基，苯基，羥甲基，氟，氯，溴，乙炔基，三氟甲基，R3a是氫，R3b是氫，氟，甲基或基團-CO-N(CH3)2，Arom是苯基。
特別優(yōu)選的、舉例說明的式1*化合物是這樣一些化合物及其鹽，其中R1是甲基，R2是氫，甲基，氟，氯，溴，羥甲基或三氟甲基，R3a是氫，R3b是氫，Arom是苯基。
特別優(yōu)選的是在實施例中作為最終產品給出的化合物及其鹽。
本發(fā)明還涉及式1化合物(其中R1，R2，R3a，R3b和Arom具有前面所述的定義)在制備式2化合物及其鹽中的用途， 其中R1，R2，R3a，R3b和Arom具有上面所述的定義，R8是氫、1-4C烷基或芳基，如上所述。
式2化合物的制備例如按照反應式1所示來完成，即式1化合物(其中R1，R2，R3a，R3b和Arom具有前面所述的定義)與式R8-C(OR9)3的原酸酯反應，其中R8是氫，1-4C烷基或芳基，如前所述，且R9是1-4C烷基，反應式1 根據本發(fā)明，所要強調的是式1*化合物在制備式2*化合物及其鹽中的用途， 其中R1，R2，R3a，R3b和Arom具有前面所述的定義，R8具有的定義是氫，1-4C烷基或芳基，如前所述。
式1化合物按照反應式1轉化為式2的環(huán)化產物的反應是用專家們已知的方式完成的，例如類似于在Drugs Fut 2001，26(6)，590頁中公開的方法。
本發(fā)明的式1化合物(其中R1，R2，R3a，R3b和Arom具有前面所述的定義)可以由式3化合物制備，式3中R1，R2，R3a，R3b和Arom具有前面所述的定義，
例如對于化合物1*和3*，通過與無機酸反應，采用下面反應式2中所示的方法可完成上述制備反應式2 對于反應式2所示的反應，優(yōu)選的無機酸是磷酸、鹽酸或硫酸。
起始的式3化合物是已知的(參見WO 01/72755或WO 02/34749)，或者它們可以按照類似已知化合物的類似方法來制備，舉例來說，對于式3*化合物，可通過下面反應式3所示方法制備)，反應式3 反應式3中的基團X是適當的離去基團，例如鹵原子，優(yōu)選氯，或者1-4C烷氧基，優(yōu)選甲氧基。
下面的實施例用以更詳細地解釋本發(fā)明，而不是對其進行限制，同樣地，沒有明確敘述其制備方法的另外的化合物可以用類似方法或者本領域技術人員所熟悉的方法采用常規(guī)工藝技術來制備，縮寫min表示分鐘，h表示小時，m.p.表示熔點。
實施例式1化合物1.2-甲基-7-[(2R，3S)-2，3-二羥基-3-苯基丙-1-酮-1-基]咪唑并[1，2-a]-吡啶-8-醇將156克(0.442摩爾)的2-甲基-7-[(2R，3S)-2，3-O，O-異亞丙基-2，3-二氧-3-苯基丙-1-酮-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-醇溶解在3升的6摩爾鹽酸中，歷時30分鐘。在室溫攪拌1小時后，將反應混合物用冰浴冷卻，并用6摩爾氫氧化鈉溶液中和到pH6.5至7。將沉淀過濾，用水洗滌，最大部分再溶解在0.5摩爾的鹽酸中。剩下的殘留物通過過濾分離，濾液再次用6摩爾氫氧化鈉溶液中和到pH6.5至7。將得到的沉淀濾出，真空干燥后得到84.6克(0.271摩爾，收率61％)分析純的標題化合物，為米-褐色固體。
熔點110-115℃(水)2.2，3-二甲基-7-[(2R，3S)-2，3-二羥基-3-苯基丙-1-酮-1-基]咪唑并[1，2-a]-吡啶-8-醇將10克(0.027摩爾)2，3-二甲基-7-[(2R，3S)-2，3-O，O-異亞丙基-2，3-二氧-3-苯基丙-1-酮-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-醇溶解在50毫升的6摩爾鹽酸中。在室溫攪拌30分鐘后，將反應混合物用冰浴冷卻，并用6摩爾氫氧化鈉溶液中和到pH6.5。濾出所得到的殘留物，用水洗滌，并在55℃下真空干燥。將粗產品用層析法在硅膠上純化(沖洗液二氯甲烷/甲醇5/1)，得到5.77克(0.018摩爾，收率65％)標題化合物，為赭色結晶。
1H-NMR(CDCl3)(ppm)＝2.25(3H，s)，2.38(3H，s)，5.32(1H，d)，5.55(1H，d)，7.13(1H，d)，7.18-7.25(3H，m)，7.51(2H，dd)，7.70(1H，d)。
本發(fā)明式1化合物在制備式2化合物中的用途A.(8R，9R)-8-乙酰氧基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酮將150毫升(1.166摩爾)原乙酸三甲酯，7.5克(0.030摩爾)吡啶鎓-對甲苯磺酸鹽和13.5毫升(0.358摩爾)甲酸在室溫下加入到93.4克(0.299摩爾)2-甲基-7-[(2R，3S)-2，3-二羥基-3-苯基丙-1-酮-1基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-醇在2.3升二氯甲烷中的溶液中。在室溫下攪拌2小時后，將反應混合物傾入1.5升的0.25摩爾的碳酸氫鈉溶液中。在室溫攪拌15分鐘后，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取。合并的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空下除去溶劑。得到的固體用二異丙基醚重結晶，真空干燥后得91.3克(0.271摩爾，收率90.8％)標題化合物，為淺黃色結晶。
熔點220-222℃(二異丙基醚)。
B.(8R，9R)-8-乙酰氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酮將3.18毫升(0.025摩爾)原乙酸三甲酯，0.16克(0.0006摩爾)吡啶鎓-對甲苯磺酸鹽和0.28毫升(0.007摩爾)甲酸在室溫下加入到2克(0.006摩爾)2，3-二甲基-7-[(2R，3S)-2，3-二羥基-3-苯基丙-1-酮-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-醇在40毫升二氯甲烷中的溶液中。在室溫下攪拌16小時后，反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空下除去溶劑。粗產品經硅膠薄層過濾進行純化(溶劑二氯甲烷/甲醇100/1)。除去溶劑以后，得到1.8克(0.005摩爾，收率84％)標題化合物，為無色結晶。
熔點205-206℃(二乙醚/丙酮)C.(8R，9R)-2，3-二甲基-8-異丁酰氧基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酮將1.81毫升(0.012摩爾)原異丁酸三甲酯，0.08克(0.0003摩爾)吡啶鎓-對甲苯磺酸鹽和0.14毫升(0.004摩爾)甲酸在室溫下加入到1克(0.003摩爾)2，3-二甲基-7-[(2R，3S)-2，3-二羥基-3-苯基丙-1-酮-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-醇在10毫升二氯甲烷中的溶液中。在室溫下攪拌16小時后，將反應混合物倒在飽和碳酸氫鈉溶液中，水相用二氯甲烷萃取，合并的有機層用硫酸鈉干燥，并真空下除去溶劑。粗產品經硅膠層析進行純化(溶劑二氯甲烷/甲醇100/3)，得到0.98克(0.003摩爾，收率85％)標題化合物，為無色結晶。
熔點207-208℃(丙酮)工業(yè)實用性式1化合物及其鹽是用于制備一些活性化合物(例如公開在下面的國際專利申請中的那些化合物)的有價值的中間體WO 88/54188，WO 01/72758，WO 01/72754，WO 01/72755，WO 01/72767，WO 02/34749，WO 03/016310，WO 03/014120和WO 03/14123。
權利要求
1.式1化合物及其鹽 R1是氫，1-4C烷基，3-7C環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C烷基，1-4C烷氧基，1-4C烷氧基-1-4C烷基，1-4C烷氧羰基，2-4C鏈烯基，2-4C炔基，氟-1-4C烷基或者羥基-1-4C烷基，R2是氫，1-4C烷基，芳基，3-7C環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C烷基，1-4C烷氧羰基，羥基-1-4C烷基，鹵素，2-4C鏈烯基，2-4C炔基，氟-1-4C烷基，氰甲基，R3a是氫，鹵素，氟-1-4C烷基，1-4C烷基，2-4C鏈烯基，2-4C炔基，羧基，1-4C烷氧羰基，羥基-1-4C烷基，1-4C烷氧基-1-4C烷基，1-4C烷氧基-1-4C烷氧基-1-4C烷基，氟-1-4C烷氧基-1-4C烷基或者是基團-CO-NR31R32，R3b是氫，鹵素，氟-1-4C烷基，1-4C烷基，2-4C鏈烯基，2-4C炔基，羧基，1-4C烷氧羰基，羥基-1-4C烷基，1-4C烷氧基-1-4C烷基，1-4C烷氧基-1-4C烷氧基-1-4C烷基，氟-1-4C烷氧基-1-4C烷基或者是基團-CO-NR31R32，其中R31是氫，1-7C烷基，羥基-1-4C烷基或者1-4C烷氧基-1-4C烷基，并且R32是氫，1-7C烷基，羥基-1-4C烷基或者1-4C烷氧基-1-4C烷基，或者其中R31和R32一起，還包括這2個基團共同連接的氮原子，是吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，N-1-4C烷基哌嗪基或者嗎啉基，Arom是被R4，R5，R6和R7取代的單-或二-環(huán)芳基，Arom選自苯基，萘基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，1，2，3-三唑基，吲哚基，苯并咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，噻唑基，異噁唑基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基和異喹啉基，其中R4是氫，1-4C烷基，羥基-1-4C烷基，1-4C烷氧基，2-4C鏈烯基氧基，1-4C烷基羰基，羧基，1-4C烷氧羰基，羧基-1-4C烷基，1-4C烷氧羰基-1-4C烷基，鹵素，羥基，芳基，芳基-1-4C烷基，芳氧基，芳基-1-4C烷氧基，三氟甲基，硝基，氨基，一-或二-1-4C烷基氨基，1-4C烷基羰基氨基，1-4C烷氧基羰基氨基，1-4C烷氧基-1-4C烷氧基羰基氨基，或者磺?；琑5是氫，1-4C烷基，1-4C烷氧基，1-4C烷氧羰基，鹵素，三氟甲基或者羥基，R6是氫，1-4C烷基或者鹵素，并且R7是氫，1-4C烷基或者鹵素，其中芳基是苯基或者具有一個，二個，或者三個相同或不同的取代基的取代苯基，其中取代基選自1-4C烷基，1-4C烷氧基，羧基，1-4C烷氧羰基，鹵素，三氟甲基，硝基，三氟甲氧基，羥基和氰基。
2.根據權利要求1的式1化合物及其鹽，其中R1是氫，1-4C烷基，3-7C環(huán)烷基，1-4C烷氧基-1-4C烷基，2-4C炔基或氟-1-4C烷基，R2是氫，1-4C烷基，芳基，羥基-1-4C烷基，鹵素，2-4C鏈烯基，2-4C炔基，氟-1-4C烷基，R3a是氫，R3b是氫，鹵素，1-4C烷基或基團-CO-NR31R32，其中R31是氫，1-7C烷基，羥基-1-4C烷基或1-4C烷氧基-1-4C烷基，且R32是氫，1-7C烷基，羥基-1-4C烷基或1-4C烷氧基-1-4C烷基，或者其中R31和R32以及二者所連接的氮原子一起為吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，N-1-4C烷基哌嗪基或嗎啉基，Arom是被R4，R5，R6和R7取代的單環(huán)芳香基，選自于苯基，呋喃基和噻吩基，其中R4是氫，1-4C烷基，羥基-1-4C烷基，1-4C烷氧基，1-4C烷基羰基，羧基，1-4C烷氧羰基，鹵素，羥基，三氟甲基，1-4C烷基羰基氨基，1-4C烷氧羰基氨基，1-4C烷氧基-1-4C烷氧基羰基氨基或磺?；?，R5是氫，1-4C烷基，1-4C烷氧基，1-4C烷氧羰基，鹵素，三氟甲基或羥基，R6是氫，且R7是氫。
3.根據權利要求1的式1化合物及其鹽，其中R1是1-4C烷基或1-4C烷氧基-1-4C烷基，R2是氫，1-4C烷基，苯基，羥基-1-4C烷基，鹵素，R3a是氫，R3b是氫，Arom是苯基，呋喃基或噻吩基。
4.根據權利要求1的化合物及其鹽，其特征在于具有通式1*， 其中R1是氫，1-4C烷基，3-7C環(huán)烷基，1-4C烷氧基-1-4C烷基，2-4C炔基或氟-1-4C烷基，R2是氫，1-4C烷基，芳基，羥基-1-4C烷基，鹵素，2-4C鏈烯基，2-4C炔基，氟-1-4C烷基，R3a是氫，R3b是氫，鹵素，1-4C烷基或基團-CO-NR31R32，其中R31是氫，1-7C烷基，羥基-1-4C烷基或1-4C烷氧基-1-4C烷基，且R32是氫，1-7C烷基，羥基-1-4C烷基或1-4C烷氧基-1-4C烷基，或者其中R31和R32、包括二者所連接的氮原子一起是吡咯烷基，哌啶基或嗎啉基，Arom是苯基，呋喃基或噻吩基。
5.根據權利要求1的化合物及其鹽，其特征在于具有權利要求4中給出的式1*，其中R1是氫，甲基，環(huán)丙基，甲氧基甲基或三氟甲基，R2是氫，甲基，苯基，羥甲基，氯，溴，乙炔基，三氟甲基，R3a是氫，R3b是氫，氟，甲基或基團-CO-N(CH3)2，Arom是苯基。
6.根據權利要求1的化合物及其鹽，其特征在于具有權利要求4中給出的式1*，其中R1是甲基，R2是氫，甲基，氟，氯，溴，羥甲基或三氟甲基，R3a是氫，R3b是氫，Arom是苯基。
7.權利要求1中要求保護的式1化合物在制備式2化合物或其鹽中的用途，式1中R1，R2，R3a，R3b和Arom具有權利要求1中指出的定義， 其中R1，R2，R3a，R3b和Arom具有權利要求1中指出的定義，且R8是氫，1-4C烷基或芳基，其中芳基具有權利要求1中指出的定義。
8.權利要求4中要求保護的式1*化合物在制備式2*化合物或其鹽中的用途，式1*中R1，R2，R3a，R3b和Arom具有權利要求4中指出的定義， 其中R1，R2，R3a，R3b和Arom具有權利要求4中指出的定義，且R8是氫，1-4C烷基或芳基，其中芳基具有權利要求1中指出的定義。
9.權利要求1中所述式1化合物的制備方法，其中R1，R2，R3a，R3b和Arom具有權利要求1中指出的定義，該方法包括將式3化合物用無機酸脫保護基，然后進行整理， 其中R1，R2，R3a，R3b和Arom具有權利要求1中指出的定義。
10.權利要求4中所述式1*化合物的制備方法，其中R1，R2，R3a，R3b和Arom具有權利要求4中指出的定義，該方法包括將式3*化合物用無機酸脫保護基，然后進行整理， 其中R1，R2，R3a，R3b和Arom具有權利要求4中指出的定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中取代基和符號的含義在說明書中加以闡述。本發(fā)明化合物是對于具有治療活性的化合物的制備有價值的中間體。
文檔編號C07D491/14GK1780834SQ200480011421
公開日2006年5月31日 申請日期2004年5月4日 優(yōu)先權日2003年5月6日
發(fā)明者P·J·齊默曼, M·V·基薩, A·帕爾默, C·布雷姆, W·布爾 申請人:奧坦納醫(yī)藥公司