專利名稱：離子液體雙水相中抗生素類藥物制備分離一體化的新方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種離子液體雙水相中抗生素類藥物制備分離一體化的新方法。
背景技術：
隨著人類進入21世紀，以生物醫(yī)藥為主體的醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展新時代即將到來。與之相匹配的傳統(tǒng)分離技術在純化生物醫(yī)藥產(chǎn)品時，處理量小，流程長，收率低，不僅成本比較高昂，產(chǎn)品還比較容易失活。不能與大規(guī)模的醫(yī)藥工業(yè)處理要求相適應，阻礙了醫(yī)藥產(chǎn)品的工業(yè)化進程。這就要求分離技術有所突破和創(chuàng)新。因此，新型的分離技術應運而生。其中，雙水相萃取純化技術以條件溫和，產(chǎn)品活性損失小，無有機溶劑殘留，處理量大，分離步驟少，可連續(xù)操作，易于放大等顯著技術優(yōu)點而被廣泛應用于醫(yī)藥產(chǎn)品的提取與純化工藝。
抗生素類藥物是生物醫(yī)藥的重要組成部分。目前抗生素的制備與純化在很大程度上還是以傳統(tǒng)有機溶劑萃取工藝為主。以青霉素為例，目前工業(yè)生產(chǎn)中青霉素的提取普遍使用的方法是在合適的pH條件下，用酯類做萃取劑從青霉素發(fā)酵濾液中提取青霉素的溶媒萃取法。該萃取有機相用碳酸鈉(或碳酸氫鈉、氫氧化鈉等)溶液反萃取，再用酯類二次萃取，經(jīng)過脫色、共沸結(jié)晶、干燥等步驟得到青霉素純化產(chǎn)品。該方法存在很多缺點，如酯類等萃取劑一方面容易揮發(fā)損失，存在安全隱患，另一方面反復萃取過程中與水溶解度比較大，回收耗能巨大。目前雖然已經(jīng)有專利對青霉素的多相萃取有所關注，但由于仍存在很多技術問題而不能在現(xiàn)實中得到應用。例如，在PEG-鹽雙水相中需要額外加入無機鹽來形成雙水相，而在青霉素酸化過程中也會生成對應的無機鹽。這無疑使該體系水相中鹽處理問題復雜化。
離子液體是一種新興的溶劑和反應介質(zhì)。由于其不揮發(fā)、結(jié)構(gòu)可設計等獨特的物理化學性質(zhì)，離子液體在萃取分離、催化反應等領域的應用前景廣闊，有望在21世紀取代易揮發(fā)對環(huán)境有害的傳統(tǒng)有機溶劑。根據(jù)文獻報道，親水性的離子液體[bmim][Cl]可以與K3PO4構(gòu)成優(yōu)良的雙水相(Gutowski，K.E.；Broker，G.A.；Willauer，H.D.；Huddleston J.G.；Swatloski，R.P.；Holbrey J.D.；Rogers R.D.，J.AM.CHEM.SOC.2003，125，6632-6633)。該雙水相體系被證明是一種優(yōu)良的萃取分離體系。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提出了一種離子液體雙水相中抗生素類藥物制備分離一體化的新方法。
本方法的實施方式以青霉素類抗生素藥物為例說明。其特征是用離子液體雙水相將青霉素的酸化和分離一體化。即青霉素鹽或青霉素發(fā)酵濾液在親水性離子液體水溶液中經(jīng)酸化后形成的無機鹽將親水性離子液體從水溶液中析出，該富離子液體相將青霉素從水溶液中萃取分離。后續(xù)碳酸氫鈉溶液反萃及離子液體雙水相二次萃取工藝同上。由于本方法中離子液體和水分相采用的是青霉素鹽酸化生成的無機鹽，因此不用另外加入無機鹽進行鹽析。水溶液中無機鹽的濃度隨青霉素鹽的酸化反應進行而增加，其對親水性離子液體的鹽析分相作用增強。過量的無機鹽由水溶液中析出，成為本生產(chǎn)流程的副產(chǎn)物。該雙水相體系中的水溶液為循環(huán)母液，離子液體本身又不揮發(fā)，因此，離子液體不損失。
本發(fā)明提出的離子液體雙水相中抗生素制備分離一體化的新方法，可以簡化抗生素的生產(chǎn)工藝，減少能耗，減少以往抗生素制備分離過程中采用有機溶劑萃取而造成的有機溶劑損失，降低對環(huán)境的污染；同時，本方法中采用的離子液體由于可以循環(huán)使用，從而最終可以降低抗生素的純化分離成本。因此，本方法的工業(yè)應用前景十分廣闊。
同理，上述離子液體雙水相中的抗生素制備分離一體化的新方法適用于β-內(nèi)酰胺類抗生素(青霉素類、頭孢菌素類)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如紅霉素，乙酰螺旋霉素類)，多肽類抗生素(如萬古霉素類)等。
本發(fā)明中使用的離子液體可以是由一種陽離子和一種陰離子、或幾種陽離子和幾種陰離子構(gòu)成的、在373.15K以下呈液態(tài)的任意離子化合物或混合物；陽離子如烷基季銨離子[NR4]+、烷基季膦離子[PR4]+、烷基取代的咪唑離子如[bmim]+和[emim]+、烷基取代的吡啶離子[Rpy]+等，陰離子如Cl-、Br-、I-、F-、BF4-、PF6-、TA-(CF3COO-)、HB-(C3F7COO-)、TfO-(CF3SO3-)、NfO-(C4F9SO3-)、Tf2N-((CF3SO2)2N)-、Beti-((C2F5SO2)2N-)、Tf3C-((CF3SO2-)3C-)、SbF6-、AsF6-、CB11H12-(及其取代物)、CH3COO-、NO3-、SO4-、NO2-等。作為例子，本發(fā)明使用咪唑類離子液體[bmim][BF4]、[bmim][Cl]等。
具體實施例方式本發(fā)明用以下實施例說明，但本發(fā)明并不限于下述實施例，在不脫離前后所述宗旨的范圍下，變化實施都包含在本發(fā)明的技術范圍內(nèi)。
實施例1將[bmim][Cl](1-butyl-3-methyl imidazolium chloride)加入青霉素鉀溶液或青霉素發(fā)酵濾液，用等量硫酸或者鹽酸酸化，調(diào)節(jié)pH值為4左右，由于體系中生成了無機鹽如K2SO4(或者KCl)，該鹽使離子液體[bmim][Cl]從水溶液中析出在體系中上層成富[bmim][Cl]相，與下層的鹽水溶液構(gòu)成雙水相，同時將青霉素從水溶液中萃取進入該富[bmim][Cl]相。溫度降低可以使該離子液體雙水相更容易形成，因此，該離子液體雙水相操作的溫度可以盡可能低，確保青霉素降解程度最小。實驗證明，本實施例萃取可以達到醋酸丁酯等溶媒的效果。
實施例2將[bmim][BF4](1-butyl-3-methyl imidazolium tetrafluoroborate)加入青霉素鉀溶液或青霉素發(fā)酵濾液，將等量硫酸或者鹽酸酸化，調(diào)節(jié)pH值為4左右，由于體系中生成了無機鹽如K2SO4(或者KCl)，該鹽使離子液體[bmim][BF4]從水溶液中析出在體系中下層成富[bmim][BF4]相，與上層的鹽水溶液構(gòu)成雙水相，同時將青霉素從水溶液中萃取進入該富[bmim][BF4]相。溫度降低可以使該離子液體雙水相更容易形成，因此，該離子液體雙水相操作的溫度可以盡可能低，確保青霉素降解程度最小。實驗證明，本實施例萃取可以達到醋酸丁酯等溶媒的效果。
實施例3將[emim][Cl](1-ethyl-3-methyl imidazolium chloride)加入青霉素鉀溶液或青霉素發(fā)酵濾液，將等量硫酸或者鹽酸酸化，調(diào)節(jié)pH值為4左右，由于體系中生成了無機鹽如K2SO4(或者KCl)，該鹽使離子液體[emim][Cl]從水溶液中析出在體系中上層成富[emim][Cl]相，與下層的鹽水溶液構(gòu)成雙水相，同時將青霉素從水溶液中萃取進入該富[emim][Cl]相。溫度降低可以使該離子液體雙水相更容易形成，因此，該離子液體雙水相操作的溫度可以盡可能低，確保青霉素降解程度最小。實驗證明，本實施例萃取可以達到醋酸丁酯等溶媒的效果。
實施例4將[bmim][Cl](1-butyl-3-methyl imidazolium chloride)加入青霉素鉀溶液或青霉素發(fā)酵濾液，用等量磷酸酸化，調(diào)節(jié)pH值為4左右，由于體系中生成了無機鹽如KH2PO4、K2HPO4等，該鹽使離子液體[bmim][Cl]從水溶液中析出在體系中上層成富[bmim][Cl]相，與下層的鹽水溶液構(gòu)成雙水相，同時將青霉素從水溶液中萃取進入該富[bmim][Cl]相。溫度降低可以使該離子液體雙水相更容易形成，因此，該離子液體雙水相操作的溫度可以盡可能低，確保青霉素降解程度最小。由于體系中生成了酸式鹽，該雙水相體系的pH值實際處于一緩沖溶液保護之下，pH值相對容易穩(wěn)定。實驗證明，本實施例萃取可以達到醋酸丁酯等溶媒的效果。
權利要求
1.一種離子液體雙水相中抗生素類藥物制備分離一體化的新方法，其特征是抗生素鹽或抗生素發(fā)酵濾液在親水性離子液體溶液中酸化后形成的無機鹽將親水性離子液體從水溶液中析出，該富離子液體相將抗生素從水溶液中萃取分離。
2.權利要求1中所述的離子液體，可以是由一種陽離子和一種陰離子、或幾種陽離子和幾種陰離子構(gòu)成的任意離子化合物或混合物；陽離子如烷基季銨離子[NR4]+、烷基季膦離子[PR4]+、烷基取代的咪唑離子如[bmim]+和[emim]+、烷基取代的吡啶離子[Rpy]+等，陰離子如Cl-、Br-、I-、F-、BF4-、PF6-、TA-(CF3COO-)、HB-(C3F7COO-)、TfO-(CF3SO3-)、NfO-(C4F9SO3-)、Tf2N-((CF3SO2)2N)-、Beti-((C2F5SO2)2N-)、Tf3C-((CF3SO2-)3C-)、SbF6-、AsF6-、CB11H12-(及其取代物)、CH3COO-、NO3-、SO42-、NO2-等，但不限于以上陰離子和陽離子種類。
3.根據(jù)權利要求1所述的新方法，其特征是離子液體和水分相采用的是抗生素鹽等酸化生成的無機鹽，因此不用另外加入無機鹽進行鹽析，水溶液中無機鹽的濃度隨抗生素鹽的酸化反應進行而增加，其對親水性離子液體的鹽析分相作用增強，過量的無機鹽由水溶液中析出，成為本生產(chǎn)流程的副產(chǎn)物。
4.根據(jù)權利要求1所述的新方法，所使用的抗生素鹽為鉀鹽和鈉鹽等(如青霉素鹽為青霉素鉀或青霉素鈉等)。
5.根據(jù)權利要求1所述的新方法，抗生素鹽酸化所使用的酸為硫酸、鹽酸、磷酸等無機酸或有機酸。
6.根據(jù)權利要求1所述的新方法，抗生素類藥物包括，β-內(nèi)酰胺類抗生素(青霉素類、頭孢菌素類)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如紅霉素，乙酰螺旋霉素類)，多肽類抗生素(如萬古霉素類)等。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種離子液體雙水相中抗生素類藥物制備分離一體化的新方法。抗生素鹽或者抗生素發(fā)酵濾液在親水性離子液體溶液中酸化后形成的無機鹽將親水性離子液體從水溶液中析出，該富離子液體相將抗生素從水溶液中萃取分離。本方法中離子液體和水分相采用的是抗生素鹽酸化生成的無機鹽，不用另外加入無機鹽進行鹽析。水溶液中無機鹽的濃度隨抗生素鹽的酸化反應進行而增加，其對親水性離子液體的鹽析分相作用增強。本發(fā)明可以簡化抗生素類藥物的生產(chǎn)純化工藝，減少對環(huán)境的污染，降低能耗；離子液體循環(huán)使用，可以最終降低抗生素類藥物的生產(chǎn)成本。因此，本方法的工業(yè)應用前景十分廣闊。
文檔編號C07K1/00GK1587240SQ20041006904
公開日2005年3月2日 申請日期2004年7月16日 優(yōu)先權日2004年7月16日
發(fā)明者張建敏, 張鎖江, 陳玉煥, 張延強, 孫寧, 李閑, 李春山, 王蕾, 張香平 申請人:中國科學院過程工程研究所