專利名稱：用于治療腫瘤的釕(Ⅱ)絡(luò)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及釕(II)化合物、它們?cè)卺t(yī)藥、特別是在用于治療和/或預(yù)防癌癥中的用途，以及它們的制備方法。
某些釕(II)絡(luò)合物已經(jīng)被提議用于治療癌癥。例如，US 4980473公開(kāi)了釕(II)和鈷(III)的1，10-菲咯啉絡(luò)合物，據(jù)說(shuō)它們可用于治療受治療者中的腫瘤細(xì)胞。
某些其它釕(II)和釕(III)絡(luò)合物已經(jīng)被證明顯示出抗腫瘤活性，它們?cè)贕uo等人的Inorganica Chimica Acta，273(1998)，1-7中有提及，具體而言是反式-[RuCl2(DMSO)4]、反式-[RuCl4(咪唑)2]-和反式-[RuCl4(吲唑)2]-。Clarke等人已經(jīng)綜述了釕絡(luò)合物的抗癌癥、尤其是抗轉(zhuǎn)移活性Chem.Rev.，1999，99，2511-2533。同樣，Sava已經(jīng)在由SP Fricker編著的“癌癥治療中的金屬化合物”(“Metal Compounds in Cancer Therapy”，Chapman andHall，倫敦1994，第65-91頁(yè))中綜述了抗轉(zhuǎn)移活性。
Dale等人的“抗癌藥物設(shè)計(jì)”(“Anti-Cancer Drug Design”(1992)，7，3-14)中公開(kāi)了釕(II)的甲硝唑絡(luò)合物、即[(η6-C6H6)RuCl2(甲硝唑)]以及它對(duì)DNA和對(duì)大腸桿菌生長(zhǎng)速率的作用。甲硝唑使含氧量低的腫瘤細(xì)胞對(duì)放射敏感，并且似乎是Dale等人的絡(luò)合物的基本要素。在Dale等人的文獻(xiàn)中沒(méi)有指出在沒(méi)有甲硝唑配體時(shí)所述絡(luò)合物將全然有效。
Krmer等人在Chem Eur J.，1996，2，No.12，第1518-1526頁(yè)中公開(kāi)了釕與氨基酯的半夾心絡(luò)合物。
Bennett等人在Canadian Journal of Chemistry，(2001)，79，655-669中公開(kāi)了某些含有乙酰丙酮配體的釕(II)絡(luò)合物。
Oro等人在J Chem Soc，Dalton Trans，(1990)，1463中公開(kāi)了含有η6-對(duì)甲基異丙基苯和乙酰丙酮配體的釕(II)絡(luò)合物。
我們的共同懸而未決的申請(qǐng)GB 0215526.5中公開(kāi)了含有帶有全部負(fù)電荷的二齒配體的釕(II)化合物。
Chen等人在J.Am.Chem.Soc.，第124卷，第12期，3064，(2002)中公開(kāi)了釕絡(luò)合物與鳥(niǎo)嘌呤堿基結(jié)合的機(jī)理。該結(jié)合模型需要二氨基配體的NH鍵存在于絡(luò)合物中與鳥(niǎo)嘌呤堿基以氫鍵結(jié)合。類似地，Morris等人在J.Med.Chem.，第44卷，3616-3621，(2001)中公開(kāi)了釕(II)絡(luò)合物與鳥(niǎo)嘌呤堿基結(jié)合的選擇性。
WO 01/30790公開(kāi)了釕(II)化合物和它們作為抗癌劑的用途。
WO 02/02572也公開(kāi)了具有抗癌細(xì)胞系活性的釕(II)化合物。其還公開(kāi)了含有為中性二氨基配體的二齒配體的絡(luò)合物。
Garcia等人在Journal of Organometallic Chemistry，467(1994)，119-126中公開(kāi)了[(η6-芳烴)Ru(鄰苯二胺)Cl]PF6的制備，其中芳烴為苯或?qū)谆惐健?br> 需要一種新的抗癌化合物，其可被用做目前可獲得的化合物的替換物。
具體而言，需要具有抗不同類型腫瘤細(xì)胞的活性的不同特性的化合物和/或能表現(xiàn)出對(duì)抗對(duì)其它抗癌劑(例如阿霉素)有耐藥性的細(xì)胞的活性的化合物。
本發(fā)明提供了一類新的具有抗腫瘤活性的釕(II)絡(luò)合物。
根據(jù)本發(fā)明，提供了式(I)釕(II)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地表示H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、CO2R7、CONR8R9、COR10、SO3H、SO2NR11R12、芳氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝N-R13、NR14R15、芳基或芳烷基，其中后兩個(gè)基團(tuán)任選在芳環(huán)上被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、CO2R7a、CONR8aR9a、COR10a、SO3G、SO2NR11aR12a、芳氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝N-R13a或NR14aR15a，或者R1和R2與它們所連接的環(huán)一起表示含有至多三個(gè)3-至8-元碳環(huán)或雜環(huán)的飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，其中每個(gè)碳環(huán)或雜環(huán)可以與一個(gè)或多個(gè)其它碳環(huán)或雜環(huán)稠合，并且每個(gè)環(huán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述的基團(tuán)取代(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、CO2R7b、CONR8bR9b、COR10b、SO3G′、SO2NR11bR12b、芳氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝N-R13b、NR14bR15b或(C1-C6)烷氧基；R1至R6中的一個(gè)或多個(gè)任選通過(guò)碳-碳、碳-氮或碳-氧鍵共價(jià)鍵合到另一個(gè)式(I)化合物的另一個(gè)R1至R6基團(tuán)上；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R7a、R8a、R9a、R10a、R11a、R12a、R13a、R14a、R15a、R7b、R8b、R9b、R10b、R11b、R12b、R13b、R14b和R15b獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基或芳烷基；X為中性或帶負(fù)電荷的O-、N-或S-供體配體或鹵素；G和G’獨(dú)立地選自堿金屬、芳基、芳烷基和(C1-C6)烷基；Y為NR16R17且Y′為NR18R19，其中R16、R17、R18和R19獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基或芳烷基；L為1，2-亞芳基、1，2-(C5-C8)亞環(huán)烷基或(C2-C6)亞烷基，前提是當(dāng)L為(C2-C6)亞烷基時(shí)，R16和R17中之一共價(jià)鍵合到R18和R19中之一上，從而它們與L形成含有Y和Y′的環(huán)，所述的1，2-亞芳基、1，2-(C5-C8)亞環(huán)烷基和(C2-C6)亞烷基任選與一個(gè)或多個(gè)含有至多三個(gè)3-至8-元碳環(huán)或雜環(huán)的飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)稠合，其中每個(gè)碳環(huán)或雜環(huán)可以與一個(gè)或多個(gè)其它碳環(huán)或雜環(huán)稠合，所述的1，2-亞芳基、1，2-(C5-C8)亞環(huán)烷基和(C2-C6)亞烷基和/或它們與之稠合的基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述的基團(tuán)取代(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、硝基、CO2R7′、CONR8′R9′、COR10′、SO3H、SO2NR11′R12′、芳氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝N-R13′、NR14′R15′、芳基或芳烷基，并且一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)任選被C＝O基團(tuán)替換，其中R7′、R8′、R9′、R10′、R11′、R12′、R13′、R14′和R15′獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基或芳烷基；m為-2、-1、0、+1或+2，當(dāng)m不為0時(shí)，化合物包含抗衡離子；式(I)化合物任選為二聚體的形式，其中兩個(gè)L基團(tuán)直接相連或通過(guò)包含一個(gè)或多個(gè)(C1-C6)亞烷基、(C1-C6)亞烯基、亞芳基、亞芳烷基、亞烷芳基、Se、Se-Se、S-S、N＝N和C＝O相連，或者其中L帶有兩個(gè)Y基團(tuán)和兩個(gè)Y’基團(tuán)；前提是當(dāng)R2、R3、R5和R6均為H時(shí)，X為氯，Y和Y′均為NH2，且L為1，2-亞苯基，當(dāng)R4為CH(CH3)2且R1和R4均不為H時(shí)，R1不能為CH3。
本發(fā)明的化合物可以是可藥用的鹽、溶劑化物和/或前藥的形式。前藥為可在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成式(I)化合物的本發(fā)明的化合物的變體。
式(I)化合物可具有一個(gè)或多個(gè)手性中心。當(dāng)式(I)化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，它們可以是一種對(duì)映異構(gòu)體的形式，可以富含一種對(duì)映異構(gòu)體，或者可以是外消旋混合物。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”包括C1至C6烷基，其可以是支鏈或直鏈的，并且可以是開(kāi)鏈的，或者當(dāng)它們是C3至C6基團(tuán)時(shí)，可以為環(huán)狀的。直鏈的開(kāi)鏈烷基包括例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。支鏈的開(kāi)鏈烷基包括例如2-丙基、2-丁基和2-(2-甲基)丙基。環(huán)狀基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。本發(fā)明的化合物中的烷基可以任選被取代。取代基包括一個(gè)或多個(gè)其它未被取代的烷基和/或一個(gè)或多個(gè)其它取代基，例如氰基、硝基、-CO2(C1-C6)烷基、鹵素、巰基(SH)、硫醚(例如S-(C1-C6)烷基)和磺酸酯。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指-O-烷基。術(shù)語(yǔ)“烷硫基”指-S-烷基。
術(shù)語(yǔ)“羥基(C1-C6)烷基”和“氨基(C1-C6)烷基”分別指被一個(gè)或多個(gè)羥基(OH)或氨基(NH2)取代的如上定義的烷基。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”和“炔基”與術(shù)語(yǔ)“烷基”的定義類似，但指含有2至6個(gè)碳原子并且分別包括一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵或者一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的基團(tuán)。鏈烯基和炔基以與烷基相同的方式任選被取代。鏈烯基的實(shí)例為乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1，4-丁間二烯基、環(huán)己烯基和環(huán)己二烯基。
術(shù)語(yǔ)“亞烷基”與術(shù)語(yǔ)“烷基”的定義類似，但是包括C2至C6基團(tuán)，并且表示價(jià)鍵被鏈上所連接的兩個(gè)或多個(gè)(例如2至6個(gè))碳原子分開(kāi)的二價(jià)基團(tuán)。優(yōu)選亞烷基為直鏈基團(tuán)。亞烷基的實(shí)例為1，2-亞乙基和1，3-亞丙基。術(shù)語(yǔ)“亞烯基”和“亞炔基”定義類似，分別指含有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵或者一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的二價(jià)基團(tuán)。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”包括芳香族碳環(huán)(如苯基、萘基和蒽基)以及雜環(huán)(如吡啶基、咪唑基、吡咯基和呋喃基)。芳基可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基包括例如(C1-C6)烷基、氰基、硝基、羥基、鹵代(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C6)烷基、鹵素、巰基(SH)、硫醚(例如S-(C1-C6)烷基)和磺酸酯(SO3H)。術(shù)語(yǔ)“芳氧基”指-O-芳基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”指3-、4-、5-、6-、-7或8-(優(yōu)選5-、6或7-)元的飽和或不飽和環(huán)，其可以是芳香性或非芳香性的，含有一至三個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，例如吲哚。
術(shù)語(yǔ)“亞芳基”指包含其中價(jià)鍵位于環(huán)的不同位置的二價(jià)基團(tuán)。亞芳基的實(shí)例為1，2-亞苯基。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”指被芳基取代的烷基，如芐基。術(shù)語(yǔ)“烷芳基”指被烷基取代的芳基，如甲苯基。
術(shù)語(yǔ)“亞芳烷基”指衍生自芳烷基的二價(jià)基團(tuán)，例如1-亞甲基-4-苯基。兩個(gè)價(jià)鍵中的每個(gè)可存在于芳環(huán)上或烷基上，或者所述價(jià)鍵之一存在于烷基上且另一個(gè)價(jià)鍵存在于芳基上。術(shù)語(yǔ)“亞烷芳基”為類似的定義。
術(shù)語(yǔ)亞二茂鐵基指衍生自二茂鐵(FeCp2)的雙基團(tuán)。每個(gè)價(jià)鍵存在于相同或不同的環(huán)上。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”指選自氟、氯、溴和碘的鹵素基團(tuán)。氯是特別優(yōu)選的。當(dāng)在式(I)中X為鹵素時(shí)，可以理解X可被認(rèn)為具有至少某些陰離子的特征，而不是與釕原子共價(jià)鍵合。確實(shí)，所有的配體X可具有某些離子特性和某些共價(jià)特性。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”指被一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)取代的烷基，例如三氟甲基。
在本發(fā)明的化合物中，R1和R2與它們?cè)谑?I)化合物中所連接的環(huán)一起表示鄰位或迫位稠合的碳環(huán)或雜環(huán)體系。所述的碳環(huán)和雜環(huán)體系可以是飽和或不飽和的。當(dāng)碳環(huán)或雜環(huán)體系是不飽和的時(shí)，它們可以是芳香性或非芳香性的。例如，R1和R2與它們連接的環(huán)一起可以表示全碳環(huán)稠合的環(huán)系，例如含有2或3個(gè)稠合碳環(huán)的環(huán)系，例如任選被取代的任選氫化的萘或蒽。由此，R1和R2與它們?cè)谑?I)化合物中所連接的環(huán)一起表示稠合雙環(huán)如茚滿、稠合三環(huán)如蒽或蒽的單、二、三、四或更高級(jí)的氫化衍生物。例如，R1和R2與它們?cè)谑?I)中所連接的環(huán)一起表示1，2，3，4-四氫萘、蒽、1，4-二氫蒽或1，4，9，10-四氫蒽。
優(yōu)選R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基和苯基，或者R1和R2與它們所連接的環(huán)一起表示茚滿、蒽或蒽的氫化衍生物，所述的苯基、茚滿和蒽或蒽的氫化衍生物任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、苯基、芐基、鹵素、羥基、羧基、CO2(C1-C6)烷基、CONH2、COH、CO(C1-C6)烷基、SO3H、SO2NH2、苯氧基、(C1-C6)烷硫基、NH2或(C1-C6)烷氧基的基團(tuán)取代。更優(yōu)選R1、R2、R3、R4、R5和R6中之一為苯基且其它基團(tuán)均為H，或者R1、R2、R3、R4、R5和R6中的一個(gè)或兩個(gè)是(C1-C6)烷基且其它基團(tuán)為H，或者R1和R2與它們所連接的環(huán)一起表示蒽或蒽的氫化衍生物。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R1至R6中的一個(gè)或多個(gè)任選經(jīng)由碳-碳、碳-氮或碳-氧鍵共價(jià)鍵合到另一式(I)化合物中的另一R1至R6基團(tuán)上。因此，本發(fā)明的化合物可以是多核絡(luò)合物，其中兩個(gè)或多個(gè)式(I)化合物共同連接。二核絡(luò)合物的實(shí)例包括其中C6(R1R2R3R4R5R6)基團(tuán)為式C6(R2R3R4R5R6)-R1-C6(R2R3R4R5R6)基團(tuán)的化合物，其中R1為任選包括一個(gè)或多個(gè)-O-、NR14和(NR14R15)+的式(C1-C6)亞烷基，其中R14和R15如上定義。而且，芳環(huán)上的兩個(gè)或多個(gè)其它基團(tuán)可連接形成三環(huán)，例如是二苯并冠醚的形式。三核絡(luò)合物包括例如其中C6(R1R2R3R4R5R6)基團(tuán)為式X′(-R1-(C6(R2R3R4R5R6))3的化合物，其中X′為CR14、N或(NR14)+，R14如上定義。類似地，四核絡(luò)合物的實(shí)例為其中C6(R1R2R3R4R5R6)基團(tuán)為式C(-R1-(C6(R2R3R4R5R6))4的化合物。
本發(fā)明的化合物可帶電荷(正電荷或負(fù)電荷)或不帶電荷。在式(I)中，優(yōu)選m為+1。當(dāng)m不等于0時(shí)，式(I)化合物包含抗衡離子。適宜的抗衡離子包括非親核離子，例如PF6-和BF4-。
在式(I)化合物中，X為中性或帶負(fù)電荷的O-、N-或S供體配體或鹵素。適宜的配體包括例如H2O、二((C1-C6)烷基)S(O)、(C1-C6)烷基CO2-或二((C1-C6)烷基)C＝O。其它配體包括例如N-供體腈配體(例如式(C1-C6)烷基CN化合物)和N-供體吡啶配體，任選在吡啶環(huán)的一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳上例如被(C1-C6)烷基或鹵素取代。其它適宜的配體為(C1-C6)烷基伯胺，例如甲胺和乙胺。優(yōu)選X為鹵素或CH3CN，最優(yōu)選X為氯。
Y-L-Y′為雙齒配體。優(yōu)選Y-L-Y′為選自式(II)至(IV)的配體
其中n為1、2或3，當(dāng)n為2或3時(shí)，基團(tuán)R8d和R9d中的每一對(duì)相同或不同；并且R1c至R9c、R1d至R9d和R1c至R4e獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、CO2R7′、CONR8′R9′、COR10′、SO3H、SO2NR11′R12′、芳氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝N-R13′、NR14′R15′、芳基或芳烷基，R1c至R9c、R1d至R9d和R1c至R4e中的一對(duì)或多對(duì)與相同或相鄰碳原子(即直接相互鍵合的碳原子)結(jié)合，它們?nèi)芜x相互共價(jià)鍵合形成飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)(該碳環(huán)或雜環(huán)體系可以是飽和或不飽和的，并且當(dāng)碳環(huán)或雜環(huán)體系是不飽和的且與相鄰碳原子鍵合時(shí)，它們可以是芳香性或非芳香性的)，Y-L-Y′任選為二聚體的形式，其中兩個(gè)式(II)化合物、兩個(gè)式(III)化合物或兩個(gè)式(IV)化合物直接互相共價(jià)鍵合。
式(II)至(IV)中的兩個(gè)氮原子與式(I)中的釕原子配位。
還優(yōu)選R1c至R9c、R1d至R9d和R1e至R4e獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、CO2(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基。
特別優(yōu)選Y-L-Y′為式(V)配體 其中，R1f、R2f、R3f和R4f獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、CO2R7′、CONR8′R9′、COR10′、SO3H、SO2NR11′R12′、芳氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝N-R13′和NR14′R15′。更優(yōu)選R1f、R2f、R3f和R4f獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基和羥基。
例如，在Y-L-Y′中，L優(yōu)選為1，2-亞苯基、1，2-亞環(huán)己基或含有兩個(gè)氮原子的(C4-C6)雜環(huán)(例如哌嗪基或高哌嗪基)，任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、苯基、芐基、鹵素、羥基、羧基、CO2(C1-C6)烷基、CONH2、COH、CO(C1-C6)烷基、SO3H、SO2NH2、苯氧基、(C1-C6)烷硫基、NH2或(C1-C6)烷氧基的基團(tuán)取代。
更優(yōu)選在Y-L-Y′中，R16、R17、R18和R19均為H。例如，R16、R17、R18和R19為H，并且L為1，2-亞苯基、1，2-亞環(huán)己基或高哌嗪基，任選被一個(gè)或兩個(gè)選自(C1-C6)烷基和羥基的基團(tuán)取代。
配體Y-L-Y′的另一個(gè)基團(tuán)是包括稠合碳環(huán)體系的那些，其中稠合環(huán)系中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)任選被C＝O基替換。這些配體的實(shí)例為其中Y-L-Y′為式(VIA)或(VIB)配體的那些
其中R1g、R2g、R3g、R4g、R5g和R6g獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、CO2R7′、CONR8′R9′、COR10′、SO3H、SO2NR11′R12′、芳氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝N-R13′和NR14′R15′。優(yōu)選R1g、R2g、R3g、R4g、R5g和R6g均為H。還優(yōu)選配體具有式(VIA)結(jié)構(gòu)。
式(I)化合物可以是二聚體的形式，其還可以稱為雙核絡(luò)合物——這種絡(luò)合物含有兩個(gè)釕原子。雙核絡(luò)合物可通過(guò)采用包含兩個(gè)相連配體Y-L-Y′以便在兩個(gè)釕中心橋連的配體來(lái)提供。優(yōu)選這樣的連接是兩個(gè)L基團(tuán)之間直接共價(jià)鍵合，因而，配體具有式Y(jié)Y′L-LYY′的結(jié)構(gòu)。
式(I)化合物和式Y(jié)-L-Y′配體可以以一種或多種互變異構(gòu)的形式存在，它們均包括在本發(fā)明中。
特別優(yōu)選的一組式(I)化合物是如下定義的那些其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自H、C1-C6)烷基和苯基，或者R1和R2與它們所連接的環(huán)一起表示茚滿、蒽或蒽的氫化衍生物，所述的苯基、茚滿和蒽或蒽的氫化衍生物任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述的基團(tuán)取代(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、苯基、芐基、鹵素、羥基、羧基、CO2(C1-C6)烷基、CONH2、COH、CO(C1-C6)烷基、SO3H、SO2NH2、苯氧基、(C1-C6)烷硫基、NH2或者(C1-C6)烷氧基；X為氯；m為+1；
R16、R17、R18和R19均為H；并且L為1，2-亞苯基、1，2-亞環(huán)己基或者含有兩個(gè)氮原子的(C4-C6)雜環(huán)(例如哌嗪基或高哌嗪基)，任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、苯基、芐基、鹵素、羥基、羧基、CO2(C1-C6)烷基、CONH2、COH、CO(C1-C6)烷基、SO3H、SO2NH2、苯氧基、(C1-C6)烷硫基、NH2或(C1-C6)烷氧基的基團(tuán)取代。
另一組優(yōu)選的式(I)化合物為如下定義的化合物R1、R2、R3、R4、R5和R6中之一為苯基且其它基團(tuán)均為H，或者R1、R2、R3、R4、R5和R6中的一個(gè)或兩個(gè)為(C1-C6)烷基且其它基團(tuán)為H，或者R1和R2與它們所連接的環(huán)一起表示茚滿、蒽或蒽的氫化衍生物；X為氯；m為+1；R16、R17、R18和R19均為H；并且L為1，2-亞苯基、1，2-亞環(huán)己基或高哌嗪基，任選被一個(gè)或兩個(gè)選自(C1-C6)烷基和羥基的基團(tuán)取代。
包含絡(luò)合物[(η6-聯(lián)苯基)Ru(鄰亞苯基二胺)Cl]+、特別是其與抗衡離子PF6-的鹽的本發(fā)明的化合物是特別優(yōu)選的。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出對(duì)抗癌細(xì)胞系的細(xì)胞毒活性，因此被期望顯示出抗癌活性。
因此，在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于醫(yī)藥的如上定義的無(wú)前提條件的式(I)化合物，本發(fā)明還涉及提供用于治療和/或預(yù)防癌癥的如上定義的無(wú)前提條件的式(I)化合物以及如上定義的無(wú)前提條件的式(I)化合物在治療和/或預(yù)防癌癥中的用途。
本發(fā)明還提供了如上定義的無(wú)前提條件的式(I)化合物在制備用于治療和/或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了包含如上定義的無(wú)前提條件的式(I)化合物和一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明的另一方面為治療和/或預(yù)防癌癥的方法，其包括給予受治療者治療有效量的如上定義的無(wú)前提條件的式(I)化合物或本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明的化合物可直接用于對(duì)抗腫瘤?？蛇x地或者另外地，所述化合物可用于預(yù)防或抑制轉(zhuǎn)移和/或殺死繼發(fā)腫瘤?？梢岳斫?，預(yù)防或抑制轉(zhuǎn)移包含在如本文所用的術(shù)語(yǔ)“預(yù)防腫瘤”中。
術(shù)語(yǔ)“腫瘤”可理解為指瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的所有形式，包括肺、肝、血細(xì)胞、皮膚、胰腺、胃、結(jié)腸、前列腺、子宮、乳房、淋巴腺和膀胱的腫瘤。卵巢瘤對(duì)于本發(fā)明的治療是特別適宜的。
本發(fā)明的化合物在治療和/或預(yù)防由對(duì)其它細(xì)胞毒藥物如順鉑有耐藥性的細(xì)胞引起的腫瘤是有效的。
本發(fā)明的某些化合物具有令人預(yù)想不到的如下優(yōu)點(diǎn)它們表現(xiàn)出改善的對(duì)其它抗癌藥如順鉑和阿霉素的非交叉耐藥性，同時(shí)仍然具有對(duì)抗非耐藥腫瘤細(xì)胞的良好活性。顯然非常期望其能殺死已經(jīng)對(duì)其它抗癌藥產(chǎn)生耐藥性的腫瘤細(xì)胞。
本發(fā)明的化合物可通過(guò)多種途徑給藥，例如口服、胃腸道外(例如肌內(nèi)注射、靜脈內(nèi)注射或皮下注射)、局部、經(jīng)鼻或經(jīng)緩釋微載體。因此，適用于本發(fā)明的藥物組合物的賦形劑包括鹽水、無(wú)菌水、乳膏、軟膏、溶液、凝膠、糊劑、乳劑、洗劑、油、固體載體和氣溶膠。
本發(fā)明的組合物可配制成單元或亞單元?jiǎng)┬停ɡ缙瑒?、膠囊和錠劑以及含有適于胃腸道外給藥的形式的該組合物的容器。優(yōu)選該組合物為適于注射的形式。
本發(fā)明的化合物和組合物的具體劑量水平取決于多種因素，所述因素包括所用具體化合物的生物活性以及受治療者的年齡、體重和性別。應(yīng)當(dāng)理解，受治療者可以是人類或哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明的化合物和組合物可單獨(dú)給藥或與其它化合物組合給藥。其它化合物可以具有能補(bǔ)充本發(fā)明化合物的活性的生物活性，例如，增強(qiáng)其殺死腫瘤的功效或減少與本發(fā)明的化合物相關(guān)的任何副作用。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的方法，該方法包括使式[(η6-C6(R1)(R2)(R3)(R4)(R5)(R6))RuX2]化合物任選以二聚體的形式與Y-L-Y′在適于反應(yīng)的溶劑中反應(yīng)，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Y′和L如上述式(I)中定義。優(yōu)選該方法包括使式[(η6-C6(R1)(R2)(R3)(R4)(R5)(R6))RuX2]化合物任選以二聚體的形式與Y-L-Y′于0℃至100℃(例如10℃至80℃)在極性溶劑(例如(C1-C4)鏈烷醇、二(C1-C6)烷基酮(例如丙酮)或水或其混合物)中反應(yīng)。式(I)化合物可從反應(yīng)混合物中分離，例如通過(guò)在以可溶于反應(yīng)混合物中的鹽形式(例如NH4+PF6-)加入式(I)化合物的抗衡離子從反應(yīng)混合物中結(jié)晶來(lái)分離?；衔锶芜x純化(例如，通過(guò)從溶劑或者兩種或多種不同溶劑的混合物中重結(jié)晶)。
適用于在本發(fā)明的方法中作為原料(起始釕絡(luò)合物)的式[(η6-C6(R1)(R2)(R3)(R4)(R5)(R6))RuX2]化合物可按照WO 01/30790和WO02/02572中的描述制備。式Y(jié)-L-Y′化合物可自商業(yè)獲得，或者可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的途徑合成。
本發(fā)明將參考下述非限定性的實(shí)施例進(jìn)行闡述。
實(shí)施例原料[Ru(η-對(duì)甲基異丙基苯)(CH3CN2)Cl]PF6的制備如下將[Ru(η6-對(duì)甲基異丙基苯)Cl2]2(0.50g，0.74mmol)和NH4PF6(0.256g，1.6mmol)置于CH3CN(20ml)中，于環(huán)境溫度攪拌18小時(shí)。過(guò)濾除去沉淀，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，得到橙/紅色油。加入乙醚并研磨，得到淡黃色-橙色固體。
產(chǎn)量0.635g(91％)。
上述絡(luò)合物用做實(shí)施例6的原料。
實(shí)施例1[(η6-聯(lián)苯基)Ru(鄰亞苯基二胺)Cl]PF6將二聚體[Ru(聯(lián)苯基)Cl2]2(0.220g，0.35mmol)懸浮在MeOH/H2O(50ml/10ml)中，于回流加熱1小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度。然后逐滴加入二氨基苯(0.065g，0.60mmol)的甲醇(5ml)溶液，反應(yīng)混合物于回流另外加熱15分鐘，過(guò)濾。向?yàn)V液中加入NH4PF6(0.122g，0.75mmol)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮濾液體積至約20ml，在冰箱中放置過(guò)夜，得到褐色的微晶固體。過(guò)濾收集產(chǎn)物，用MeOH和乙醚洗滌產(chǎn)物，風(fēng)干。從MeOH中重結(jié)晶。
產(chǎn)量(0.180g，54％)1Hδ(DMSOd6)8.49(d，NH，2H)，7.81(m，2H)，7.47(m，3H)，7.18-7.15(m，4H)，6.46(d，NH，2H)，6.28(m，2H)，6.00(m，1H)，5.86(m，2H).
實(shí)施例2{[η6-聯(lián)苯基]Ru(二氨基聯(lián)苯胺)Cl}PF6}2將二聚體[Ru(聯(lián)苯基)Cl2]2(0.365g，0.55mmol)懸浮在MeOH(50ml)中，于回流加熱1小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度。然后逐滴加入二氨基聯(lián)苯胺(0.065g，0.107mmol)的甲醇(10ml)溶液，反應(yīng)混合物于回流另外加熱20分鐘，過(guò)濾。向?yàn)V液中加入NH4PF6(0.401g，2.45mmol)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮濾液體積至約20ml，在冰箱中放置過(guò)夜，得到褐色的微晶固體。過(guò)濾收集產(chǎn)物，用MeOH和乙醚洗滌產(chǎn)物，風(fēng)干。
產(chǎn)量(0.435g，80％)。
1Hδ(DMSOd6)8.42(m，NH，4H)，7.86(m，4H)，7.5(m，6H)，7.36-7.51(m，6H)，6.58(m，NH，4H)，6.30(m，4H)，6.02(m，2H)，5.91(m，4H).
實(shí)施例3[(η6-二氫蒽)Ru(鄰亞苯基二胺)Cl]PF6將二聚體[Ru(四氫蒽)Cl2]2(0.140g，0.20mmol)懸浮在MeOH(40ml)和水(8ml)中，于回流加熱1小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度。然后逐滴加入1，2-二氨基苯(0.045g，0.042mmol)的甲醇(5ml)溶液，反應(yīng)混合物于回流另外加熱20分鐘，過(guò)濾得到紅色溶液。向?yàn)V液中加入NH4PF6(0.100g，0.61mmol)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑得到淡紅色固體。從甲醇中重結(jié)晶固體，過(guò)濾收集，用MeOH和乙醚洗滌，風(fēng)干。產(chǎn)量81mg，35％1Hδ(DMSOd6)8.15(d，NH，2H)，7.24-7.13(m，8H)，6.25(d，NH，2H)，5.78-5.73(m，4H)，4.11-3.92(m，4H).
實(shí)施例4[(η6-聯(lián)苯基)Ru(2，3-二氨基苯酚)Cl]PF6按照與實(shí)施例2的化合物同樣的方法制備上述絡(luò)合物。
產(chǎn)率38％1Hδ(DMSOd6)8.30(d，NH，1H)，8.04(d，NH，1H)，7.82(m，2H)，7.49(m，3H)6.98(m，1H)，6.65(m，2H)，6.43(d，NH，1H)，6.24(m，2H)，6.01-5.94(m，3H)，5.46(m，NH，1H).
實(shí)施例5[(η6-茚滿)Ru(3，4-二氨基甲苯)Cl]PF6將二聚體[Ru(C9H10)Cl2]2([Ru(茚滿)Cl2]2)(0.244g，0.42mmol)溶解于MeOH(25ml)中，加入3，4-二氨基甲苯(0.100g，0.84mmol)的MeOH(5ml)溶液，在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)。過(guò)濾，向?yàn)V液中加入NH4PF6(0.205g，1.26mmol)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮濾液體積至約3ml，在冰箱中放置過(guò)夜，得到褐色的微晶固體。過(guò)濾收集產(chǎn)物，用MeOH和乙醚洗滌產(chǎn)物，風(fēng)干。從MeOH中重結(jié)晶。
產(chǎn)率79％1Hδ(DMSOd6)8.04(m，NH，2H)，7.08(m，1H)，6.98(m，2H)，6.21(m，NH，2H)，5.73(m，2H)，5.63(m，2H)，2.25(s，3H)，2.74-2.68(m，4H)，2.09-1.97(m，2H).
實(shí)施例6[(η6-對(duì)甲基異丙基苯)Ru(鄰亞苯基二胺)Cl]PF6將[Ru(η-對(duì)甲基異丙基苯)(CH3CN)2Cl]PF6(0.12g，0.25mmol)溶解在CH3CN(20ml)中，得到淡黃色溶液。向該溶液中加入1，2-亞苯基二胺(0.151g，1.40mmol)，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)，得到深紅色溶液。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，得到褐/紅色油狀固體。用乙醚洗滌多次并研磨，得到淡紅色粉末。產(chǎn)率47％。
1Hδ(DMSOd6)8.58(d，NH，2H)，7.20-7.23(m，4H)，6.21(d，NH，2H)，5.85(d，2H)，5.65(d，2H)，3.06(s，1H)，2.26(s，3H)，1.23(d，6H).
實(shí)施例7[(η6-1，2，3，4-四氫萘)Ru(1，2-二氨基-4-硝基苯)Cl]PF6向[Ru(C10H12)Cl2]2(0.154g，0.253mM)的MeOH(30ml)溶液中加入懸浮在MeOH(5ml)中的1，2二氨基-3-硝基苯(0.078g，0.51mM)，反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌2.5小時(shí)，得到清澈的深紅色溶液。過(guò)濾溶液，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮濾液體積至約7ml。加入NH4PF6(0.2g，1.2mM)，將燒瓶于-20℃放置兩天。過(guò)濾收集深/黑色固體(0.55g)。
NMR(DMSOd6)1.93(m，2H)，2.60(m，2H)，2.75(m，2H)，5.0(s，NH2)，5.52(m，2H)，5.74(m，2H)，6.52(s，1H)，7.38(m，2H).
實(shí)施例8[(η6-茚滿)Ru(1，2-二氨基蒽醌)Cl]Cl向[Ru(C9H10)Cl2](0.170g，0.3mM)的MeOH(40ml)溶液中加入1，2-二氨基蒽醌(0.143g，0.6mM)，反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)。之后，從溶液中沉淀出淡紅/紫色固體。過(guò)濾收集沉淀物，風(fēng)干。產(chǎn)量0.23g，75％。NMR(DMSOd6)1.93(m，2H)，2.60(m，2H)，2.75(m，2H)，5.77(m，2H)，5.88(m，2H)，6.30(s，2H，NH2)，6.70(d，1H)，7.47(d，1H)，7.80(m，2H)，7.90(s，2H，NH2)，8.10(m，1H)，8.20(m，1H).
實(shí)施例9[(η6-1，2，3，4-四氫萘)Ru(1，2-二氨基蒽醌)Cl]Cl
按照與實(shí)施例8的化合物類似的方法制備實(shí)施例9的化合物。產(chǎn)率(70％)。
NMR(DMSOd6)1.66-1.73(m，4H)，2.42-2.45(m，2H)，2.74-2.77(m，2H)，5.54(m，2H)，5.73(m，2H)，6.33(s，2H，NH2)，6.77(d，1H)，7.47(d，1H)，7.80(m，2H)，7.92(s，2H，NH2)，8.10(m，1H)，8.20(m，1H).
B.生物學(xué)數(shù)據(jù)1.測(cè)試Ru化合物的方案將人卵巢細(xì)胞以1×104個(gè)細(xì)胞/孔的密度加入24-孔組織培養(yǎng)盤(Falcon Plastic，Becton Dickenson，Lincon Park，NJ，USA)中，在加入Ru(II)芳烴絡(luò)合物前使其生長(zhǎng)72小時(shí)。在去離子水中新鮮配制釕化合物的儲(chǔ)備液，并超聲處理以確保完全溶解。用培養(yǎng)基稀釋這些儲(chǔ)備液，得到終濃度為0.1至100μM。所有化合物于每個(gè)濃度一式兩份進(jìn)行評(píng)價(jià)，全部測(cè)試至少重復(fù)三次。在每個(gè)試驗(yàn)中，采用順鉑或卡鉑作為陽(yáng)性和比較對(duì)照。接觸24小時(shí)后，移除含藥培養(yǎng)基，用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌細(xì)胞，加入新鮮培養(yǎng)基。另外生長(zhǎng)72小時(shí)后，使用Coulter計(jì)數(shù)器(Coulter ElectronicsLtd，Luton，UK)評(píng)價(jià)細(xì)胞數(shù)目，IC50值(引起50％生長(zhǎng)抑制的藥物濃度)通過(guò)線性回歸分析比較藥物抑制未經(jīng)處理細(xì)胞的生長(zhǎng)的效果來(lái)計(jì)算。
所用細(xì)胞系和方法還在Aird等人的Br.J.Cancer，(2002)，86，1652-1657中有描述。
2.結(jié)果采用上述方案，在A2780卵巢癌細(xì)胞系、對(duì)順鉑耐藥的A2780卵巢癌細(xì)胞系(A2780CIS)和對(duì)阿霉素耐藥的A2780卵巢癌細(xì)胞系(A2780AD)上測(cè)試多種本發(fā)明的化合物。某些化合物在A549細(xì)胞系上測(cè)試。結(jié)果見(jiàn)表1
表1是對(duì)不同細(xì)胞類型的細(xì)胞毒性數(shù)據(jù)的概括
獲得數(shù)據(jù)，顯示實(shí)施例1、3和6的化合物的類似物的細(xì)胞毒性，其中在另一相同的分子中1，2-二氨基苯配體被1，2-二氨基乙烷配體替換(分別為比較實(shí)施例1、2和3)。結(jié)果如下
權(quán)利要求
1.式(I)釕(II)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地表示H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、CO2R7、CONR8R9、COR10、SO3H、SO2NR11Rl2、芳氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝N-R13、NR14R15、芳基或芳烷基，其中后兩個(gè)基團(tuán)任選在芳環(huán)上被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、CO2R7a、CONR8aR9a、COR10a、SO3G、SO2NR11aR12a、芳氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝N-R13a或NR14aR15a，或者R1和R2與它們所連接的環(huán)一起表示含有至多三個(gè)3-至8-元碳環(huán)或雜環(huán)的飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，其中每個(gè)碳環(huán)或雜環(huán)可以與一個(gè)或多個(gè)其它碳環(huán)或雜環(huán)稠合，并且每個(gè)環(huán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述的基團(tuán)取代(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、CO2R7b、CONR8bR9b、COR10b、SO3G′、SO2NR11bR12b、芳氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝N-R13b、NR14bR15b或(C1-C6)烷氧基；R1至R6中的一個(gè)或多個(gè)任選通過(guò)碳-碳、碳-氮或碳-氧鍵共價(jià)鍵合到另一個(gè)式(I)化合物的另一個(gè)R1至R6基團(tuán)上；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R7a、R8a、R9a、R10a、R11a、R12a、R13a、R14a、R15a、R7b、R8b、R9b、R10b、R11b、R12b、R13b、R14b和R15b獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基或芳烷基；X為中性或帶負(fù)電荷的O-、N-或S-供體配體或鹵素；G和G’獨(dú)立地選自堿金屬、芳基、芳烷基和(C1-C6)烷基；Y為NR16R17且Y′為NR18R19，其中R16、R17、R18和R19獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基或芳烷基；L為1，2-亞芳基、1，2-(C5-C8)亞環(huán)烷基或(C2-C6)亞烷基，前提是當(dāng)L為(C2-C6)亞烷基時(shí)，R16和R17中之一共價(jià)鍵合到R18和R19中之一上，從而它們與L形成含有Y和Y′的環(huán)，所述的1，2-亞芳基、1，2-(C5-C8)亞環(huán)烷基和(C2-C6)亞烷基任選與一個(gè)或多個(gè)含有至多三個(gè)3-至8-元碳環(huán)或雜環(huán)的飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)稠合，其中每個(gè)碳環(huán)或雜環(huán)可以與一個(gè)或多個(gè)其它碳環(huán)或雜環(huán)稠合，所述的1，2-亞芳基、1，2-(C5-C8)亞環(huán)烷基和(C2-C6)亞烷基和/或它們與之稠合的基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述的基團(tuán)取代(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、硝基、CO2R7′、CONR8′R9′、COR10′、SO3H、SO2NR11′R12′、芳氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝N-R13′、NR14′R15′、芳基或芳烷基，并且一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)任選被C＝O基團(tuán)替換，其中R7′、R8′、R9′、R10′、R11′、R12′、R13′、R14′和R15′獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基或芳烷基；m為-2、-1、0、+1或+2，當(dāng)m不為0時(shí)，化合物包含抗衡離子；式(I)化合物任選為二聚體的形式，其中兩個(gè)L基團(tuán)直接相連或通過(guò)包含一個(gè)或多個(gè)(C1-C6)亞烷基、(C1-C6)亞烯基、亞芳基、亞芳烷基、亞烷芳基、Se、Se-Se、S-S、N＝N和C＝O相連，或者其中L帶有兩個(gè)Y基團(tuán)和兩個(gè)Y’基團(tuán)；前提是當(dāng)R2、R3、R5和R6均為H時(shí)，X為氯，Y和Y′均為NH2，且L為1，2-亞苯基，當(dāng)R4為CH(CH3)2且R1和R4均不為H時(shí)，R1不能為CH3。
2.如權(quán)利要求1所要求的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基和苯基，或者R1和R2與它們所連接的環(huán)一起表示茚滿、蒽或蒽的氫化衍生物，所述的苯基、茚滿和蒽或蒽的氫化衍生物任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、苯基、芐基、鹵素、羥基、羧基、CO2(C1-C6)烷基、CONH2、COH、CO(C1-C6)烷基、SO3H、SO2NH2、苯氧基、(C1-C6)烷硫基、NH2或(C1-C6)烷氧基的基團(tuán)取代。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所要求的化合物，其中m為+1。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所要求的化合物，其中X為鹵素。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所要求的化合物，其中Y-L-Y′選自式(II)至(IV)配體 其中n為1、2或3，當(dāng)n為2或3時(shí)，基團(tuán)R8d和R9d中的每一對(duì)相同或不同；并且R1c至R9e、R1d至R9d和R1e至R4e獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、CO2R7′、CONR8′R9′、COR10′、SO3H、SO2NR11′R12′、芳氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝N-R13′、NR14′R15′、芳基或芳烷基，R1c至R9c、R1d至R9d和R1e至R4e中的一對(duì)或多對(duì)與相同或相鄰碳原子結(jié)合，它們?nèi)芜x相互共價(jià)鍵合形成飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，Y-L-Y′任選為二聚體的形式，其中兩個(gè)式(II)化合物、兩個(gè)式(III)化合物或兩個(gè)式(IV)化合物直接互相共價(jià)鍵合。
6.如權(quán)利要求5所要求的化合物，其中R16、R17、R18和R19均為H。
7.如權(quán)利要求5或權(quán)利要求6所要求的化合物，其中R1c至R9c、R1d至R9d和R1e至R4e獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、CO2(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基。
8.如權(quán)利要求5所要求的化合物，其中Y-L-Y’為式(V)配體 其中，R1f、R2f、R3f和R4f獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、CO2R7′、CONR8′R9′、COR10′、SO3H、SO2NR11′R12′、芳氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝N-R13′和NR14′R15′。
9.如權(quán)利要求5所要求的化合物，其中Y-L-Y’為式(VIA)或(VIB)配體 其中R1g、R2g、R3g、R4g、R5g和R6g獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、CO2R7′、CONR8′R9′、COR10′、SO3H、SO2NR11′R12′、芳氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝N-R13′和NR14′R15′。
10.如權(quán)利要求8所要求的化合物，其中R1f、R2f、R3f和R4f獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基和羥基。
11.如權(quán)利要求9所要求的化合物，其中R1g、R2g、R3g、R4g、R5g和R6g均為H。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所要求的無(wú)前提條件的式(I)化合物，用于醫(yī)藥。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所要求的無(wú)前提條件的式(I)化合物在制備用于治療和/或預(yù)防癌癥的藥物中用途。
14.藥物組合物，包含權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所要求的無(wú)前提條件的式(I)化合物以及一種或多種可藥用的賦形劑。
15.治療和/或預(yù)防癌癥的方法，該方法包括給予受治療者治療有效量的權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所要求的無(wú)前提條件的式(I)化合物或權(quán)利要求14的組合物。
16.制備權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物的方法，該方法包括式[(η6-C6(R1)(R2)(R3)(R4)(R5)(R6))RuX2]化合物任選以二聚體形式與Y-L-Y′在適于反應(yīng)的溶劑的反應(yīng)，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Y′和L如權(quán)利要求1中定義。
全文摘要
式(I)釕(II)化合物用于治療和/或預(yù)防癌癥。
文檔編號(hào)C07F17/00GK1780845SQ200480011293
公開(kāi)日2006年5月31日 申請(qǐng)日期2004年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月30日
發(fā)明者A·哈布特馬里亞姆, P·J·薩德勒 申請(qǐng)人:愛(ài)丁堡大學(xué)董事會(huì)