專利名稱：(S)—β—丙內(nèi)酰胺－4－羧酸芐酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種手性藥物中間體的制備方法，尤其是一種制備(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯的方法。
背景技術(shù)：
(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯(1)是一種光學(xué)活性的多用途藥物中間體，廣泛用于不對(duì)稱合成和某些治療藥物如抗生素沙納霉素(2)和抗哮喘藥物BMS-26208(3)等的合成。
現(xiàn)有的(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯的合成方法包括從(S)-天門冬氨酸(4)出發(fā)的雙芐酯化、堿化、三甲基硅基化和環(huán)化四個(gè)主要反應(yīng)步驟，最終產(chǎn)物(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯的分離采用柱層析的方法，其操作繁瑣、成本高，難以在工業(yè)規(guī)模上進(jìn)行制備。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在提供一種工藝簡(jiǎn)化，合成效率與反應(yīng)總收率較高，成本低，易在工業(yè)規(guī)模上進(jìn)行的制備(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯的方法。
本發(fā)明制備過(guò)程的化學(xué)反應(yīng)方程式如下 其步驟為1)(S)-天冬氨酸二芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽(5)的制備將L-天冬氨酸、苯甲醇和對(duì)甲苯磺酸單水合物按摩爾比1∶(2～3)∶(1～2)，最好是1∶(2.0～2.2)∶(1.0～1.2)，加入苯作為溶劑，苯的用量為L(zhǎng)-天冬氨酸質(zhì)量的5～12倍，最好是7～9倍。將反應(yīng)混合物加熱回流8～24小時(shí)，最好是10～16小時(shí)，并除去所形成的水。反應(yīng)完成后蒸出大部分苯，冷卻至室溫后，加入L-天冬氨酸質(zhì)量5～15倍，最好是7～9倍的乙醚，反應(yīng)混合物放置2～8小時(shí)，最好是3～6小時(shí)，再于3～4℃下放置10～24小時(shí)，最好是16～20小時(shí)，使析出結(jié)晶，得(S)-天冬氨酸二芐酯對(duì)甲磺酸鹽(5)白色固體。
2)(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯(1)的制備將(S)-天冬氨酸二芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽、飽和碳酸鉀水溶液和氯仿按質(zhì)量比1∶(2～4)∶(3～6)，最好是1∶2.5∶3，加入反應(yīng)瓶中，攪拌至全部溶解后，分出有機(jī)相，水相用等體積的氯仿萃取至少1次，合并氯仿萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后減壓濃縮得(S)-天冬氨酸二芐酯(6)。往氮?dú)獗Ｗo(hù)的三口瓶中加入(S)-天冬氨酸二芐酯和絕對(duì)無(wú)水乙醚，使(S)-天冬氨酸二芐酯的濃度為0.1～0.8摩爾/升，最好是0.3～0.5摩爾/升，用冰水將反應(yīng)液冷卻至0℃后，在攪拌下依次滴加入三甲基氯硅烷和三乙胺，三甲基氯硅烷和三乙胺的用量為(S)-天冬氨酸二芐酯摩爾量的1.0～2.0倍，最好1.1～1.4倍；反應(yīng)混合物在0℃繼續(xù)攪拌1～5小時(shí)，最好是3～4小時(shí)后，所形成的懸浮液在氮?dú)夥障鲁闉V，固體用絕對(duì)無(wú)水乙醚洗滌兩次，濾液轉(zhuǎn)移入反應(yīng)瓶中，通氮?dú)獠⒗鋮s至0℃后，攪拌下滴加入(S)-天冬氨酸二芐酯1.0～2.0摩爾數(shù)量，最好是1.2～1.5倍的低親核性強(qiáng)堿的絕對(duì)無(wú)水乙醚溶液，低親核性強(qiáng)堿的絕對(duì)無(wú)水乙醚溶液的濃度為0.8～3.0摩爾/升，最好是1.5～2.0摩爾/升。反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌2～4小時(shí)后，在室溫下放置6～24小時(shí)，最好是12～15小時(shí)。然后在激烈攪拌下逐漸加入2摩爾/升的鹽酸水溶液至固體全部溶解且pH值在1～6之間，最好是pH值4～5；分出有機(jī)相后，水相用等體積的乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥；過(guò)濾后減壓濃縮得(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯(1)的粗產(chǎn)物；該粗產(chǎn)物用體積比1∶(3～8)的低極性溶劑如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷與烴類溶劑如戊烷、正己烷、環(huán)己烷或石油醚的混合溶液結(jié)晶，得到(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯固體。
所得(S)-天冬氨酸二芐酯對(duì)甲磺酸鹽(5)固體的收率可達(dá)75％～85％。(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯固體的收率可達(dá)60％～70％。
所使用的低親核性強(qiáng)堿為強(qiáng)堿低親核性金屬有機(jī)化合物，可選自2，4，6-三烷基苯基鹵化鎂，四級(jí)烷基鹵化鎂或六甲基硅烷胺基金屬鹽等。
本發(fā)明有效地簡(jiǎn)化了(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯的合成工藝和分離純化過(guò)程，提高了效率，使反應(yīng)的總收率達(dá)到56％以上，易于在工業(yè)規(guī)模上進(jìn)行生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
實(shí)施例1(S)-天冬氨酸二芐酯對(duì)甲磺酸鹽(5)的制備往1升圓底燒瓶中加入L-天冬氨酸(4)(66.5克，0.5摩爾)，苯甲醇(133毫升，1.15摩爾)，對(duì)甲苯磺酸單水合物(80克，0.5摩爾)和苯(532毫升)，裝上分水器加熱回流10小時(shí)并將所形成的水不斷除去。反應(yīng)完成后蒸出大部分苯，冷卻后加入乙醚(532毫升)，反應(yīng)混合物放置5小時(shí)后，于3.5℃放置18小時(shí)使析出結(jié)晶，得白色(S)-天冬氨酸二芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽(5)白色固體(收率85％)；m.p.156～158℃，[α]D20+5.96(c 2.75，CHCl3)；IR3020，1752，1064cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.26(3H，s，CH3C6H4SO2)，3.04 and 3.23(each1H，dd，J 5.2 and 18.1Hz，CH2CO2Bn)，4.91(2H，s，OCH2Ph)，4.90-5.04(3H，m，CH NH3+andOCH2Ph)，7.03 and 7.81(each 2H，d，J 8.1Hz，CH3C6H4SO2)and 7.36(10H，m，2xCH2C6H5)；m/z(CI)314(M-OTs-，100)，178(37)and 91(57)。
(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯(1)的制備往1升錐形瓶中加入(S)-天冬氨酸的芐酸對(duì)甲苯磺酸鹽(5)(100克，0.20摩爾)，飽和碳酸鉀水溶液(250毫升)，和氯仿(300毫升)，反應(yīng)混合物激烈攪拌20分鐘后分出有機(jī)相，水相用等體積的氯仿萃取2次，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后減壓濃縮得(S)-天冬氨酸二芐酯(6)(60.2克，95％)。往氮?dú)獗Ｗo(hù)的三口瓶中依次加入(S)-天冬氨酸二芐酯(6)(94克，0.30摩爾)和絕對(duì)無(wú)水乙醚(650毫升)，攪拌均勻后用冰冷卻至0℃，滴加入三甲基氯硅烷(48毫升，0.33摩爾)，然后滴加入三乙胺(52毫升，0.37摩爾)，反應(yīng)混合物在0℃繼續(xù)攪拌3.5小時(shí)。所得懸浮液在氮?dú)夥障鲁闉V，固體用絕對(duì)無(wú)水乙醚(100毫升)分兩次洗滌。濾液轉(zhuǎn)移入裝有電動(dòng)攪拌器和氮?dú)鈱?dǎo)管的2升三口瓶中，通氮?dú)獠⒗鋮s至0℃后，滴加入2，4，6-三甲基苯基氯化鎂的絕對(duì)無(wú)水乙醚溶液(120毫升2摩爾/升溶液，0.34摩爾)，約1小時(shí)滴加完畢。反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌3小時(shí)后放置過(guò)夜。然后在激烈攪拌下逐漸加入2摩爾/升的鹽酸水溶液(180毫升)，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后減壓濃縮得粘稠的油狀粗產(chǎn)物。往該粗產(chǎn)物中加入乙醚至成均勻溶液，加熱至回流后逐漸加入石油醚(沸程60～90℃)，至剛析出固體，再置于3～4℃冰箱中放置12小時(shí)。抽濾所析出的固體得(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯(1)(35克)。母液濃縮后依上法結(jié)晶，得第二批產(chǎn)物8.1克，總收率(43.1克，70％)。m.p.139～141℃，[α]D20-43.6°(c 2.85，CHCl3)；νmax(EF)3190，1750，1730，1067cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.06(1H，ddd，J 2.04，3.05 and 15.3Hz，3-H)，3.32(1H，ddd，J 1.06，6.04 and 15.4Hz，3-H)，4.22(1H，dd，J 3.05 and 6.03Hz，4-H)，5.20(2H，s，CH2Ph)，6.12(1H，br s，NH)，and 7.36(5H，m，C6H5)；m/z(CI)223(M++18，100)，206(MH+，12)，178(26)and 91(21)。
實(shí)施例2(S)-天冬氨酸二芐酯對(duì)甲磺酸鹽(5)的制備往1升圓底燒瓶中加入L-天冬氨酸(4)66.5克，苯甲醇140毫升，對(duì)甲苯磺酸單水合物66.5克和苯466毫升，裝上分水器加熱回流20小時(shí)并將所形成的水不斷除去。反應(yīng)完成后蒸出大部分苯，冷卻后加入乙醚466毫升，反應(yīng)混合物放置6小時(shí)后，于3℃放置16小時(shí)使析出結(jié)晶，得白色(S)-天冬氨酸二芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽(5)白色固體(收率80％)。
(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯(1)的制備往1升錐形瓶中加入(S)-天冬氨酸的芐酸對(duì)甲苯磺酸鹽(5)100克，飽和碳酸鉀水溶液200毫升，和氯仿500毫升，反應(yīng)混合物激烈攪拌20分鐘后分出有機(jī)相，水相用等體積的氯仿萃取1次，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后減壓濃縮得(S)-天冬氨酸二芐酯(6)(60.2克，95％)。往氮?dú)獗Ｗo(hù)的三口瓶中依次加入(S)-天冬氨酸二芐酯(6)(94克，0.30摩爾)和絕對(duì)無(wú)水乙醚(650毫升)，攪拌均勻后用冰冷卻至0℃，滴加入三甲基氯硅烷43毫升，然后滴加入三乙胺57毫升，反應(yīng)混合物在0℃繼續(xù)攪拌3小時(shí)。所得懸浮液在氮?dú)夥障鲁闉V，固體用絕對(duì)無(wú)水乙醚(100毫升)分兩次洗滌。濾液轉(zhuǎn)移入裝有電動(dòng)攪拌器和氮?dú)鈱?dǎo)管的2升三口瓶中，通氮?dú)獠⒗鋮s至0℃后，滴加入2，4，6-三甲基苯基氯化鎂的絕對(duì)無(wú)水乙醚溶液(150毫升2摩爾/升溶液，0.34摩爾)，約1小時(shí)滴加完畢。反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌2.5小時(shí)后放置過(guò)夜。然后在激烈攪拌下逐漸加入2摩爾/升的鹽酸水溶液(180毫升)，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后減壓濃縮得粘稠的油狀粗產(chǎn)物。往該粗產(chǎn)物中加入乙醚至成均勻溶液，加熱至回流后逐漸加入石油醚(沸程60～90℃)，至剛析出固體，再置于3～4℃冰箱中放置12小時(shí)。抽濾所析出的固體得(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯(1)(35克)。母液濃縮后依上法結(jié)晶，得第二批產(chǎn)物8.1克，收率68％。
產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例3(S)-天冬氨酸二芐酯對(duì)甲磺酸鹽(5)的制備往1升圓底燒瓶中加入L-天冬氨酸(4)66.5克，苯甲醇146毫升，對(duì)甲苯磺酸單水合物73克和苯599毫升，裝上分水器加熱回流16小時(shí)并將所形成的水不斷除去。反應(yīng)完成后蒸出大部分苯，冷卻后加入乙醚665毫升，反應(yīng)混合物放置3小時(shí)后，于4℃放置20小時(shí)使析出結(jié)晶，得白色(S)-天冬氨酸二芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽(5)白色固體(收率75％)。
(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯(1)的制備往1升錐形瓶中加入(S)-天冬氨酸的芐酸對(duì)甲苯磺酸鹽(5)100克，飽和碳酸鉀水溶液400毫升，和氯仿400毫升，反應(yīng)混合物激烈攪拌20分鐘后分出有機(jī)相，水相用等體積的氯仿萃取2次，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后減壓濃縮得(S)-天冬氨酸二芐酯(6)(60.2克，95％)。往氮?dú)獗Ｗo(hù)的三口瓶中依次加入(S)-天冬氨酸二芐酯(6)(94克，0.30摩爾)和絕對(duì)無(wú)水乙醚(650毫升)，攪拌均勻后用冰冷卻至0℃，滴加入三甲基氯硅烷120毫升，然后滴加入三乙胺80毫升，反應(yīng)混合物在0℃繼續(xù)攪拌5小時(shí)。所得懸浮液在氮?dú)夥障鲁闉V，固體用絕對(duì)無(wú)水乙醚(100毫升)分兩次洗滌。濾液轉(zhuǎn)移入裝有電動(dòng)攪拌器和氮?dú)鈱?dǎo)管的2升三口瓶中，通氮?dú)獠⒗鋮s至0℃后，滴加入2，4，6-三甲基苯基氯化鎂的絕對(duì)無(wú)水乙醚溶液100毫升，約1小時(shí)滴加完畢。反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌4小時(shí)后放置過(guò)夜。然后在激烈攪拌下逐漸加入2摩爾/升的鹽酸水溶液(180毫升)，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后減壓濃縮得粘稠的油狀粗產(chǎn)物。往該粗產(chǎn)物中加入乙醚至成均勻溶液，加熱至回流后逐漸加入石油醚(沸程60～90℃)，至剛析出固體，再置于3～4℃冰箱中放置12小時(shí)。抽濾所析出的固體得(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯(1)(35克)。母液濃縮后依上法結(jié)晶，得第二批產(chǎn)物8.1克，收率62％。
產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例4(S)-天冬氨酸二芐酯對(duì)甲磺酸鹽(5)的制備往1升圓底燒瓶中加入L-天冬氨酸(4)66.5克，苯甲醇166毫升，對(duì)甲苯磺酸單水合物133克和苯333毫升，裝上分水器加熱回流24小時(shí)并將所形成的水不斷除去。反應(yīng)完成后蒸出大部分苯，冷卻后加入乙醚333毫升，反應(yīng)混合物放置8小時(shí)后，于3.5℃放置10小時(shí)使析出結(jié)晶，得白色(S)-天冬氨酸二芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽(5)白色固體(收率78％)。
(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯(1)的制備往1升錐形瓶中加入(S)-天冬氨酸的芐酸對(duì)甲苯磺酸鹽(5)100克，飽和碳酸鉀水溶液350毫升，和氯仿600毫升，反應(yīng)混合物激烈攪拌20分鐘后分出有機(jī)相，水相用等體積的氯仿萃取2次，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后減壓濃縮得(S)-天冬氨酸二芐酯(6)(60.2克，95％)。往氮?dú)獗Ｗo(hù)的三口瓶中依次加入(S)-天冬氨酸二芐酯(6)和絕對(duì)無(wú)水乙醚，攪拌均勻后用冰冷卻至0℃，滴加入三甲基氯硅烷150毫升，然后滴加入三乙胺50毫升，反應(yīng)混合物在0℃繼續(xù)攪拌4小時(shí)。所得懸浮液在氮?dú)夥障鲁闉V，固體用絕對(duì)無(wú)水乙醚(170毫升)分兩次洗滌。濾液轉(zhuǎn)移入裝有電動(dòng)攪拌器和氮?dú)鈱?dǎo)管的2升三口瓶中，通氮?dú)獠⒗鋮s至0℃后，滴加入2，4，6-三甲基苯基氯化鎂的絕對(duì)無(wú)水乙醚溶液100毫升，約1小時(shí)滴加完畢。反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌3.5小時(shí)后放置過(guò)夜。然后在激烈攪拌下逐漸加入2摩爾/升的鹽酸水溶液(180毫升)，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后減壓濃縮得粘稠的油狀粗產(chǎn)物。往該粗產(chǎn)物中加入乙醚至成均勻溶液，加熱至回流后逐漸加入石油醚(沸程60～90℃)，至剛析出固體，再置于3～4℃冰箱中放置12小時(shí)。抽濾所析出的固體得(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯(1)(35克)。母液濃縮后依上法結(jié)晶，得第二批產(chǎn)物8.1克，收率60％。
產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例5(S)-天冬氨酸二芐酯對(duì)甲磺酸鹽(5)的制備往1升圓底燒瓶中加入L-天冬氨酸(4)66.5克，苯甲醇186毫升，對(duì)甲苯磺酸單水合物100克和苯798毫升，裝上分水器加熱回流8小時(shí)并將所形成的水不斷除去。反應(yīng)完成后蒸出大部分苯，冷卻后加入乙醚998毫升，反應(yīng)混合物放置2小時(shí)后，于4℃放置24小時(shí)使析出結(jié)晶，得白色(S)-天冬氨酸二芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽(5)白色固體(收率82％)。
(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯(1)的制備往1升錐形瓶中加入(S)-天冬氨酸的芐酸對(duì)甲苯磺酸鹽(5)100克，飽和碳酸鉀水溶液250毫升，和氯仿350毫升，反應(yīng)混合物激烈攪拌20分鐘后分出有機(jī)相，水相用等體積的氯仿萃取2次，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后減壓濃縮得(S)-天冬氨酸二芐酯(6)(60.2克，95％)。往氮?dú)獗Ｗo(hù)的三口瓶中依次加入(S)-天冬氨酸二芐酯(6)(94克，0.30摩爾)和絕對(duì)無(wú)水乙醚(650毫升)，攪拌均勻后用冰冷卻至0℃，滴加入三甲基氯硅烷80毫升，然后滴加入三乙胺120毫升，反應(yīng)混合物在0℃繼續(xù)攪拌1小時(shí)。所得懸浮液在氮?dú)夥障鲁闉V，固體用絕對(duì)無(wú)水乙醚(100毫升)分兩次洗滌。濾液轉(zhuǎn)移入裝有電動(dòng)攪拌器和氮?dú)鈱?dǎo)管的2升三口瓶中，通氮?dú)獠⒗鋮s至0℃后，滴加入2，4，6-三甲基苯基氯化鎂的絕對(duì)無(wú)水乙醚溶液(140毫升2摩爾/升溶液，0.34摩爾)，約1小時(shí)滴加完畢。反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌2小時(shí)后放置過(guò)夜。然后在激烈攪拌下逐漸加入2摩爾/升的鹽酸水溶液(180毫升)，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后減壓濃縮得粘稠的油狀粗產(chǎn)物。往該粗產(chǎn)物中加入乙醚至成均勻溶液，加熱至回流后逐漸加入石油醚(沸程60～90℃)，至剛析出固體，再置于3～4℃冰箱中放置12小時(shí)。抽濾所析出的固體得(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯(1)(35克)。母液濃縮后依上法結(jié)晶，得第二批產(chǎn)物8.1克，收率65％。
產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例6(S)-天冬氨酸二芐酯對(duì)甲磺酸鹽(5)的制備往1升圓底燒瓶中加入L-天冬氨酸(4)66.5克，苯甲醇200毫升，對(duì)甲苯磺酸單水合物120克和苯66.5毫升，裝上分水器加熱回流14小時(shí)并將所形成的水不斷除去。反應(yīng)完成后蒸出大部分苯，冷卻后加入乙醚599毫升，反應(yīng)混合物放置5小時(shí)后，于3℃放置17小時(shí)使析出結(jié)晶，得白色(S)-天冬氨酸二芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽(5)白色固體(收率83％)。
(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯(1)的制備往1升錐形瓶中加入(S)-天冬氨酸的芐酸對(duì)甲苯磺酸鹽(5)100克，飽和碳酸鉀水溶液300毫升，和氯仿250毫升，反應(yīng)混合物激烈攪拌20分鐘后分出有機(jī)相，水相用等體積的氯仿萃取2次，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后減壓濃縮得(S)-天冬氨酸二芐酯(6)(60.2克，95％)。往氮?dú)獗Ｗo(hù)的三口瓶中依次加入(S)-天冬氨酸二芐酯(6)(94克，0.30摩爾)和絕對(duì)無(wú)水乙醚(650毫升)，攪拌均勻后用冰冷卻至0℃，滴加入三甲基氯硅烷60毫升，然后滴加入三乙胺140毫升，反應(yīng)混合物在0℃繼續(xù)攪拌2.5小時(shí)。所得懸浮液在氮?dú)夥障鲁闉V，固體用絕對(duì)無(wú)水乙醚(100毫升)分兩次洗滌。濾液轉(zhuǎn)移入裝有電動(dòng)攪拌器和氮?dú)鈱?dǎo)管的2升三口瓶中，通氮?dú)獠⒗鋮s至0℃后，滴加入2，4，6-三甲基苯基氯化鎂的絕對(duì)無(wú)水乙醚溶液200毫升，約1小時(shí)滴加完畢。反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌3小時(shí)后放置過(guò)夜。然后在激烈攪拌下逐漸加入2摩爾/升的鹽酸水溶液(180毫升)，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后減壓濃縮得粘稠的油狀粗產(chǎn)物。往該粗產(chǎn)物中加入乙醚至成均勻溶液，加熱至回流后逐漸加入石油醚(沸程60～90℃)，至剛析出固體，再置于3～4℃冰箱中放置12小時(shí)。抽濾所析出的固體得(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯(1)。母液濃縮后依上法結(jié)晶，得第二批產(chǎn)物8.1克，收率68％。
產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例7(S)-天冬氨酸二芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽(5)和(S)-天冬氨酸二芐酯(6)的制備同實(shí)施例1。
(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯(1)的制備往氮?dú)獗Ｗo(hù)的三口瓶中依次加入(S)-天冬氨酸二芐酯(6)(94克，0.30摩爾)和絕對(duì)無(wú)水乙醚(650毫升)，攪拌至均勻相后用冰冷卻至0℃，滴加入三甲基氯硅烷(43毫升，0.33摩爾)，然后滴加入三乙胺(52毫升，0.37摩爾)，反應(yīng)混合物在0℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)。所得懸浮液在氮?dú)夥障鲁闉V，固體用絕對(duì)無(wú)水乙醚(100毫升)分兩次洗滌。濾液轉(zhuǎn)移入裝有電動(dòng)攪拌器和氮?dú)鈱?dǎo)管的2升三口瓶中，通氮?dú)獠⒗鋮s至0℃后，滴加入叔丁基氯化鎂的絕對(duì)無(wú)水乙醚溶液(220毫升1.6摩爾/升溶液，0.35摩爾)，約1小時(shí)滴加完畢。反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌2小時(shí)后放置過(guò)夜。然后在激烈攪拌下逐漸加入2摩爾/升的鹽酸水溶液(180毫升)，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后減壓濃縮得粘稠的油狀粗產(chǎn)物。往該粗產(chǎn)物中加入乙醚至成均勻溶液，加熱至回流后逐漸加入石油醚(沸程60～90℃)至固體析出，冷卻后置于3～4℃冰箱中放置12小時(shí)。抽濾所析出的固體得(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯(1)(33.8克)。母液濃縮后依上法結(jié)晶，得第二批產(chǎn)物7.5克，總收率(41.3克，67％)。產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例8(S)-天冬氨酸二芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽(5)和(S)-天冬氨酸二芐酯(6)的制備同實(shí)施例1。
(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯(1)的制備往氮?dú)獗Ｗo(hù)的三口瓶中依次加入(S)-天冬氨酸二芐酯(6)(94克，0.30摩爾)和絕對(duì)無(wú)水乙醚(650毫升)，攪拌至均勻相后用冰冷卻至0℃，滴加入三甲基氯硅烷(43毫升，0.33摩爾)，然后滴加入三乙胺(52毫升，0.37摩爾)，反應(yīng)混合物在0℃，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。所得懸浮液在氮?dú)夥障鲁闉V，固體用絕對(duì)無(wú)水乙醚(100毫升)分兩次洗滌。濾液轉(zhuǎn)移入裝有電動(dòng)攪拌器和氮?dú)鈱?dǎo)管的2升三口瓶中，通氮?dú)獠⒗鋮s至0℃后，滴加入叔丁基氯化鎂的絕對(duì)無(wú)水乙醚溶液(220毫升1.6摩爾/升溶液，0.35摩爾)，約1小時(shí)滴加完畢。反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌2小時(shí)后放置過(guò)夜。然后在激烈攪拌下逐漸加入2摩爾/升的鹽酸水溶液(180毫升)，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后減壓濃縮得粘稠的油狀粗產(chǎn)物。往該粗產(chǎn)物中加入乙酸乙酯至成均勻溶液，加熱至回流后逐漸加入己烷至固體析出，冷卻后置于3～4℃冰箱中放置16小時(shí)。抽濾所析出的固體得(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯(1)(34.6克)。母液濃縮后依上法結(jié)晶，得第二批產(chǎn)物8.2克，總收率(42.8克，69％)。產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
權(quán)利要求
1.(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯的制備方法，其特征在于制備過(guò)程的化學(xué)反應(yīng)方程式如下 其步驟為1)(S)-天冬氨酸二芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽(5)的制備將L-天冬氨酸、苯甲醇和對(duì)甲苯磺酸單水合物按摩爾比1∶2～3∶1～2，加入苯作為溶劑，苯的用量為L(zhǎng)-天冬氨酸質(zhì)量的5～12倍；將反應(yīng)混合物加熱回流，并除去所形成的水，冷卻至室溫后，加入L-天冬氨酸質(zhì)量5～15倍的乙醚，反應(yīng)混合物放置使析出結(jié)晶，得(S)-天冬氨酸二芐酯對(duì)甲磺酸鹽(5)白色固體；2)(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯(1)的制備將(S)-天冬氨酸二芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽、飽和碳酸鉀水溶液和氯仿按質(zhì)量比1∶2～4∶3～6，加入反應(yīng)瓶中溶解后，分出有機(jī)相，水相用等體積的氯仿萃取至少1次，合并氯仿萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后減壓濃縮得(S)-天冬氨酸二芐酯(6)；往氮?dú)獗Ｗo(hù)的瓶中加入(S)-天冬氨酸二芐酯和絕對(duì)無(wú)水乙醚，使(S)-天冬氨酸二芐酯的濃度為0.1～0.8摩爾/升，冷卻至0℃后，依次滴加入三甲基氯硅烷和三乙胺，三甲基氯硅烷和三乙胺的用量為(S)-天冬氨酸二芐酯摩爾量的1.0～2.0倍；反應(yīng)混合物所形成的懸浮液在氮?dú)夥障鲁闉V，固體用絕對(duì)無(wú)水乙醚洗滌，濾液轉(zhuǎn)移入反應(yīng)瓶中，通氮?dú)獠⒗鋮s至0℃后，滴加入(S)-天冬氨酸二芐酯1.0～2.0摩爾數(shù)量的低親核性強(qiáng)堿的絕對(duì)無(wú)水乙醚溶液，低親核性強(qiáng)堿的絕對(duì)無(wú)水乙醚溶液的濃度為0.8～3.0摩爾/升；反應(yīng)混合物在室溫下放置6～24小時(shí)，然后加入鹽酸水溶液至固體全部溶解且pH值在1～6之間；分出有機(jī)相后，水相用等體積的乙酸乙酯萃取至少1次，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥；過(guò)濾后減壓濃縮得(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯(1)的粗產(chǎn)物；該粗產(chǎn)物用體積比1∶3～8的低極性溶劑如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷與烴類溶劑如戊烷、正己烷、環(huán)己烷或石油醚的混合溶液結(jié)晶，得到(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯固體。
2.如權(quán)利要求1所述的(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯的制備方法，其特征在于步驟1)中L-天冬氨酸、苯甲醇和對(duì)甲苯磺酸單水合物按摩爾比為1∶2.0～2.2∶1.0～1.2。
3.如權(quán)利要求1所述的(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯的制備方法，其特征在于步驟1)中苯的用量為L(zhǎng)-天冬氨酸質(zhì)量的7～9倍。
4.如權(quán)利要求1所述的(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯的制備方法，其特征在于步驟1)中反應(yīng)混合物加熱回流10～16小時(shí)。
5.如權(quán)利要求1所述的(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯的制備方法，其特征在于步驟1)中，加入L-天冬氨酸質(zhì)量7～9倍的乙醚，反應(yīng)混合物放置3～6小時(shí)，再于3～4℃下放置16～20小時(shí)，使析出結(jié)晶，得(S)-天冬氨酸二芐酯對(duì)甲磺酸鹽(5)白色固體。
6.如權(quán)利要求1所述的(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯的制備方法，其特征在于步驟2)中(S)-天冬氨酸二芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽、飽和碳酸鉀水溶液和氯仿物料質(zhì)量比為1∶2.5∶3。
7.如權(quán)利要求1所述的(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯的制備方法，其特征在于步驟2)中往氮?dú)獗Ｗo(hù)的瓶中加入(S)-天冬氨酸二芐酯和絕對(duì)無(wú)水乙醚，使(S)-天冬氨酸二芐酯的濃度為0.3～0.5摩爾/升；三甲基氯硅烷和三乙胺的用量為(S)-天冬氨酸二芐酯摩爾量的1.1～1.4倍；反應(yīng)混合物在0℃繼續(xù)攪拌3～4小時(shí)后，所形成的懸浮液在氮?dú)夥障鲁闉V。
8.如權(quán)利要求1所述的(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯的制備方法，其特征在于步驟2)中固體用絕對(duì)無(wú)水乙醚洗滌兩次，濾液轉(zhuǎn)移入反應(yīng)瓶中，通氮?dú)獠⒗鋮s至0℃后，攪拌下滴加入(S)-天冬氨酸二芐酯1.2～1.5倍的低親核性強(qiáng)堿的絕對(duì)無(wú)水乙醚溶液，低親核性強(qiáng)堿的絕對(duì)無(wú)水乙醚溶液的濃度為1.5～2.0摩爾/升。
9.如權(quán)利要求1所述的(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯的制備方法，其特征在于步驟2)中加入2摩爾/升的鹽酸水溶液至固體全部溶解且pH值在4～5。
10.如權(quán)利要求1所述的(S)-β-丙內(nèi)酰胺-4-羧酸芐酯的制備方法，其特征在于步驟2)中所使用的低親核性強(qiáng)堿為強(qiáng)堿低親核性金屬有機(jī)化合物，選自2，4，6-三烷基苯基鹵化鎂，四級(jí)烷基鹵化鎂或六甲基硅烷胺基金屬鹽。
全文摘要
(S)－β－丙內(nèi)酰胺－4－羧酸芐酯的制備方法。將L－天冬氨酸、苯甲醇和對(duì)甲苯磺酸單水合物加入苯作為溶劑，將混合物加熱回流、除水、冷卻，加入乙醚，析出結(jié)晶；將(S)－天冬氨酸二芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽、飽和碳酸鉀水溶液和氯仿溶解后，分出有機(jī)相，水相用氯仿萃取、干燥、過(guò)濾、減壓濃縮；加入(S)－天冬氨酸二芐酯和絕對(duì)無(wú)水乙醚，滴加三甲基氯硅烷和三乙胺，經(jīng)抽濾、洗滌，滴加無(wú)水乙醚溶液，加入鹽酸水溶液；分出有機(jī)相后干燥、過(guò)濾、減壓濃縮得(S)－β－丙內(nèi)酰胺－4－羧酸芐酯(1)粗產(chǎn)物；再用低極性溶劑與烴類溶劑混合溶液結(jié)晶，得(S)－β－丙內(nèi)酰胺－4－羧酸芐酯固體。有效簡(jiǎn)化(S)－β－丙內(nèi)酰胺－4－羧酸芐酯的合成工藝和分離純化過(guò)程，提高效率，反應(yīng)總收率達(dá)到56％以上，易于在工業(yè)規(guī)模上進(jìn)行生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D205/00GK1569830SQ20041003885
公開日2005年1月26日 申請(qǐng)日期2004年5月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月1日
發(fā)明者陳安齊, 徐守寧, 張金鐘 申請(qǐng)人:廈門大學(xué)