專(zhuān)利名稱(chēng)：磺酰基氨基－乙酸衍生物及其作為阿立新受體拮抗劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)的新型磺?；被?乙酸衍生物，及其作為藥物的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及相關(guān)方面包括含有一種或多種通式I化合物的藥物組合物，特別是這些藥物組合物作為阿立新受體拮抗劑的應(yīng)用。
阿立新(hypocretins)包括產(chǎn)生于下丘腦的兩種神經(jīng)肽阿立新A(OX-A)(一種33氨基酸肽)和阿立新B(OX-B)(一種28氨基酸肽)(Sakurai T.etal.，Cell 1998，92，573-585)。發(fā)現(xiàn)阿立新能增進(jìn)老鼠食欲，暗示這些肽作為中樞反饋機(jī)制中介質(zhì)調(diào)節(jié)攝食行為的生理作用(Sakurai T.et al.，Cell 1998，92，573-585)。另一方面，也提到阿立新能調(diào)節(jié)睡眠和覺(jué)醒狀態(tài)，可能開(kāi)創(chuàng)新的治療發(fā)作性睡眠病人的方法(Chemelli R.M.et al.，Cell 1999，98，437-451)。已克隆出兩種阿立新受體，且具有哺乳動(dòng)物特征，它們屬于G-蛋白成對(duì)受體總科(Sakurai T.et.al.，Cell 1998，92，573-585)。阿立新-1受體(OX1)對(duì)OX-A有選擇性，阿立新-2受體(OX2)能結(jié)合OX-A和OX-B。
阿立新受體發(fā)現(xiàn)于哺乳動(dòng)物寄主中，可能是形成許多病狀的原因，這些病狀包括但不局限于抑郁癥；焦慮癥；癖嗜癥；強(qiáng)迫性機(jī)能障礙；情感性神經(jīng)機(jī)能癥；抑郁性神經(jīng)機(jī)能癥；焦慮性神經(jīng)機(jī)能癥；胸腺機(jī)能障礙；行為障礙；心理障礙；性功能障礙；性心理功能障礙；性機(jī)能障礙；精神分裂癥；狂躁抑郁癥；譫妄；癡呆；嚴(yán)重精神發(fā)育遲緩和運(yùn)動(dòng)障礙如杭廷頓氏舞蹈病、圖雷特綜合癥；攝食障礙如厭食癥、貪食癥、惡病質(zhì)和肥胖癥；糖尿??；食欲/味覺(jué)失常；嘔吐/惡心；哮喘；癌癥；帕金森氏癥；庫(kù)欣氏綜合癥/癥；嗜堿性細(xì)胞腺瘤；泌乳素瘤；高催乳激素血；垂體機(jī)能減退癥；腦垂體瘤/腺瘤；下丘腦疾?。谎装Y性腸??；胃diskinesia；胃潰瘍；弗勒利希氏綜合癥；腎上腺垂體疾?。淮贵w疾??；腦垂體生長(zhǎng)激素；腎上腺垂體機(jī)能減退；腎上腺垂體機(jī)能亢進(jìn)；下丘腦性腺機(jī)能減退；卡爾曼氏綜合癥(嗅覺(jué)缺失、嗅覺(jué)減退)；功能性或心理性閉經(jīng)；垂體機(jī)能減退癥；下丘腦甲狀腺功能減退；下丘腦-腎上腺功能障礙；自發(fā)性血催乳素過(guò)多；生長(zhǎng)激素缺乏的下丘腦障礙；自發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏；侏儒癥；巨人癥；肢端肥大癥；混亂的生物和生理節(jié)奏；與例如神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、神經(jīng)原性疼痛、多動(dòng)腿綜合征類(lèi)疾病相關(guān)的睡眠紊亂；心肺疾病，急性和充血性心力衰竭；高血壓；低血壓；尿潴留；骨質(zhì)疏松癥；心絞痛；心肌梗死；局部出血或出血性中風(fēng)；蛛網(wǎng)膜下出血；潰瘍；過(guò)敏癥；良性前列腺肥大；慢性腎衰竭；腎病；葡萄糖耐量減退；偏頭痛；痛覺(jué)過(guò)敏；疼痛；對(duì)像痛覺(jué)過(guò)敏、灼痛和異常性疼痛一樣的疼痛增強(qiáng)或過(guò)度敏感；急痛；灼痛；非典型性面痛；神經(jīng)原性疼痛；背痛；復(fù)合局部疼痛綜合癥I和II；關(guān)節(jié)痛；運(yùn)動(dòng)損傷痛；與感染例如HIV有關(guān)的疼痛；化療后疼痛；中風(fēng)后疼痛；手術(shù)后疼痛；神經(jīng)痛；與像過(guò)敏性腸綜合征、偏頭痛和咽喉痛一樣的內(nèi)臟痛相關(guān)的情形；膀胱失禁如壓迫失禁；麻醉劑耐量或麻醉劑戒除；睡眠障礙；睡眠呼吸暫停；發(fā)作性睡眠癥；失眠癥；擬夢(mèng)癥；jet-lag綜合癥；遲發(fā)型或晚期睡眠綜合癥；睡眠相關(guān)的張力障礙；神經(jīng)變性障礙包括像抑制解除-癡呆-帕金森氏病-肌肉萎縮復(fù)合體一樣的疾病分類(lèi)學(xué)上的個(gè)體；蒼白球-腦橋-黑質(zhì)變性癲癇；包括發(fā)熱性的抽搐和其它高熱障礙在內(nèi)的抽搐；及其它與阿立新有關(guān)的疾病。
至今，已知一些低分子化合物有可能針對(duì)OX1或針對(duì)OX2拮抗，或者對(duì)兩種受體同時(shí)拮抗。在先專(zhuān)利WO 99/09024、WO 99/58533、WO 00/47576、WO00/47577和WO 00/47580中，SmithKline Beecham報(bào)導(dǎo)了苯基脲、苯基硫脲和肉桂酰胺衍生物作為OX1迭擇性拮抗劑。最近，公布了BanyuPharmaceuticals的WO 01/85693，其中公開(kāi)了N-?；臍洚愢苌?。在先專(zhuān)利中，SmithKline Beecham建議2-氨基-甲基哌啶衍生物(WO 01/96302)、3-氨基甲基-嗎啉衍生物(WO 02/44172)和N-芳酰基環(huán)胺(WO 02/89800、WO02/90355、WO 03/51368和WO 03/51871)作為阿立新受體拮抗劑。在WO03/02559、WO 03/02561、WO 03/32991、WO 03/41711、WO 03/51872和WO 03/51873中，公開(kāi)了相關(guān)化合物。在先專(zhuān)利WO 03/37847中，SmithKlineBeecham報(bào)導(dǎo)了苯甲酰胺衍生物作為阿立新受體拮抗劑。國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO01/68609和WO 02/51838公開(kāi)了1，2，3，4-四氫異喹啉和新型苯并氮雜卓衍生物作為阿立新受體拮抗劑。本發(fā)明的新型化合物與目前已公開(kāi)的所有現(xiàn)有技術(shù)的阿立新受體拮抗劑相比，屬于一類(lèi)完全不同的低分子量化合物。
本發(fā)明包括磺?；被?乙酸衍生物，它是人體阿立新受體尤其是人體阿立新-2受體的非-肽拮抗劑，因此，這些化合物有可能用于治療擾亂的體內(nèi)平衡和攝食障礙(例如貪食癥、肥胖、濫食癥、強(qiáng)迫性攝食或過(guò)敏性腸綜合征)，以及擾亂的睡眠/覺(jué)醒生物鐘、睡眠障礙(例如失眠癥、呼吸暫停、張力障礙)或與壓力相關(guān)的疾病(例如焦慮癥、心境和血壓障礙)或者與阿立新失調(diào)相關(guān)的其它疾病。
WO 00/50391公開(kāi)了某些磺酰胺衍生物作為產(chǎn)生淀粉狀-蛋白的調(diào)節(jié)劑。WO 02/32864公開(kāi)了某些磺酰苯胺衍生物在治療由催產(chǎn)素和/或血管加壓素所引起的疾病中是有效的。
本發(fā)明涉及通式(I)的新型磺酰基氨基-乙酸衍生物， 通式(I)其中A代表4-乙基苯基-，4-異丙基苯基，4-叔丁基苯基-，2-甲基苯基-，3-甲基苯基-，4-環(huán)丙基苯基，3-氟苯基-，2-氯苯基-，3-氯苯基-，4-溴苯基-，2-三氟甲基苯基-，3-三氟甲基苯基-，4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基-，3-氯-4-甲基苯基-，2-甲氧基-4-甲基苯基-，3，4-二氟苯基-，1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基，2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基，2-甲?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基，苯乙烯基-，1-萘基-，2-萘基-，3-甲基-吡啶-2-基，5-甲基-吡啶-2-基，5-異丙基-吡啶-2-基，6-二甲氨基-吡啶-3-基，6-溴-5-氯-吡啶-3-基或8-喹啉基-；B代表一個(gè)苯基、一個(gè)六元雜芳基或者九元或十元雙環(huán)雜芳基基團(tuán)，這些基團(tuán)無(wú)取代基或者分別被氰基、鹵素、羥基、短鏈烷基、羥基短鏈烷基、氨基短鏈烷基、氨羰基短鏈烷基、磺?；被替溚榛?、短鏈烯基、短鏈烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基短鏈烷氧基、氨基、氨羰基或磺?；被鶈稳〈蛘叨〈换蛘咭粋€(gè)環(huán)己基、3-哌啶基或4-哌啶基基團(tuán)，這些基團(tuán)無(wú)取代基或者被羥基、短鏈烷基、羥基短鏈烷基、氨羰基短鏈烷基、磺?；被替溚榛?、氨基、氨羰基或磺?；被鶈稳〈?；附帶條件是如果A代表2-甲基苯基-或者4-溴苯基時(shí)，B所代表的苯環(huán)是有取代基的；R1代表短鏈烷基、環(huán)烷基、羥基短鏈烷基、或氰基短鏈烷基；
R2代表短鏈烷基、短鏈烯基、羥基短鏈烷基、氨基短鏈烷基、磺酰基氨基短鏈烷基、環(huán)烷基、一個(gè)無(wú)取代基的或有單取代基或有雙取代基的苯基基團(tuán)，取代基分別是氰基、鹵素、羥基、短鏈烷基、短鏈烷氧基、環(huán)烷氧基、氨基、氨基短鏈烷基、氨羰基或磺?；被灰粋€(gè)無(wú)取代基的或有單取代基或有雙取代基的五元或六元雜芳基基團(tuán)，取代基分別是氰基、鹵素、羥基、短鏈烷基、短鏈烷氧基、環(huán)烷氧基、氨基、氨基短鏈烷基、氨羰基或磺?；被灰粋€(gè)無(wú)取代基的或有單取代基或有雙取代基的九元或十元雙環(huán)雜芳基基團(tuán)，取代基分別是氰基、鹵素、羥基、短鏈烷基、短鏈烷氧基、環(huán)烷氧基、氨基、氨基短鏈烷基、氨羰基或磺酰基氨基；及其純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
本說(shuō)明書(shū)中，詞語(yǔ)“短鏈烷基”單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指具有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基和戊基的異構(gòu)體。
詞語(yǔ)“短鏈烯基”是指具有2至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基基團(tuán)，優(yōu)選烯丙基和乙烯基。
詞語(yǔ)“短鏈烷氧基”單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指一組公式為短鏈烷基-O-的基團(tuán)，其中的詞語(yǔ)“短鏈烷基”如上述定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔氧丁基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基。
詞語(yǔ)“環(huán)烷基”單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)，優(yōu)選具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)。C3～C6環(huán)烷基基團(tuán)的例子是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)己基，特別優(yōu)選環(huán)己基或者短鏈烷基取代的環(huán)烷基，其中可優(yōu)選帶有取代基是短鏈烷基，例如甲基-環(huán)丙基、二甲基-環(huán)丙基、甲基-環(huán)丁基、甲基-環(huán)戊基、甲基-環(huán)己基或二甲基-環(huán)己基。
詞語(yǔ)“芳基”是指可選擇帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的苯基或萘基基團(tuán)，優(yōu)選是帶有一個(gè)或二個(gè)取代基，各個(gè)取代基分別選自氰基、鹵素、羥基、短鏈烷基、短鏈烯基、短鏈烷氧基、短鏈烯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基或羧基。
詞語(yǔ)“芳烷基”是指上述定義的一個(gè)短鏈烷基基團(tuán)，其中的一個(gè)氫原子被上述定義的一個(gè)芳基所取代。
詞語(yǔ)“雜環(huán)基”是指一個(gè)五元至十元的單環(huán)或雙環(huán)，它們可以是飽和的、部分不飽和的或芳香族的，含有例如1，2或3個(gè)選自氧、氮和硫的相同或不同的雜原子。這樣雜環(huán)基的例子有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、吲唑基、吲哚基、異氮雜茚基、異惡唑基、惡唑基、喹惡啉基、2，3二氮雜萘基、噌啉基、二氫吡咯基、吡咯烷基、異苯并呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基。雜環(huán)基可帶有至多5個(gè)，優(yōu)選1、2或3個(gè)可選的取代基。適合的取代基例子包括鹵素、短鏈烷基、氨基、硝基、氰基、羥基、短鏈烷氧基、羧基和短鏈烷氧基-羧基。
詞語(yǔ)“六元雜芳基基團(tuán)”是指例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基基團(tuán)。
詞語(yǔ)“九元或十元雙環(huán)雜芳基基團(tuán)”是指例如吲唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、苯并惡唑基、苯并異惡唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、喹唑啉基或萘啶基基團(tuán)。
詞語(yǔ)“五元雜芳基基團(tuán)”是指例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、異噻唑基或噻二唑基基團(tuán)。
在詞語(yǔ)例如“氨基”、“氨基短鏈烷基”、“氨羰基”或“氨羰基短鏈烷基”中的詞語(yǔ)“氨基”代表一個(gè)NH2-、NHR3-或NR3R4-基團(tuán)。R3和R4是短鏈烷基基團(tuán)，它們可相同或不同。
在詞語(yǔ)例如“磺酰基氨基”或“磺?；被榛敝性~語(yǔ)“磺酰基氨基”代表一個(gè)R5S(O)2NR3-基團(tuán)。R5代表一個(gè)短鏈烷基基團(tuán)、一個(gè)苯基基團(tuán)、一個(gè)六元雜芳基基團(tuán)或一個(gè)五元雜芳基基團(tuán)。
詞語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氯和溴，特別優(yōu)選氯。
一組優(yōu)選的通式(I)化合物是其中B，R1和R2同上述通式(I)定義，并且A代表4-乙基苯基基團(tuán)；及其純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
另一組優(yōu)選的通式(I)化合物是其中B，R1和R2同上述通式(I)定義，并且A代表4-異丙基苯基基團(tuán)；
及其純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
另一組優(yōu)選的通式(I)化合物是其中B，R1和R2同上述通式(I)定義，并且A代表4-叔丁基苯基基團(tuán)；及其純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
另一組優(yōu)選的通式(I)化合物是其中B，R1和R2同上述通式(I)定義，并且A代表2-甲基苯基基團(tuán)；及其純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
另一組優(yōu)選的通式(I)化合物是其中B，R1和R2同上述通式(I)定義，并且A代表3-甲基苯基基團(tuán)；及其純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
另一組優(yōu)選的通式(I)化合物是其中B，R1和R2同上述通式(I)定義，并且A代表4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基基團(tuán)；及其純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
另一組優(yōu)選的通式(I)化合物是其中B，R1和R2同上述通式(I)定義，并且A代表3-氯-4-甲基苯基基團(tuán)；及其純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
另一組優(yōu)選的通式(I)化合物是其中B，R1和R2同上述通式(I)定義，并且A代表2-甲?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基基團(tuán)；及其純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
另一組優(yōu)選的通式(I)化合物是其中B，R1和R2同上述通式(I)定義，并且A代表2-萘基基團(tuán)；及其純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
另一組優(yōu)選的通式(I)化合物是其中B，R1和R2同上述通式(I)定義，并且A代表3-甲基-吡啶-2-基基團(tuán)；及其純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
另一組優(yōu)選的通式(I)化合物是其中B，R1和R2同上述通式(I)定義，并且A代表5-異丙基-吡啶-2-基基團(tuán)；及其純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
另一組優(yōu)選的通式(I)化合物是其中B，R1和R2同上述通式(I)定義，并且A代表6-二甲氨基-吡啶-3-基基團(tuán)；及其純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
優(yōu)選的通式(I)化合物的例子是2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；N，N-二乙基-2-[(萘-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺；N，N-二乙基-2-[(甲苯-3-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺；N，N-二乙基-2-[(4-乙基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺；N，N-二乙基-2-[(甲苯-2-磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(4-甲氧基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-環(huán)己基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(4-甲基-環(huán)己基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-氯-吡啶-3-基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-甲氧基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-間-甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-鄰-甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-N-環(huán)丙基-甲基-N-正丙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(6-氯-吡啶-3-基)-氨基]-N-環(huán)丙基甲基-N-正丙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-間-甲苯基-氨基]-N-環(huán)丙基甲基-N-正丙基-乙酰胺；2-[(6-二甲基氨基-吡啶-3-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N，N-二-正丙基-乙酰胺；N-芐基-2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；N-芐基-N-乙基-2-[(甲苯-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺；N，N-二乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；N-芐基-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；N-芐基-N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；N-芐基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-N-乙基-乙酰胺；N-芐基-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(萘-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺；N-芐基-N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(萘-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺；N，N-二乙基-2-[(4-異丙基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺；
2-[(3-氯-4-甲基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；N，N-二乙基-2-[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺；N-芐基-2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N，N-雙-(2-羥基-乙基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-(2-氰基-乙基)-N-乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺；N-芐基-2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-喹啉-6-基-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-喹啉-6-基-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺；N-芐基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-N-乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-喹啉-6-基-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-(4-二甲基氨基-芐基)-N-乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(3-羥基-芐基)-乙酰胺；2-{(4-叔丁基-苯磺?；?-[(乙基-噻唑-2-基甲基-氨甲?；?-甲基]-氨基}-苯甲酰胺；2-((4-叔丁基-苯磺酰基)-{[乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨甲?；鵠-甲基}-氨基)-苯甲酰胺；2-[[(芐基-乙基-氨甲?；?-甲基]-(4-叔丁基-苯磺?；?-氨基]-苯甲酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；N-芐基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-乙基-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-(3-羥基-丙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-(3-羥基-丙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-(6-二甲基氨基-吡啶-2-基甲基)-N-乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(3-甲氧基-芐基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(3，4-二甲氧基-芐基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(3-甲基-芐基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(3，5-二甲氧基-芐基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-甲基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-喹啉-6-基-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(3-甲氧基-芐基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(3-甲氧基-芐基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(3-甲基-芐基)-乙酰胺；N-乙基-2-[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-乙基-2-[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺；N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-芐基-N-(2-羥基-乙基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺；N-乙基-2-[(2甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-(2-氰基-乙基)-N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺；N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-N-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-乙酰胺；N-乙基-N-(4-羥基-芐基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺；N-乙基-N-(3-羥基-芐基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺；N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺；N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-芐基-N-(2-羥基-乙基)-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺；N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-(2-氰基-乙基)-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺；N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-N-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-乙酰胺；N-芐基-N-(2-羥基-乙基)-2-[(甲苯-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺；N-乙基-N-吡啶-3-基甲基-2-[(甲苯-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺；N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-2-[(甲苯-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺；N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2-[(甲苯-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺；
N-(2-羥基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-2-[(甲苯-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺；N-乙基-2-[(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-乙基-2-[(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-間-甲苯基-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-芐基-N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺；N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-2-[(1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺；N-乙基-2-[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-間-甲苯基-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-乙基-2-[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-芐基-N-乙基-2-[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-乙酰胺；N-乙基-2-[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-乙基-2-[(5-異丙基-吡啶-2-磺酰基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-芐基-N-乙基-2-[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基]-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-芐基-2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-N-乙基-乙酰胺；N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；
N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-芐基-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺；2-{(3-二甲基氨基-苯基)-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯磺酰基]-氨基}-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；更優(yōu)選的通式(I)化合物的例子是2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(4-甲氧基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-甲氧基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-間-甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(6-二甲基氨基-吡啶-3-磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-芐基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；N，N-二乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺；N-芐基-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；N-芐基-N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺；N-芐基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-N-乙基-乙酰胺；N-芐基-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(萘-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺；2-[(3-氯-4-甲基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；N-芐基-2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-(2-氰基-乙基)-N-乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(3-羥基-芐基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(3-甲氧基-芐基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(3-甲氧基-芐基)-乙酰胺；N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺；N-芐基-N-(2-羥基-乙基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺；
N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-乙基-N-(3-羥基-芐基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-芐基-N-(2-羥基-乙基)-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺；N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-芐基-N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-芐基-2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-N-乙基-乙酰胺；N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-芐基-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺；本發(fā)明包括通式(I)化合物的生理學(xué)上可使用或藥理學(xué)上可接受的鹽類(lèi)衍生物。這包括與生理學(xué)上相容的無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、硫酸或磷酸形成的鹽，或者與有機(jī)酸例如甲酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸、酒石酸、琥珀酸或水楊酸等等形成的鹽。通式(I)化合物是酸，也可與生理學(xué)上相容的堿形成鹽。這樣的鹽例子是堿金屬、堿土金屬、銨和烷基銨鹽，例如Na、K、Ca或四烷基銨鹽。通式(I)化合物也可以?xún)尚噪x子形式存在。
本發(fā)明還包括通式(I)化合物的各種溶劑復(fù)配物。溶劑化反應(yīng)可發(fā)生在制備過(guò)程中，或者可單獨(dú)發(fā)生，例如作為初始無(wú)水的通式(I)化合物吸濕性的結(jié)果。
本發(fā)明進(jìn)一步包括通式(I)化合物及其鹽和溶劑復(fù)配物的各種形態(tài)，如晶體形態(tài)。特定的異常形態(tài)可展現(xiàn)不同的溶解性、穩(wěn)定性等等，這些都在本發(fā)明涉及的范圍內(nèi)。
通式(I)化合物可能含有一個(gè)或多個(gè)非對(duì)稱(chēng)中心，并可以下列形式存在光學(xué)純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物例如外消旋物、光學(xué)純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物或者非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物及其各種內(nèi)消旋形式。
上述優(yōu)選化合物的IC50值小于100nM，特別優(yōu)選化合物的IC50值小于20nM，這些數(shù)據(jù)是按實(shí)驗(yàn)部分開(kāi)始處所述的FLIPR(熒光成像圖版讀取器)的方法測(cè)定的。
通式(I)化合物及其藥學(xué)上可用的鹽類(lèi)衍生物可用于治療需要使用人體阿立新受體拮抗藥的疾病或病癥，例如肥胖、糖尿病、泌乳素瘤、發(fā)作性睡眠癥、失眠癥、睡眠窒息、擬夢(mèng)癥、抑郁癥、焦慮癥、嗜癖癥、精神分裂癥和癡呆或者其它與阿立新失調(diào)相關(guān)的疾病。
通式(I)化合物及其藥學(xué)上可用的鹽類(lèi)衍生物尤其用于治療擾亂的體內(nèi)平衡和攝食障礙(例如貪食癥、肥胖、濫食癥、強(qiáng)迫性攝食或過(guò)敏性腸綜合癥)，以及擾亂的睡眠/覺(jué)醒生物鐘、睡眠障礙(例如失眠癥、呼吸暫停、張力障礙)，與壓力相關(guān)的疾病(例如焦慮癥、心境和血壓障礙)，或者與阿立新失調(diào)相關(guān)的其它疾病。
通式(I)化合物及其藥學(xué)上可用的鹽類(lèi)衍生物可用作藥劑(例如以藥物制劑的形式)。藥物制劑的用藥形式可以是腸內(nèi)的，像口服的(例如以片劑、糖衣片劑、糖錠劑、硬和軟膠囊、藥水、乳劑或懸濁液劑形態(tài))，鼻用的(例如以鼻內(nèi)噴霧劑形態(tài))或直腸的(例如以栓劑形態(tài))。然而，非腸道的用藥如肌肉或靜脈方式(例如以注射劑形態(tài))或者局部用藥，例如以藥膏、乳劑、油劑形態(tài)也會(huì)有效。
通式(I)化合物及其藥學(xué)上可用的鹽類(lèi)衍生物可與制備片劑、糖衣片劑、糖錠劑、硬膠囊所需的藥用惰性的無(wú)機(jī)或有機(jī)輔藥一起加工。乳糖、玉米淀粉及其衍生物、滑石、硬脂酸及其鹽等可用作例如片劑、糖錠劑和硬膠囊的此類(lèi)輔藥。適合軟膠囊的輔藥是例如植物油、蠟、脂、半固態(tài)物質(zhì)和液態(tài)多元醇等。適合制備藥水和糖漿的輔藥是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。適合注射劑的輔藥是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。適合栓劑的輔藥是例如天然或硬化油、蠟、脂、半固態(tài)或液態(tài)多元醇等。
而且，藥物制劑可含有防腐劑、增溶劑、增粘劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、食用香料、為改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩弊劑或抗氧劑。它們也可含有其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。通式(I)化合物也可與一種或多種其它在治療上有效用的物質(zhì)協(xié)同使用。例如減食欲藥物像氟苯丙胺及相關(guān)物質(zhì)；脂肪酶抑制藥像奧列司他及相關(guān)物質(zhì)；抗抑郁癥藥物像氟西汀及相關(guān)物質(zhì)；抗焦慮藥像阿普唑侖及相關(guān)物質(zhì)；催眠藥像佐匹克隆及相關(guān)物質(zhì)；或者任何其它有療效的物質(zhì)。
通式(I)化合物的劑量可在寬范圍內(nèi)變動(dòng)，取決于控制的疾病、患者的年齡和個(gè)體情況、用藥方式、以及當(dāng)然要適合每個(gè)特定案例中的個(gè)體需要。對(duì)于成年患者，考慮每日劑量大約1mg至1000mg，優(yōu)選大約50mg至大約500mg。
藥物制劑適合含有大約1-500mg，優(yōu)選含有5-200mg的通式(I)化合物。
本發(fā)明通式(I)化合物是按照下述方案中概述的通用系列反應(yīng)而制備的，其中A，B，R1，R2的定義如上述通式(I)。根據(jù)所得的具有一個(gè)或多個(gè)旋光活性碳原子的化合物的具體情況，按已知方式可分為純的對(duì)映異構(gòu)體或者非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或者非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物及其內(nèi)消旋形式。
所得的化合物也可按已知方式轉(zhuǎn)化為藥用許可的鹽類(lèi)衍生物。
通式(I)化合物可作為單一化合物制備，或者作為含有至少2個(gè)、典型的5至200個(gè)通式(I)化合物的化合物類(lèi)來(lái)制備。
化合物類(lèi)是通過(guò)使用溶液相化學(xué)的多種平行合成而制備的。
通式(I)化合物的制備是通過(guò)下述三種可能的合成途徑之一。第一種途徑起始于胺B-NH2與α-溴乙酰胺的反應(yīng)，其中α-溴乙酰胺可能由溴乙酰溴與胺NHR1(CH2R2)在原位合成或者單獨(dú)合成。第二步，相應(yīng)的氨基乙酰胺與磺?；華-SO2Cl反應(yīng)(方案1)。
方案1第二種合成路線(xiàn)起始于胺B-NH2與磺?；華-SO2Cl的反應(yīng)。由中間體磺酰胺與相應(yīng)的-溴乙酰胺反應(yīng)，得到目標(biāo)分子(方案2)。
方案2在第三種途徑中，磺酰胺是由胺B-NH2與磺?；華-SO2Cl合成。所得的磺酰胺與溴乙酸叔丁酯或者溴乙酸甲酯反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)橐宜崾宥□セ蛘咭宜峒柞パ苌?。該酯水解，所得的酸與胺NHR1(CH2R2)偶合，得到所要的酰胺(方案3)。
方案3實(shí)驗(yàn)部分縮略語(yǔ)表bp 沸點(diǎn)BSA 牛血清蛋白CHO 中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢d 天DCM 二氯甲烷DMSO二甲基亞砜DIPEA N，N-二異丙基乙胺EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺ES 電子噴射器ether 二乙醚FCS 牛胎血清FLIPR 熒光顯影平板讀取器h 小時(shí)HBSS漢克平衡鹽溶液
HEPES 4-(2-羥乙基)-哌嗪-1-乙磺酸HPLC高壓/性能液相色譜MS 質(zhì)譜LC 液相色譜min 分鐘Rt保留時(shí)間RT 室溫TBTUO-苯并三唑-1-基-N，N，N’N’-四甲基脲四氟硼酸鹽TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃I(xiàn).生物學(xué)阿立新受體拮抗劑活性的測(cè)定通式(I)化合物的阿立新受體拮抗劑活性是根據(jù)下述實(shí)驗(yàn)方法測(cè)定的。
實(shí)驗(yàn)方法細(xì)胞內(nèi)鈣測(cè)定表達(dá)人體阿立新-1受體和人體阿立新-2受體的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞分別在裝有300μg/ml G418、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素和10％失活牛胎血清(FCS)的培養(yǎng)基(Ham F-12，L-谷酰胺)中生長(zhǎng)。
將細(xì)胞按80’000細(xì)胞/管播種到預(yù)涂1％明膠的漢克斯平衡鹽溶液(HBSS)的96-管黑色清潔無(wú)菌底板(Costar)內(nèi)。所有試劑來(lái)自Gibco BRL。
播種板在37℃、5％CO2中培養(yǎng)一整夜。
制備作為促效劑的人體阿立新-A是將1mM甲醇∶水(1∶1)的原液，稀釋于含有0.1％牛血清蛋白(BSA)和2mM HEPES的HBSS中，得到用于本測(cè)定的最后濃度是10nM。
拮抗劑的制備是10mM DMSO原液，然后在96-管板中稀釋?zhuān)扔肈MSO，然后用含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)和2mM HEPES的HBSS。
測(cè)定當(dāng)天，向每個(gè)管中加入100μl填充介質(zhì)(含有1％FCS、2mM HEPES、5mM丙磺舒(Sigma)和3μM熒光鈣指示劑fluo-3AM(含有10％pluronic acid的1mM DMSO原液)的HBSS)(分子探針)。
96-管板在37℃、5％CO2中培養(yǎng)60分鐘。然后吸出填充溶液，細(xì)胞經(jīng)含有2.5mM丙磺舒、0.1％BSA、2mM HEPES的200μl HBSS洗三次。200μl相同的緩沖液留在每個(gè)管中。
熒光顯影平板讀取器(FLIPR，分子設(shè)備)里，將拮抗劑50μl加入板中，培養(yǎng)20分鐘，最后加入100μl促效劑。測(cè)定每1秒間隔每個(gè)管的熒光性，每個(gè)熒光峰的高度與緩沖液代替拮抗劑的10nM阿立新-A引起的熒光峰的高度相比較。測(cè)定每種拮抗劑的IC50值(抑制50％促效劑響應(yīng)所需的化合物濃度)。所選的化合物的IC50值列于表1。
表1II.化學(xué)下述實(shí)施例說(shuō)明有藥理學(xué)活性的本發(fā)明化合物的制備方法，但決不因此限制本發(fā)明范圍。
所有的溫度單位是℃。
所有分析的和預(yù)備好的HPLC檢測(cè)是使用RP-C18基柱進(jìn)行的。
A物質(zhì)的合成A.1 胺的合成A1.1經(jīng)由還原胺化反應(yīng)合成胺(通用步驟)將相應(yīng)胺的THF溶液(2.0mol/L，5.0mL)添加到相應(yīng)醛(10.0mmol)的甲醇(20mL)溶液中。添加活化的分子篩(4)，反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。添加硼氫化鈉(12mmol)后，溶液攪拌3小時(shí)，用水(10mL)處理，攪拌1小時(shí)，經(jīng)過(guò)離子交換色譜法[大孔樹(shù)脂15，甲醇/氫氧化銨溶液(10mol/L)1∶1]提純。真空去除甲醇后，水相經(jīng)過(guò)乙酸乙酯(3×100mL)萃取。真空去除溶劑，殘余物溶解于乙醇，通過(guò)添加氯化氫的乙醚溶液(2.0mol/L).沉淀產(chǎn)物。得到下述胺3-乙氨基甲基-苯酚 由乙胺與3-羥基-苯甲醛反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.55min，152(M+1，ES+)。
乙基-喹啉-3-基甲基-胺 由乙胺與喹啉-3-甲醛反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.58min，187(M+1，ES+)。
乙基-喹啉-4-基甲基-胺 由乙胺與喹啉-4-甲醛反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.50min，187(M+1，ES+)。
(4-乙氨基甲基-苯基)-二甲基-胺 由乙胺與4-二甲氨基-苯甲醛反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.49min，179(M+1，ES+)。
4-乙氨基甲基-苯酚 由乙胺與4-羥基-苯甲醛反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.54min，152(M+1，ES+)。
乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺 由乙胺與1H-咪唑-2-甲醛反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.16min，126(M+1，ES+)。
乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺 由乙胺與6-甲基-吡啶-2-甲醛反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.48min，151(M+1，ES+)。
乙基-(3H-咪唑-4-基甲基)-胺 由乙胺與3H-咪唑-4-甲醛反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.16min，126(M+1，ES+)。
乙基-噻唑-2-基甲基-胺 由乙胺與噻唑-2-甲醛反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.17min，143(M+1，ES+)。
乙基-(1H-吲哚-3-基甲基)-胺 由乙胺與1H-吲哚-3-甲醛反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.75min，175(M+1，ES+)。
乙基-吡啶-2-基甲基-胺 由乙胺與吡啶-2-甲醛反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.47min，137(M+1，ES+)。
乙基-吡啶-3-基甲基-胺 由乙胺與吡啶-3-甲醛反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.16min，137(M+1，ES+)。
4-乙氨基甲基-芐腈 由乙胺與4-甲?；?芐腈反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.62min，161(M+1，ES+)。
乙基-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-胺 由乙胺與1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.56min，139(M+1，ES+)。
2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇 由2-氨基-乙醇與吡啶-2-甲醛反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.16min，153(M+1，ES+)。
3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-丙-1-醇 由3-氨基-丙-1-醇與吡啶-2-甲醛反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.16min，167(M+1，ES+)。
2-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-乙醇 由2-氨基-乙醇與喹啉-2-甲醛反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.53min，203(M+1，ES+)。
3-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙-1-醇 由3-氨基-丙-1-醇與喹啉-2-甲醛反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.56min，217(M+1，ES+)。
乙基-喹啉-2-基甲基-胺 由乙胺與喹啉-2-甲醛反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.58min，187(M+1，ES+)。
A1.26-乙氨基甲基-吡啶-2-基胺的合成A1.2.1 6-溴-吡啶-2-羧酸乙酰胺的合成 將TBTU(6.5mmol)添加到6-溴-吡啶-2-羧酸(5.0mmol)的DMF(30mL)溶液中。添加乙胺的THF(1.0mol/L，5.0mL)和DIPEA(15.0mmol)溶液，反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。添加水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，各相分離，水相經(jīng)過(guò)乙酸乙酯(2×100mL)萃取。結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)過(guò)鹽水(100mL)沖洗，Na2SO4干燥并真空濃縮，得到1.1g(4.8mmol，96％)黃色油狀的所要的酰胺，它們無(wú)須進(jìn)一步提純而使用。
LC-MSrt＝0.85min，229(M+1，ES+)。
A1.2.2 6-氨基-吡啶-2-羧酸乙酰胺的合成(通用步驟)將相應(yīng)胺的甲醇溶液(2.0mol/L，5.0mL)添加到6-溴-吡啶-2-羧酸乙酰胺(4.38mmol)中。反應(yīng)混合物在微波爐中于150W加熱5min，經(jīng)過(guò)預(yù)備好的HPLC色譜提純，得到下述氨基吡啶6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-2-羧酸乙酰胺 由乙基-甲基-胺與6-溴-吡啶-2-羧酸乙酰胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.82min，208(M+1，ES+)。
6-二甲氨基-吡啶-2-羧酸乙酰胺 由二甲基-胺與6-溴-吡啶-2-羧酸乙酰胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.72min，194(M+1，ES+)。
6-乙氨基-吡啶-2-羧酸乙酰胺 由乙胺與6-溴-吡啶-2-羧酸乙酰胺反應(yīng)制備；與通用步驟相比，通過(guò)在高壓釜中于100℃加熱初始物質(zhì)的乙醇/水溶液72小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。
LC-MSrt＝0.55min，194(M+1，ES+)。
A1.2.3 6-乙氨基甲基-吡啶-2-基胺的合成(通用步驟)將氫化鋁鋰(7.6mmol)添加到相應(yīng)的6-氨基-吡啶-2-羧酸乙酰胺(3.8mmol)的THF(10mL)溶液中。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)并加熱回流7小時(shí)，允許回至室溫，經(jīng)過(guò)水(0.50mL)、NaOH溶液(2.0mol/L，0.50mL)和水(1.50mL)處理并過(guò)濾。殘余物經(jīng)過(guò)乙酸乙酯(3×20mL)沖洗，濾液經(jīng)過(guò)Na2SO4干燥并真空濃縮，得到下述吡啶衍生物乙基-(6-乙氨基甲基-吡啶-2-基)-甲基-胺 6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-2-羧酸乙酰胺的還原反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.50min，194(M+1，ES+)。
(6-乙氨基甲基-吡啶-2-基)-二甲基-胺 6-二甲氨基-吡啶-2-羧酸乙酰胺的還原反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.42min，180(M+1，ES+)。
乙基-(6-乙氨基甲基-吡啶-2-基)-胺 6-乙氨基-吡啶-2-羧酸乙酰胺的還原反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.46min，180(M+1，ES+)。
A1.3芐基-環(huán)丙基-胺的合成(通用步驟)將環(huán)丙胺(30.0mmol)添加到相應(yīng)的苯甲醛(30.0mmol)的甲醇(30mL)溶液中。2小時(shí)后，添加氫硼化鈉(30.0mmol)。反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，用NaOH-水溶液(1.0mol/L，2.0mL)處理，真空濃縮。添加乙酸乙酯(100mL)和NaOH-水溶液(1.0mol/L，50mL)，各相分離。有機(jī)相經(jīng)過(guò)NaOH-水溶液(1.0mol/L，30mL)和鹽水(30mL)沖洗，Na2SO4干燥并真空濃縮，得到下述胺，它們無(wú)須進(jìn)一步提純而使用環(huán)丙基-(3，4-二甲氧基-芐基)-胺 由環(huán)丙胺與3，4-二甲氧基-苯甲醛反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.67min，208(M+1，ES+)。
環(huán)丙基-(3-甲基-芐基)-胺 由環(huán)丙胺與3-甲基-苯甲醛反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.53min，162(M+1，ES+)。
環(huán)丙基-(2，5-二氯-芐基)-胺 由環(huán)丙胺與2，5-二氯-苯甲醛反應(yīng)制備。
環(huán)丙基-(3-甲氧基-芐基)-胺 由環(huán)丙胺與3-甲氧基-苯甲醛反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.52min，178(M+1，ES+)。
A.2磺酰氯的合成A.2.1 6-二甲氨基-吡啶-3-磺酰氯的合成 (5-溴-吡啶-2-基)-二甲基-胺將N-溴琥珀酰亞胺(190mmol)逐份添加到of 2-(二甲氨基)-吡啶(200mmol)的DCM(1.0L)溶液中。10min后，HPLC-MS顯示完全轉(zhuǎn)化。真空去除溶劑，殘余物通過(guò)快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷1∶19)提純，得到25.7g(128mmol，64％)所要芳基溴的白色固體。
LC-MSrt＝0.46min，201(M+1，ES+)。
6-二甲氨基-吡啶-3-硫醇于-78℃將(5-溴-吡啶-2-基)-二甲基-胺(15.0mmol)的THF(50mL)溶液逐滴添加到n-BuLi的己烷溶液(1.6mol/L，10.0mL)中。反應(yīng)混合物攪拌15min，并添加硫磺(20.0mmol)。1min后，添加n-BuLi的己烷溶液(1.6mol/L，20.0ml)。反應(yīng)混合物于-78℃攪拌10min，不經(jīng)過(guò)在先處理而立即通過(guò)快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷1∶3)提純。第二次快速色譜法(梯度乙酸乙酯/庚烷1∶19至1∶9)，產(chǎn)生0.50g(3.24mmol，21％)黃色油狀的6-二甲氨基-吡啶-3-硫醇。
LC-MSrt＝0.46min，155(M+1，ES+)。
6-二甲氨基-吡啶-3-磺酰氯將鹽酸(25％，1.13mL)于-78℃添加到6-二甲氨基-吡啶-3-硫醇(0.50mmol)的DCM(10mL)溶液中。于-78℃添加次氯酸鈉的水溶液(6-14％，5.2mL)，反應(yīng)混合物再攪拌2min。各相分離，水相經(jīng)過(guò)DCM(3×20mL)萃取。真空去除溶劑，所得的6-二甲氨基-吡啶-3-磺酰氯立即用于下一個(gè)合成步驟。
A.2.2 5-異丙基-吡啶-2-磺酰氯的合成 將鹽酸(25％，63mL)于室溫添加到5-異丙基-吡啶-2-硫醇(90mmol)的DCM(150mL)懸濁液中。反應(yīng)混合物冷卻至-15℃，逐滴添加次氯酸鈉的水溶液(6-14％，240mL)，反應(yīng)混合物再攪拌15min。各相分離后，將DCM(150mL)加入水相。另一部分次氯酸鈉的水溶液(6-14％，90mL)于-15℃添加。各相分離后，水相經(jīng)過(guò)DCM(2×150mL)萃取。所有的有機(jī)相合到一起，通過(guò)Na2SO4干燥。真空去除溶劑，所得的5-異丙基-吡啶-2-磺酰氯立即用于下一個(gè)合成步驟。
A.2.3 5-甲基-吡啶-2-磺酰氯的合成 將鹽酸(25％，21mL)于室溫添加到5-甲基-吡啶-2-硫醇(30mmol)的DCM(50mL)懸濁液中。反應(yīng)混合物冷卻至-15℃，逐滴添加次氯酸鈉的水溶液(6-14％，80mL)，反應(yīng)混合物再攪拌15min。各相分離后，將DCM(150mL)加入水相。另一部分次氯酸鈉的水溶液(6-14％，30mL)于-15℃添加。各相分離后，水相經(jīng)過(guò)DCM(3×100mL)萃取。所有的有機(jī)相合到一起，通過(guò)Na2SO4干燥。真空去除溶劑，所得的5-甲基-吡啶-2-磺酰氯立即用于下一個(gè)合成步驟。
A.2.4 3-甲基-吡啶-2-磺酰氯的合成 3-甲基-吡啶-2-硫醇將硫脲(174mmol)添加到2-溴-3-甲基吡啶(87mmol)的乙醇(500mL)溶液中。反應(yīng)混合物加熱回流5小時(shí)，冷卻至室溫，經(jīng)過(guò)氫氧化鈉水溶液(25％，1.0mL)處理，再加熱回流60min?；旌衔镎婵諠饪s到50mL，添加水(300mL)和乙酸乙酯(300mL)，各相分離，水相經(jīng)過(guò)乙酸乙酯(3×100mL)萃取。鹽水(50mL)添加到結(jié)合的有機(jī)相中，各相分離，真空去除溶劑。粗制的油狀物由乙醚中結(jié)晶，得到7.1g(56.7mmol，65％)該硫醇的淡黃色晶體。
LC-MSrt＝0.48min，126(M+1，ES+)。
3-甲基-吡啶-2-磺酰氯將鹽酸(25％，9.0mL)于室溫添加到3-甲基-吡啶-2-硫醇(16mmol)的DCM(60mL)溶液中。反應(yīng)混合物冷卻至-15℃，逐滴添加次氯酸鈉的水溶液(6-14％，42mL)，反應(yīng)混合物再攪拌10min。各相分離后，水相經(jīng)過(guò)DCM(3×50mL)萃取。結(jié)合的有機(jī)相通過(guò)Na2SO4干燥。所得的3-甲基-吡啶-2-磺酰氯溶液立即用于下一個(gè)合成步驟。
A.3其它中間體的合成A.3.1 N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-2-對(duì)-甲苯基氨基-乙酰胺的合成 對(duì)-甲苯基氨基-乙酸叔丁基酯對(duì)-甲苯胺(200mmol)的THF(500mL)溶液于室溫經(jīng)過(guò)溴乙酸叔丁酯(220mmol)和DIPEA(440mmol)處理。反應(yīng)混合物加熱回流16小時(shí)，冷卻至室溫。添加水(200mL)和EE(500mL)，各相分離，水相經(jīng)過(guò)乙酸乙酯(100mL)萃取兩次。結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)過(guò)水和鹽水沖洗。真空去除溶劑，殘余物(44g)無(wú)須進(jìn)一步提純而使用。
LC-MSrt＝0.96min，222(M+1，ES+)。
對(duì)-甲苯基氨基-乙酸粗品對(duì)-甲苯基氨基-乙酸叔丁酯(200mmol)的DCM(600mL)溶液冷卻至0℃，經(jīng)過(guò)TFA(150mL)處理。反應(yīng)混合物允許升至室溫，并攪拌4天。添加水(200mL)，各相分離，水相經(jīng)過(guò)DCM(4×200mL)萃取。通過(guò)添加飽和NaHCO3溶液，調(diào)節(jié)水相PH 8，經(jīng)過(guò)乙酸乙酯(4×200mL)萃取。結(jié)合的有機(jī)相通過(guò)Na2SO4干燥，真空去除溶劑，得到粗制的酸(18g)，它無(wú)須進(jìn)一步提純而用于下一步反應(yīng)。
LC-MSrt＝0.54min，166(M+1，ES+)。
N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-2-對(duì)-甲苯基氨基-乙酰胺乙基-吡啶-2-基甲基-胺(29.0mmol)和DIPEA(78.0mmol)的DMF(50mL)懸濁液冷卻至-20℃，添加到對(duì)-甲苯基氨基-乙酸(26.0mmol)、TBTU(34.0mmol)和DMF(100mL)的冷卻(-20℃)溶液中。反應(yīng)混合物于-20℃攪拌15min。添加水(300mL)和乙酸乙酯(400mL)，各相分離，有機(jī)相經(jīng)過(guò)水(4×100mL)沖洗。結(jié)合的水相經(jīng)過(guò)乙酸乙酯(200mL)萃取。結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)過(guò)NaOH溶液(1.0mol/L，100mL)和鹽水(100mL)沖洗，Na2SO4干燥。真空去除溶劑，所得固體溶解于乙醇。通過(guò)添加氯化氫的乙醚溶液，副產(chǎn)物沉淀被過(guò)濾掉。剩余溶液經(jīng)乙醚稀釋?zhuān)纬尚枰囊阴０烦恋砦锏陌咨腆w(5.3g)。
LC-MSrt＝0.64min，284(M+1，ES+)。
A.3.2 6-甲基-吡啶-3-基胺的合成 (6-甲基-吡啶-3-基)-氨基甲酸芐酯向6-甲基煙酸(36.4mmol)的甲苯(100mL)懸濁液中，添加DIPEA(120mmol)和二苯基磷?；B氮(91.1mmol)。反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)，冷卻至室溫，用苯甲醇(120mmol)處理。30min后，添加乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)，各相分離，有機(jī)相用水(3×100mL)沖洗。真空去除溶劑，殘余物經(jīng)過(guò)準(zhǔn)備好的HPLC色譜提純，得到無(wú)色油狀的(6-甲基-吡啶-3基)-氨基甲酸芐酯(5.2g，21.5mmol，59％)。
LC-MSrt＝0.68min，243(M+1，ES+)。
6-甲基-吡啶-3-基胺向(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基甲酸芐酯(21.5mmol)的甲醇(100mL)溶液中，添加甲酸銨(107mmol)和吸附于活性炭的鈀(10％，wet，1.0g)。反應(yīng)混合物在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)，經(jīng)由硅藻土過(guò)濾。真空去除溶劑，殘余物溶解于乙酸乙酯。有機(jī)相經(jīng)水(2×100mL)沖洗，結(jié)合的水相經(jīng)過(guò)乙酸乙酯(3×100mL)萃取。結(jié)合的有機(jī)相通過(guò)Na2SO4干燥。真空去除溶劑，粗品6-甲基-吡啶-3-基胺(0.80g，7.40mmol，34％)無(wú)須進(jìn)一步提純而使用。
LC-MSrt＝0.16min，109(M+1，ES+)。
B 經(jīng)由中間體α-氨基乙酰胺合成磺酰基氨基-乙酸衍生物(一步法) 通用步驟2-溴乙酰溴(0.30mmol)的THF(0.50mL)溶液冷卻至0℃，并逐滴于與相應(yīng)的二烷基胺(0.30mmol)反應(yīng)。添加乙基二異丙胺(1.80mmol)后，反應(yīng)混合物允許升至室溫并攪拌60min。添加伯胺B-NH2(0.30mmol)的THF(0.50mL)溶液。懸濁液于60℃攪拌16小時(shí)，冷卻至室溫，與相應(yīng)的磺酰氯(0.30mmol)的THF(0.50mL)溶液反應(yīng)。60min后，真空去除溶劑，殘余物經(jīng)預(yù)備好的HPLC色譜提純，得到下述磺酰胺
實(shí)施例1N，N-二乙基-2-[(喹啉-8-磺?；?-對(duì)甲苯基-氨基]-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與二乙胺、對(duì)甲苯胺和8-喹啉磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.92min，412(M+1，ES+)。
實(shí)施例22-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與二乙胺、對(duì)甲苯胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.10min，417(M+1，ES+)。
實(shí)施例32-[(4-溴-苯磺?；?-對(duì)甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與二乙胺、對(duì)甲苯胺和4-溴-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.04min，439(M+1，ES+)。
實(shí)施例4N，N-二乙基-2-[(萘-2-磺酰基)-對(duì)甲苯基-氨基]-乙酰胺
由2-溴乙酰溴與二乙胺、對(duì)甲苯胺和2-萘磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.04min，411(M+1，ES+)。
實(shí)施例52-[(3-氯-苯磺?；?-對(duì)甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與二乙胺、對(duì)甲苯胺和3-氯-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.02min，395(M+1，ES+)。
實(shí)施例6N，N-二乙基-2-[(3-氟-苯磺?；?-對(duì)甲苯基-氨基]-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與二乙胺、對(duì)甲苯胺和3-氟-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.97min，379(M+1，ES+)。
實(shí)施例72-[(2-氯-苯磺?；?-對(duì)甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與二乙胺、對(duì)甲苯胺和2-氯-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.98min，395(M+1，ES+)。
實(shí)施例8N，N-二乙基-2-[(甲苯-3-磺酰基)-p-對(duì)甲苯基-氨基]-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與二乙胺、對(duì)甲苯胺和甲苯-3-磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.99min，375(M+1，ES+)。
實(shí)施例9N，N-二乙基-2-[(4-乙基-苯磺?；?-對(duì)甲苯基-氨基]-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與二乙胺、對(duì)甲苯胺和4-乙基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.03min，389(M+1，ES+)。
實(shí)施例10N，N-二乙基-2-[(甲苯-2-苯磺酰基)-對(duì)甲苯基-氨基]-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與二乙胺、對(duì)甲苯胺和甲苯-2-磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.98min，375(M+1，ES+)。
實(shí)施例11N，N-二乙基-2-[對(duì)甲苯-(2-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-乙酰胺
由2-溴乙酰溴與二乙胺、對(duì)甲苯胺和2-三氟甲基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.00min，429(M+1，ES+)。
實(shí)施例122-[(3，4-二氟-苯磺?；?-對(duì)甲苯-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與二乙胺、對(duì)甲苯胺和3，4-二氟-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.00min，397(M+1，ES+)。
實(shí)施例132-[(4-叔丁基-苯磺?；?-苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與二乙胺、胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.07min，403(M+1，ES+)。
實(shí)施例14N，N-二乙基-2-[(萘-2-磺?；?-苯基-氨基]-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與二乙胺、苯胺和萘-2-磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.00min，397(M+1，ES+)。
實(shí)施例15N，N-二乙基-2-[苯基-(甲苯-3-磺酰基)-氨基]-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與二乙胺、苯胺和甲苯-3-磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.94min，361(M+1，ES+)。
實(shí)施例16N，N-二乙基-2-[(4-乙基-苯磺?；?-苯基-氨基]-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與二乙胺、苯胺和4-乙基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.99min，375(M+1，ES+)。
實(shí)施例172-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)甲苯基-氨基]-N-乙基-N-甲基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與乙基甲胺、對(duì)甲苯胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.06min，403(M+1，ES+)。
實(shí)施例182-[(4-叔丁基-苯磺?；?-苯基-氨基]-N-乙基-N-甲基-乙酰胺
由2-溴乙酰溴與乙基甲胺、苯胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.02min，389(M+1，ES+)。
實(shí)施例192-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(4-甲氧基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與二乙胺、對(duì)甲氧基苯胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.07min，433(M+1，ES+)。
實(shí)施例202-[(4-叔丁基-苯磺?；?-環(huán)己基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與二乙胺、環(huán)己胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.16min，409(M+1，ES+)。
實(shí)施例212-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(4-甲基-環(huán)己基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與二乙胺、4-甲基-環(huán)己胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.20min，423(M+1，ES+)。
實(shí)施例222-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(6-氯-吡啶-3-基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與二乙胺、5-氨基-2-氯吡啶和4-叔丁基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.08min，438(M+1，ES+)。
實(shí)施例232-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-甲氧基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與二乙胺、間甲氧基苯胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.08min，433(M+1，ES+)。
實(shí)施例242-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(4-乙基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與二乙胺、4-乙基苯胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.15min，431(M+1，ES+)。
實(shí)施例252-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-間甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與二乙胺、間甲苯胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.12min，417(M+1，ES+)。
實(shí)施例262-[(4-叔丁基-苯磺?；?-鄰甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與二乙胺、鄰甲苯胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.12min，417(M+1，ES+)。
實(shí)施例272-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與二乙胺、4-三氟-甲基-苯胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.14min，471(M+1，ES+)。
實(shí)施例282-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-N-環(huán)丙基-甲基-N-正丙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與N-環(huán)丙基甲基-N-丙胺、鄰甲氧基苯胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.17min，473(M+1，ES+)。
實(shí)施例292-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(4-甲氧基-苯基)-氨基]-N-環(huán)丙基-甲基-N-正丙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與N-環(huán)丙基甲基-N-丙胺、對(duì)甲氧基苯胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.16min，473(M+1，ES+)。
實(shí)施例302-[(4-叔丁基-苯磺?；?-環(huán)己基-氨基]-N-環(huán)丙基甲基-N-正丙基-乙酰胺
由2-溴乙酰溴與N-環(huán)丙基甲基-N-丙胺、環(huán)己胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.24min，449(M+1，ES+)。
實(shí)施例312-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(6-氯-吡啶-3-基)-氨基]-N-環(huán)-丙基甲基-N-正丙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與N-環(huán)丙基甲基-N-丙胺、5-氨基-2-氯吡啶和4-叔丁基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.16min，478(M+1，ES+)。
實(shí)施例322-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-甲氧基-苯基)-氨基]-N-環(huán)丙基-甲基-N-正丙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與N-環(huán)丙基甲基-N-丙胺、間甲氧基苯胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.17min，473(M+1，ES+)。
實(shí)施例332-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(2-氯-苯基)-氨基]-N-環(huán)丙基-甲基-N-正丙基-乙酰胺
由2-溴乙酰溴與N-環(huán)丙基甲基-N-丙胺、2-氯苯胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.21min，477(M+1，ES+)。
實(shí)施例342-[(4-叔丁基-苯磺?；?-間甲苯基-氨基]-N-環(huán)丙基-甲基-N-正丙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與N-環(huán)丙基甲基-N-丙胺、間甲苯胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.20min，457(M+1，ES+)。
實(shí)施例352-[(6-二甲氨基-吡啶-3-磺?；?-對(duì)甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與N，N-二乙胺、對(duì)甲苯胺和6-二甲氨基-吡啶-3-磺酰氯反應(yīng)制備；與通用步驟相比，中間體N，N-二乙基-2-對(duì)-甲苯基氨基-乙酰胺被分離出來(lái)。
LC-MSrt＝0.87min，405(M+1，ES+)。
實(shí)施例362-[(6-二甲氨基-吡啶-3-磺酰基)-對(duì)甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由6-二甲氨基-吡啶-3-磺酰氯與N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-2-對(duì)-甲苯基氨基-乙酰胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.75min，468(M+1，ES+)。
C經(jīng)由分離出的磺?；桨?中間體合成磺?；被?乙酸衍生物(兩步法) C.1磺?；桨?中間體的合成(通用步驟)相應(yīng)的磺酰基氯(100mmol)于室溫逐份加入相應(yīng)的芳香族胺(100mmol)和乙基二異丙胺(120mmol)的THF(100mL)溶液中。懸濁液攪拌16小時(shí)，真空去除溶劑，殘余物再溶解于乙酸乙酯。有機(jī)相經(jīng)過(guò)水和鹽水沖洗后，真空去除溶劑。殘余物或者經(jīng)過(guò)由二乙醚或甲醇/水中結(jié)晶來(lái)提純，或者通過(guò)預(yù)備好的HPLC色譜來(lái)提純，得到下列磺酰胺類(lèi)
4-叔丁基-N-對(duì)-甲苯基-苯磺酰胺 由對(duì)-甲苯胺與4-叔丁基-苯磺?；确磻?yīng)制備。
LC-MSrt＝1.18min，304(M+1，ES+)。
2-甲基-N-對(duì)-甲苯基-苯磺酰胺 由對(duì)-甲苯胺與2-甲基-苯磺酰基氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.06min，523(2M+1，ES+)。
N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-苯磺酰胺 由6-甲氧基-吡啶-3-基胺與2-甲基-苯磺?；确磻?yīng)制備。
LC-MSrt＝0.85min，279(M+1，ES+)。
N-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-苯磺酰胺 由鄰-甲氧基苯胺與2-甲基-苯磺酰基氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.93min，278(M+1，ES+)。
4-叔丁基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺 由6-甲氧基-吡啶-3-基胺與4-叔丁基-苯磺?；确磻?yīng)制備。
LC-MSrt＝0.96min，321(M+1，ES+)。
4-叔丁基-N-(2-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺 由鄰-甲氧基苯胺與4-叔丁基-苯磺?；确磻?yīng)制備。
LC-MSrt＝1.02min，320(M+1，ES+)。
萘-2-磺酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺 由6-甲氧基-吡啶-3-基胺與萘-2-磺?；确磻?yīng)制備。
LC-MSrt＝0.91min，315(M+1，ES+)。
萘-2-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺 由鄰-甲氧基苯胺與萘-2-磺酰基氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.97min，314(M+1，ES+)。
4-叔丁基-N-喹啉-6-基-苯磺酰胺 由喹啉-6-基胺與4-叔丁基-苯磺酰基氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.82min，341(M+1，ES+)。
4-叔丁基-N-(3-二甲氨基-苯基)-苯磺酰胺 由N，N-二甲基-苯-1，3-二胺與4-叔丁基-苯磺?；确磻?yīng)制備。
LC-MSrt＝0.89min，333(M+1，ES+)。
4-叔丁基-N-異喹啉-5-基-苯磺酰胺 由異喹啉-5-基胺與4-叔丁基-苯磺酰基氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.80min，341(M+1，ES+)。
2-(4-叔丁基-苯磺?；被?-苯甲酰胺 由2-氨基-苯甲酰胺與4-叔丁基-苯磺?；确磻?yīng)制備。
LC-MSrt＝0.96min，333(M+1，ES+)。
4-叔丁基-N-(1H-吲唑-6-基)-苯磺酰胺 由1H-吲唑-6-基胺與4-叔丁基-苯磺?；确磻?yīng)制備。
LC-MSrt＝0.93min，330(M+1，ES+)。
5-異丙基-吡啶-2-磺酸間-甲苯基酰胺 由間-甲苯基胺與5-異丙基-吡啶-2-磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.96min，291(M+1，ES+)。
5-異丙基-吡啶-2-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺 由2-甲氧基-苯基胺與5-異丙基-吡啶-2-磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.94min，307(M+1，ES+)。
5-異丙基-吡啶-2-磺酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺 由6-甲氧基-吡啶-3-基胺與5-異丙基-吡啶-2-磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.89min，308(M+1，ES+)。
5-異丙基-吡啶-2-磺酸對(duì)-甲苯基酰胺
由對(duì)-甲苯基胺與5-異丙基-吡啶-2-磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.97min，291(M+1，ES+)。
5-甲基-吡啶-2-磺酸對(duì)-甲苯基酰胺 由對(duì)-甲苯基胺與5-甲基-吡啶-2-磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.88min，263(M+1，ES+)。
4-叔丁基-N-(6-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺 由6-甲基-吡啶-3-基胺與4-叔丁基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.78min，305(M+1，ES+)。
N-[5-(4-叔丁基-苯磺?；被?-吡啶-2-基]-乙酰胺 由N-(5-氨基-吡啶-2-基)-乙酰胺與4-叔丁基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.90min，348(M+1，ES+)。
3-甲基-吡啶-2-磺酸對(duì)-甲苯基酰胺 由對(duì)-甲苯基胺與3-甲基-吡啶-2-磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.89min，263(M+1，ES+)。
3-甲基-吡啶-2-磺酸間-甲苯基酰胺 由間-甲苯基胺與3-甲基-吡啶-2-磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.89min，263(M+1，ES+)。
3-甲基-吡啶-2-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺 由2-甲氧基-苯胺與3-甲基-吡啶-2-磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.85min，279(M+1，ES+)。
3-甲基-吡啶-2-磺酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺 由6-甲氧基-吡啶-3-基胺與3-甲基-吡啶-2-磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.79min，280(M+1，ES+)。
2-(2，2，2-三氟-乙?；?-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺酸對(duì)-甲苯基酰胺 由對(duì)-甲苯基胺與2-(2，2，2-三氟-乙?；?-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.98min，399(M+1，ES+)。
C.2磺?；被?乙酸衍生物的合成(通用步驟)
向2-溴乙?；?0.20mmol)的THF(1.0mL)溶液中，于室溫添加相應(yīng)胺(0.20mmol)的THF(0.50mL)溶液。添加叔丁醇鉀(0.20mmol)的THF(0.50mL)溶液，反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。向該懸濁液中添加相應(yīng)的N-甲苯基磺酰胺鉀溶液。這些N-甲苯基磺酰胺鉀溶液的制備是將叔丁醇鉀(0.20mmol)添加到相應(yīng)的磺酰胺(0.20mmol)的THF(2.5mL)溶液中，用DMSO(0.50mL)稀釋而得。所得的懸濁液在60℃攪拌1小時(shí)，真空去除溶劑，殘余物經(jīng)過(guò)預(yù)備好的HPLC色譜提純，得到下列磺酰胺類(lèi)實(shí)施例372-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N，N-二-正丙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與二-正丙胺和4-叔丁基-N-對(duì)-甲苯基-苯磺酰胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.20min，445(M+1，ES+)。
實(shí)施例38N-芐基-2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與N-芐基-N-乙胺和4-叔丁基-N-對(duì)-甲苯基-苯磺酰胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.19min，479(M+1，ES+)。
實(shí)施例392-[4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺
由2-溴乙酰溴與N-乙基-N-吡啶-4-基甲胺和4-叔丁基-N-對(duì)-甲苯基-苯磺酰胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.83min，480(M+1，ES+)。
實(shí)施例40N，N-二-正丙基-2-[(甲苯-2-磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與二-正丙胺和2-甲基-N-對(duì)-甲苯基-苯磺酰胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.20min，403(M+1，ES+)。
實(shí)施例41N-芐基-N-乙基-2-[(甲苯-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與N-芐基-N-乙胺和2-甲基-N-對(duì)-甲苯基-苯磺酰胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.20min，437(M+1，ES+)。
實(shí)施例42N，N-二乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺
由2-溴乙酰溴與二乙胺和N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-苯磺酰胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.93min，392(M+1，ES+)。
實(shí)施例43N，N-二乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與二乙胺和N-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-苯磺酰胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.96min，391(M+1，ES+)。
實(shí)施例442-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與二乙胺和4-叔丁基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.02min，434(M+1，ES+)。
實(shí)施例452-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與二乙胺和4-叔丁基-N-(2-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.04min，433(M+1，ES+)。
實(shí)施例46N-芐基-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與N-芐基-N-乙基胺和N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-苯磺酰胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.01min，454(M+1，ES+)。
實(shí)施例47N-芐基-N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺
由2-溴乙酰溴與N-芐基-N-乙胺和N-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-苯磺酰胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.04min，453(M+1，ES+)。
實(shí)施例48N-芐基-2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基]-N-乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與N-芐基-N-乙胺和4-叔丁基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.08min，496(M+1，ES+)。
實(shí)施例49N-芐基-2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-N-乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與N-芐基-N-乙胺和4-叔丁基-N-(2-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.10min，495(M+1，ES+)。
實(shí)施例50N-芐基-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(萘-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺
由2-溴乙酰溴與N-芐基-N-乙胺和萘-2-磺酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.05min，490(M+1，ES+)。
實(shí)施例51N-芐基-N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(萘-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與N-芐基-N-乙胺和萘-2-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.06min，489(M+1，ES+)。
實(shí)施例522-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺 由2-溴乙酰溴與N-乙基-N-(2-羥基-乙基)-胺和4-叔丁基-N-對(duì)-甲苯基-苯磺酰胺反應(yīng)制備；與通用步驟相比，中間體2-溴-N-乙基-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺分離出后，用于與N-甲苯基磺酰胺鉀偶合。
LC-MSrt＝0.97min，433(M+1，ES+)。
D經(jīng)由分離出的2-溴-N，N-二乙基乙酰胺合成磺?；被?乙酸衍生物(兩步法) D.1 2-溴-N，N-二乙基乙酰胺的合成2-溴乙酰溴(20.2g，100mmol)的THF(300mL)溶液冷卻至0℃，并用二乙胺(7.31g，100mmol)處理。逐滴添加乙基二異丙胺(15.5g，120mmol)后，反應(yīng)混合物允許升至室溫，攪拌90分鐘。添加水(250mL)和乙酸乙酯(300mL)，各相分離，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取兩次。真空去除溶劑，殘余物經(jīng)過(guò)蒸餾提純(bp 120-121℃/24mbar)，得到5.24g(27％)淡黃色油狀的標(biāo)題化合物。
D.2磺酰基氨基-乙酸衍生物的合成(通用步驟)相應(yīng)的磺酰氯(0.20mmol)的DCM(1.0mL)溶液在室溫添加到對(duì)-甲苯胺(0.20mmol)的乙基二異丙胺(0.24mmol)的DCM(1.0mL)溶液中。攪拌16小時(shí)后添加水，各相分離，水相用DCM(2.0mL)萃取兩次。結(jié)合的有機(jī)萃取物經(jīng)過(guò)真空濃縮，并溶解于無(wú)水THF(1.0mL)。添加叔丁醇鉀(0.20mmol)的THF(0.50mL)溶液。反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)2-溴-N，N-二乙基乙酰胺(0.20mmol)的THF(0.50mL)溶液處理，并于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。真空去除溶劑，殘余物經(jīng)過(guò)預(yù)備好的HPLC色譜提純，得到下列磺酰胺類(lèi)
實(shí)施例53N，N-二乙基-2-[(4-異丙基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由2-溴-N，N-二乙基乙酰胺與對(duì)-甲苯胺和4-異丙基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.04min，403(M+1，ES+)。
實(shí)施例54N，N-二乙基-2-[(2-甲氧基-4-甲基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由2-溴-N，N-二乙基乙酰胺與對(duì)-甲苯胺和2-甲氧基-4-甲基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.96min，405(M+1，ES+)。
實(shí)施例552-[(3-氯-4-甲基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴-N，N-二乙基乙酰胺與對(duì)-甲苯胺和3-氯-4-甲基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.03min，409(M+1，ES+)。
實(shí)施例56N，N-二乙基-2-[對(duì)-甲苯基-(3-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-乙酰胺 由2-溴-N，N-二乙基乙酰胺與對(duì)-甲苯胺和3-三氟甲基-苯磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.03min，429(M+1，ES+)。
實(shí)施例572-[(6-溴-5-氯-吡啶-3-磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴-N，N-二乙基乙酰胺與對(duì)-甲苯胺和6-溴-5-氯-吡啶-3-磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.04min，474(M+1，ES+)。
實(shí)施例58N，N-二乙基-2-[((E)-2-苯基-乙磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由2-溴-N，N-二乙基乙酰胺與對(duì)-甲苯胺和(E)-2-苯基-乙磺酰氯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.01min，387(M+1，ES+)。
實(shí)施例59N，N-二乙基-2-[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由2-溴-N，N-二乙基乙酰胺與對(duì)-甲苯胺和5-異丙基-吡啶-2-磺酰氯反應(yīng)制備；與通用步驟性比，中間體5-異丙基-吡啶-2-磺酸對(duì)-甲苯基酰胺被分離出并由甲醇/水10/1中結(jié)晶。
LC-MSrt＝1.00min，404(M+1，ES+)。
E 經(jīng)由酰胺偶合合成磺酰基氨基-乙酸衍生物 E.1經(jīng)由乙酸叔丁酯合成磺?；被?乙酸(通用步驟)將相應(yīng)的磺酰胺A-S(O)2NH-B(1.6mmol)的DMSO(5.0mL)溶液添加到固體叔丁醇鉀(1.6mmol)，使用超聲波溶解。添加溴乙酸叔丁酯(1.69mmol，0.25mL)，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。添加水(20mL)和乙酸乙酯(15mL)，各相分離，水相經(jīng)過(guò)乙酸乙酯(15mL)萃取。真空去除溶劑，殘余物或者經(jīng)過(guò)預(yù)備好的HPLC色譜提純或者直接使用無(wú)須進(jìn)一步提純。所得的乙酸叔丁酯的DCM(5.0mL)溶液經(jīng)過(guò)TFA(1.6mL)處理，并在35℃攪拌12小時(shí)。添加水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)，各相分離，水相經(jīng)過(guò)乙酸乙酯(2×20mL)萃取兩次。真空去除溶劑，殘余物經(jīng)過(guò)預(yù)備好的HPLC色譜提純，得到下述乙酸衍生物-乙酸 由4-叔丁基-N-對(duì)-甲苯基-苯磺酰胺與溴乙酸叔丁酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.99min，362(M+1，ES+)。-乙酸 由4-叔丁基-N-喹啉-6-基-苯磺酰胺與溴乙酸叔丁酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.84min，399(M+1，ES+)。-乙酸 由4-叔丁基-N-(3-二甲氨基-苯基)-苯-磺酰胺與溴乙酸叔丁酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.90min，391(M+1，ES+)。-乙酸 由4-叔丁基-N-異喹啉-5-基-苯磺酰胺與溴乙酸叔丁酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.80min，399(M+1，ES+)。-乙酸 由2-(4-叔丁基-苯磺?；被?-苯甲酰胺與溴乙酸叔丁酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.88min，391(M+1，ES+)。-乙酸 由4-叔丁基-N-(1H-吲唑-6-基)-苯磺酰胺與溴乙酸叔丁酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.91min，388(M+1，ES+)。-乙酸 由5-異丙基-吡啶-2-磺酸間-甲苯基酰胺與溴乙酸叔丁酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.94min，349(M+1，ES+)。-乙酸 由5-異丙基-吡啶-2-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺與溴乙酸叔丁酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.89min，365(M+1，ES+)。-乙酸
由5-異丙基-吡啶-2-磺酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺與溴乙酸叔丁酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.87min，366(M+1，ES+)。-乙酸 由5-異丙基-吡啶-2-磺酸對(duì)-甲苯基酰胺與溴乙酸叔丁酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.93min，349(M+1，ES+)。-乙酸 由N-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-苯磺酰胺與溴乙酸叔丁酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.89min，336(M+1，ES+)。-乙酸 由N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-苯磺酰胺與溴乙酸叔丁酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.85min，337(M+1，ES+)。-乙酸
由2-甲基-N-對(duì)-甲苯基-苯磺酰胺與溴乙酸叔丁酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.91min，320(M+1，ES+)。-乙酸 由5-甲基-吡啶-2-磺酸對(duì)-甲苯基酰胺與溴乙酸叔丁酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.85min，321(M+1，ES+)。
{對(duì)-甲苯基-[2-(2，2，2-三氟-乙?；?-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺?；鵠-氨基}-乙酸 由2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺酸對(duì)-甲苯基酰胺與叔丁基溴乙酸酯反應(yīng)制備LC-MSrt＝0.95min，457(M+1，ES+).
E.2經(jīng)由乙酸甲酯合成磺?；被?乙酸(通用步驟)相應(yīng)的磺酰胺A-S(O)2NH-B(10.0mmol)的DMSO(10.0mL)溶液經(jīng)過(guò)固體叔丁醇鉀(10.0mmol)處理。于室溫添加溴-乙酸甲酯(11.0mmol，1.0mL)，反應(yīng)混合物加熱到60℃保持4小時(shí)。添加水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)，各相分離，水相經(jīng)過(guò)乙酸乙酯(2×30mL)萃取兩次。結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)過(guò)水(4×50mL)和鹽水(50mL)沖洗，真空去除溶劑。
將NaOH(100mmol)水(50mL)溶液添加到粗制的乙酸甲酯的甲醇(500mL)溶液中，或者在60℃攪拌1小時(shí)或者在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。添加鹽酸(2.0mol/L)至PH7，并真空去除甲醇。水層經(jīng)過(guò)乙酸乙酯(4×100mL)萃取，結(jié)合的有機(jī)層經(jīng)過(guò)鹽水(50mL)沖洗。真空去除溶劑，殘余物經(jīng)過(guò)預(yù)備好的HPLC色譜提純，得到下述乙酸衍生物[(4-叔丁基-苯磺?；?-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-乙酸 由4-叔丁基-N-(6-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺與溴乙酸甲酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.80min，363(M+1，ES+)。-乙酸 由N-[5-(4-叔丁基-苯磺?；被?-吡啶-2-基]-乙酰胺與溴乙酸甲酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.74min，364(M+1，ES+)。-乙酸 由3-甲基-吡啶-2-磺酸對(duì)-甲苯基酰胺與溴乙酸甲酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.85min，321(M+1，ES+)。-乙酸 由3-甲基-吡啶-2-磺酸間-甲苯基酰胺與溴乙酸甲酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.85min，321(M+1，ES+)。-乙酸 由3-甲基-吡啶-2-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺與溴乙酸甲酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.80min，337(M+1，ES+)。-乙酸 由3-甲基-吡啶-2-磺酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺與溴乙酸甲酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.80min，338(M+1，ES+)。
E.3磺酰基氨基-乙酸的合成(TBTU偶合，通用步驟)相應(yīng)的乙酸衍生物(0.10mmol)的DMF(1.0mL)溶液經(jīng)過(guò)相應(yīng)的胺(0.10mmol)處理。添加DIPEA(0.30mmol)和TBTU(0.13mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，經(jīng)過(guò)預(yù)備好的HPLC色譜提純，得到下述磺酰胺實(shí)施例60N-芐基-2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與2-芐基氨基-乙醇反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.04min，495(M+1，ES+)。
實(shí)施例612-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-N-異丙基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與2-異丙基氨基-乙醇反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.00min，447(M+1，ES+)。
實(shí)施例622-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-N，N-雙-(2-羥基-乙基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與2-(2-羥基-乙基氨基)-乙醇反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.90min，449(M+1，ES+)。
實(shí)施例632-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-(2-氰基-乙基)-N-乙基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與3-乙基氨基-丙腈反應(yīng)制備LC-MSrt＝1.04min，442(M+1，ES+)。
實(shí)施例64N-芐基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-(4-羥基-丁基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與4-芐基氨基-丁-1-醇反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.05min，523(M+1，ES+)。
實(shí)施例65N-芐基-2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-(2-氰基-乙基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與3-芐基氨基-丙腈反應(yīng)制備LC-MSrt＝1.09min，504(M+1，ES+)。
實(shí)施例662-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-2-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.92min，480(M+1，ES+)。
實(shí)施例672-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-3-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.88min，480(M+1，ES+)。
實(shí)施例682-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-(4-氰基-芐基)-N-乙基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與4-乙基氨基甲基-芐腈反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.10min，504(M+1，ES+)。
實(shí)施例692-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.11min，482(M+1，ES+)。
實(shí)施例702-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.85min，469(M+1，ES+)。
實(shí)施例712-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.90min，494(M+1，ES+)。
實(shí)施例722-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(3H-咪唑4-基甲基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-(3H-咪唑-4-基甲基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.85min，469(M+1，ES+)。
實(shí)施例732-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-噻唑-2-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.06min，486(M+1，ES+)。
實(shí)施例742-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(1H-吲哚-3-基甲基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-(1H-吲哚-3-基甲基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.09min，518(M+1，ES+)。
實(shí)施例752-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-喹啉-6-基-氨基]-乙酸與二乙基胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.92min，454(M+1，ES+)。
實(shí)施例76N-芐基-2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-喹啉-6-基-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-喹啉-6-基-氨基]-乙酸與2-芐基氨基-乙醇反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.90min，532(M+1，ES+)。
實(shí)施例772-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺
由[(4-叔丁基-苯磺?；?-喹啉-6-基-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-3-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.78min，517(M+1，ES+)。
實(shí)施例782-[(4-叔丁基-苯磺?；?-喹啉-6-基-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-乙酸與乙基-噻唑-2-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.91min，523(M+1，ES+)。
實(shí)施例792-[(4-叔丁基-苯磺?；?-喹啉-6-基-氨基]-N-乙基-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-喹啉-6-基-氨基]-乙酸與2-乙基氨基-乙醇反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.81min，470(M+1，ES+)。
實(shí)施例80N-芐基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-N-乙基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-喹啉-6-基-氨基]-乙酸與芐基-乙基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.00min，516(M+1，ES+)。
實(shí)施例812-[(4-叔丁基-苯磺?；?-喹啉-6-基-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-喹啉-6-基-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.79min，531(M+1，ES+)。
實(shí)施例822-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸與二乙胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.96min，446(M+1，ES+)。
實(shí)施例832-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-2-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.86min，509(M+1，ES+)。
實(shí)施例84N-芐基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸與2-芐氨基-乙醇反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.95min，524(M+1，ES+)。
實(shí)施例852-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-3-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.82min，509(M+1，ES+)。
實(shí)施例862-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸與乙基-噻唑-2-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.96min，515(M+1，ES+)。
實(shí)施例872-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.85min，523(M+1，ES+)。
實(shí)施例882-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸與2-乙氨基-乙醇反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.85min，462(M+1，ES+)。
實(shí)施例892-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸與乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.80min，498(M+1，ES+)。
實(shí)施例90N-芐基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸與芐基-乙基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.05min，508(M+1，ES+)。
實(shí)施例912-[(4-叔丁基-苯磺?；?-異喹啉-5-基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-異喹啉-5-基-氨基]-乙酸與二乙胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.86min，454(M+1，ES+)。
實(shí)施例922-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-(4-二甲氨基-芐基)-N-乙基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與(4-乙氨基甲基-苯基)-二甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.93min，522(M+1，ES+)。
實(shí)施例932-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(3-羥基-芐基)-乙酰胺
由[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與3-乙氨基甲基-苯酚反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.05min，495(M+1，ES+)。
實(shí)施例942-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-喹啉-3-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-喹啉-3-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.96min，530(M+1，ES+)。
實(shí)施例952-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-喹啉-4-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-喹啉-4-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.93min，530(M+1，ES+)。
實(shí)施例962-[(4-叔丁基-苯磺?；?-二乙基氨基甲酰基甲基-氨基]-苯甲酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(2-氨基甲酰基-苯基)-氨基]-乙酸與二乙胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.96min，446(M+1，ES+)。
實(shí)施例972-{(4-叔丁基-苯磺?；?-[(乙基-噻唑-2-基甲基-氨基甲?；?-甲基]-氨基}-苯甲酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(2-氨基甲?；?苯基)-氨基]-乙酸與乙基-噻唑-2-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.94min，515(M+1，ES+)。
實(shí)施例982-((4-叔丁基-苯磺?；?-{[乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-甲基}-氨基)-苯甲酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(2-氨基甲?；?苯基)-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.80min，523(M+1，ES+)。
實(shí)施例992-[[(芐基-乙基-氨基甲?；?-甲基]-(4-叔丁基-苯磺?；?-氨基]-苯甲酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(2-氨基甲?；?苯基)-氨基]-乙酸與芐基-乙基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.02min，508(M+1，ES+)。
實(shí)施例1002-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-乙酸與二乙胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.98min，443(M+1，ES+)。
實(shí)施例101N-芐基-2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-乙酸與2-芐氨基-乙醇反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.97min，521(M+1，ES+)。
實(shí)施例1022-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-乙酸與乙基-噻唑-2-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.97min，512(M+1，ES+)。
實(shí)施例1032-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.75min，520(M+1，ES+)。
實(shí)施例1042-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-乙基-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-乙酸與2-乙基氨基-乙醇反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.82min，459(M+1，ES+)。
實(shí)施例1052-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-2-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.78min，506(M+1，ES+)。
實(shí)施例1062-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-3-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.81min，506(M+1，ES+)。
實(shí)施例1072-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.86min，496(M+1，ES+)。
實(shí)施例1082-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-(3-羥基-丙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺
由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-丙-1-醇反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.87min，510(M+1，ES+)。
實(shí)施例1092-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-(3-羥基-丙基)-N-喹啉-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與3-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙-1-醇反應(yīng)制備LC-MSrt＝0.95min，560(M+1，ES+)。
實(shí)施例1102-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-喹啉-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-喹啉-2-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.01min，530(M+1，ES+)。
實(shí)施例1112-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸與2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.80min，525(M+1，ES+)。
實(shí)施例1122-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-(3-羥基-丙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸與3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-丙-1-醇反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.80min，539(M+1，ES+)。
實(shí)施例1132-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-N-喹啉-2-基甲基-乙酰胺
由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸與2-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-乙醇反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.89min，575(M+1，ES+)。
實(shí)施例1142-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-(3-羥基-丙基)-N-喹啉-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸與3-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙-1-醇反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.89min，589(M+1，ES+)。
實(shí)施例1152-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-喹啉-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸與乙基-喹啉-2-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.96min，559(M+1，ES+)。
實(shí)施例1162-[(4-叔丁基-苯磺?；?-喹啉-6-基-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-喹啉-6-基-氨基]-乙酸與2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.75min，533(M+1，ES+)。
實(shí)施例1172-[(4-叔丁基-苯磺?；?-喹啉-6-基-氨基]-N-(3-羥基-丙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-喹啉-6-基-氨基]-乙酸與3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-丙-1-醇反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.76min，547(M+1，ES+)。
實(shí)施例118
2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(6-乙氨基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-(6-乙氨基甲基-吡啶-2-基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.94min，523(M+1，ES+)。
實(shí)施例1192-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(6-乙氨基-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-(6-乙氨基甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.91min，537(M+1，ES+)。
實(shí)施例1202-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-(6-二甲氨基-吡啶-2-基甲基)-N-乙基-乙酰胺
由[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與(6-乙氨基甲基-吡啶-2-基)-二甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.92min，523(M+1，ES+)。
實(shí)施例1212-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-[6-(乙基-甲-氨基)-吡啶-2-基甲基]-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-(6-乙氨基甲基-吡啶-2-基)-甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.94min，537(M+1，ES+)。
實(shí)施例1222-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-(6-二甲氨基-吡啶-2-基甲基)-N-乙基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸與(6-乙氨基甲基-吡啶-2-基)-二甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.89min，552(M+1，ES+)。
實(shí)施例1232-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(3-甲氧基-芐基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與環(huán)丙基-(3-甲氧基-芐基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.14min，521(M+1，ES+)。
實(shí)施例1242-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(2，5-二氯-芐基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與環(huán)丙基-(2，5-二氯-芐基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.16min，559(M+1，ES+)。
實(shí)施例1252-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(3，4-二甲氧基-芐基)-乙酰胺
由[(4叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與環(huán)丙基-(3，4-二甲氧基-芐基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.12min，551(M+1，ES+)。
實(shí)施例1262-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(3-甲基-芐基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與環(huán)丙基-(3-甲基-芐基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.12min，505(M+1，ES+)。
實(shí)施例1272-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(3，5-二甲氧基-芐基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與環(huán)丙基-(3，5-二甲氧基-芐基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.15min，551(M+1，ES+)。
實(shí)施例1282-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-甲基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與甲基-吡啶-3-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.86min，466(M+1，ES+)。
實(shí)施例1292-[(4-叔丁基-苯磺?；?-喹啉-6-基-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(3-甲氧基-芐基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-乙酸與環(huán)丙基-(3-甲氧基-芐基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.02min，558(M+1，ES+)。
實(shí)施例1302-[(4-叔丁基-苯磺?；?-喹啉-6-基-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(3，4-二甲氧基-芐基)-乙酰胺
由[(4-叔丁基-苯磺?；?-喹啉-6-基-氨基]-乙酸與環(huán)丙基-(3，4-二甲氧基-芐基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.99min，588(M+1，ES+)。
實(shí)施例1312-[(4-叔丁基-苯磺?；?-喹啉-6-基-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(3-甲基-芐基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-喹啉-6-基-氨基]-乙酸與環(huán)丙基-(3-甲基-芐基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.05min，542(M+1，ES+)。
實(shí)施例1322-[(4-叔丁基-苯磺?；?-喹啉-6-基-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(3，5-二甲氧基-芐基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-喹啉-6-基-氨基]-乙酸與環(huán)丙基-(3，5-二甲氧基-芐基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.02min，588(M+1，ES+)。
實(shí)施例1332-((4-叔丁基-苯磺?；?-{[環(huán)丙基-(3-甲氧基-芐基)-氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-苯甲酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(2-氨基甲酰基-苯基)-氨基]-乙酸與環(huán)丙基-(3-甲氧基-芐基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.05min，550(M+1，ES+)。
實(shí)施例1342-((4-叔丁基-苯磺?；?-{[環(huán)丙基-(3-甲基-芐基)-氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-苯甲酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(2-氨基甲?；?苯基)-氨基]-乙酸與環(huán)丙基-(3-甲基-芐基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.07min，534(M+1，ES+)。
實(shí)施例1352-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(3-甲氧基-芐基)-乙酰胺
由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸與環(huán)丙基-(3-甲氧基-芐基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.08min，5S0(M+1，ES+)。
實(shí)施例1362-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(3，4-二甲氧基-芐基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸與環(huán)丙基-(3，4-二甲氧基-芐基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.05min，580(M+1，ES+)。
實(shí)施例1372-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(3-甲基-芐基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸與環(huán)丙基-(3-甲基-芐基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.10min，534(M+1，ES+)。
實(shí)施例1382-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(3，5-二甲氧基-芐基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸與環(huán)丙基-(3，5-二甲氧基-芐基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.08min，580(M+1，ES+)。
實(shí)施例1392-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-甲基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸與甲基-吡啶-3-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.81min，495(M+1，ES+)。
實(shí)施例140N-乙基-2-[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺
由[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-2-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.84min，467(M+1，ES+)。
實(shí)施例141N-乙基-2-[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.83min，481(M+1，ES+)。
實(shí)施例142N-(2-羥基-乙基)-2-[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.79min，483(M+1，ES+)。
實(shí)施例143N-乙基-2-[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺 由[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-噻唑-2-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.99min，473(M+1，ES+)。
實(shí)施例144N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酸與乙基-噻唑-2-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.96min，460(M+1，ES+)。
實(shí)施例145N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.80min，468(M+1，ES+)。
實(shí)施例146N-芐基-N-(2-羥基-乙基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酸與2-芐氨基-乙醇反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.96min，469(M+1，ES+)。
實(shí)施例147N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-3-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.78min，454(M+1，ES+)。
實(shí)施例148N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-2-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.82min，454(M+1，ES+)。
實(shí)施例149N-(2-氰基-乙基)-N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酸與3-乙基氨基-丙腈反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.94min，416(M+1，ES+)。
實(shí)施例150N-(4-氰基-芐基)-N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺
由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酸與4-乙氨基甲基-芐腈反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.03min，478(M+1，ES+)。
實(shí)施例151N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-N-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.03min，456(M+1，ES+)。
實(shí)施例152N-芐基-N-氰基甲基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酸與芐氨基-乙腈反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.02min，464(M+1，ES+)。
實(shí)施例153N-芐基-N-(2-氰基-乙基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺
由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酸與3-芐基氨基-丙腈反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.02min，478(M+1，ES+)。
實(shí)施例154N-乙基-N-(4-羥基-芐基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酸與4-乙氨基甲基-苯酚反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.85min，469(M+1，ES+)。
實(shí)施例155N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-N-喹啉-3-基甲基-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-喹啉-3-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.87min，504(M+1，ES+)。
實(shí)施例156N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-喹啉-4-基甲基-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-喹啉-4-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.84min，504(M+1，ES+)。
實(shí)施例157N-(4-二甲氨基-芐基)-N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酸與(4-乙氨基甲基-苯基)-二甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.83min，496(M+1，ES+)。
實(shí)施例158N-乙基-N-(3-羥基-芐基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酸與3-乙氨基甲基-苯酚反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.97min，469(M+1，ES+)。
實(shí)施例159N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺 由[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-噻唑-2-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.93min，461(M+1，ES+)。
實(shí)施例160N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
由[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.77min，469(M+1，ES+)。
實(shí)施例161N-芐基-N-(2-羥基-乙基)-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺 由[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酸與2-芐氨基-乙醇反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.93min，470(M+1，ES+)。
實(shí)施例162N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺 由[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-3-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.75min，455(M+1，ES+)。
實(shí)施例163N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-2-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.78min，455(M+1，ES+)。
實(shí)施例164N-(2-氰基-乙基)-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺 由[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酸與3-乙氨基-丙腈反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.91min，417(M+1，ES+)。
實(shí)施例165N-(4-氰基-芐基)-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺
由[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酸與4-乙氨基甲基-芐腈反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.00min，479(M+1，ES+)。
實(shí)施例166N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-N-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-乙酰胺 由[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.00min，457(M+1，ES+)。
實(shí)施例167N-芐基-N-(2-羥基-乙基)-2-[(甲苯-2-磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由[(甲苯-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與2-芐氨基-乙醇反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.98min，453(M+1，ES+)。
實(shí)施例168N-乙基-N-吡啶-3-基甲基-2-[(甲苯-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由[(甲苯-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-3-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.80min，438(M+1，ES+)。
實(shí)施例169N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-2-[(甲苯-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由[(甲苯-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-噻唑-2-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.98min，444(M+1，ES+)。
實(shí)施例170N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2-[(甲苯-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由[(甲苯-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.82min，452(M+1，ES+)。
實(shí)施例171N-(2-羥基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-2-[(甲苯-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由[(甲苯-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.78min，454(M+1，ES+)。
實(shí)施例172N-乙基-N-喹啉-2-基甲基-2-[(甲苯-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由[(甲苯-2-磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-喹啉-2-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.94min，488(M+1，ES+)。
實(shí)施例1732-[(6-氨基-吡啶-3-基)-(4-叔丁基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺
由[(6-氨基-吡啶-3-基)-(4-叔丁基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-2-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.73min，482(M+1，ES+)。
實(shí)施例1742-[(6-氨基-吡啶-3-基)-(4-叔丁基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(6-氨基-吡啶-3-基)-(4-叔丁基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.71min，496(M+1，ES+)。
實(shí)施例1752-[(6-氨基-吡啶-3-基)-(4-叔丁基-苯磺酰基)-氨基]-N-芐基-N-乙基-乙酰胺 由[(6-氨基-吡啶-3-基)-(4-叔丁基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與芐基-乙基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.88min，481(M+1，ES+)。
實(shí)施例176N，N-二乙基-2-[(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由[(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與二乙胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.94min，376(M+1，ES+)。
實(shí)施例177N-乙基-2-[(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-2-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.78min，439(M+1，ES+)。
實(shí)施例178N-乙基-2-[(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.78min，453(M+1，ES+)。
實(shí)施例179N，N-二乙基-2-[(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-間-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由[(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-間-甲苯基-氨基]-乙酸與二乙胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.94min，376(M+1，ES+)。
實(shí)施例180N-乙基-2-[(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-間-甲苯基-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-間-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-2-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.78min，439(M+1，ES+)。
實(shí)施例181N-乙基-2-[(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-間-甲苯基-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-間-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.78min，453(M+1，ES+)。
實(shí)施例182N-(2-羥基-乙基)-2-[(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-間-甲苯基-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-間-甲苯基-氨基]-乙酸與2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.72min，455(M+1，ES+)。
實(shí)施例183N，N-二乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-氨基]-乙酸與二乙胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.87min，392(M+1，ES+)。
實(shí)施例184N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
由[(2-甲氧基-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.72min，469(M+1，ES+)。
實(shí)施例185N-芐基-N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-氨基]-乙酸與芐基-乙基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.98min，454(M+1，ES+)。
實(shí)施例186N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-2-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.70min，455(M+1，ES+)。
實(shí)施例187N，N-二乙基-2-[(1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由[(1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與二乙胺反應(yīng)制備；由于HPLC色譜法的洗提劑中有甲酸，所以產(chǎn)物含有大量的N，N-二乙基-2-[(2-甲酰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺(LC-MSrt＝0.91min，444(M+1，ES+))。
LC-MSrt＝0.74min，416(M+1，ES+)。
實(shí)施例188N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-2-[(1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由[(1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-2-基甲基-胺反應(yīng)制備；由于HPLC色譜法的洗提劑中有甲酸，所以產(chǎn)物含有大量的N-乙基-2-[(2-甲?；?1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺(LC-MSrt＝0.77min，507(M+1，ES+))。
LC-MSrt＝0.64min，479(M+1，ES+)。
E.4磺?；被?7酸(EDC偶合物)的合成相應(yīng)的乙酸衍生物(0.10mmol)的DMF(1.0mL)溶液經(jīng)DMAP(0.30mmol)溶液和EDC鹽酸鹽(0.15mmol)的DMF溶液的處理。加入相應(yīng)的胺(0.12mmol)的DMF溶液。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，經(jīng)過(guò)預(yù)備好的HPLC色譜提純，得到下列磺酰胺類(lèi)實(shí)施例189N-乙基-2-[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-間-甲苯基-氨基]-N-(6-甲基吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-間-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.83min，481(M+1，ES+)。
實(shí)施例190N，N-二乙基-2-[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-乙酰胺 由[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-乙酸與二乙胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.96min，420(M+1，ES+)。
實(shí)施例191N-乙基-2-[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.80min，497(M+1，ES+)。
實(shí)施例192N-芐基-N-乙基-2-[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-乙酰胺 由[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-乙酸與芐基-乙基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.05min，482(M+1，ES+)。
實(shí)施例193N-乙基-2-[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(5-異丙基-吡啶-2-磺酰基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-2-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.80min，484(M+1，ES+)。
實(shí)施例194N-乙基-2-[(5-異丙基-吡啶-2-磺酰基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.79min，498(M+1，ES+)。
實(shí)施例195N-(2-羥基-乙基)-2-[(5-異丙基-吡啶-2-磺酰基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺
由[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-(6-甲氧基-吡啶-3基)-氨基]-乙酸與2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.75min，500(M+1，ES+)。
實(shí)施例196N-芐基-N-乙基-2-[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基]-乙酰胺 由[(5-異丙基-吡啶-2-磺?；?-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基]-乙酸與芐基-乙基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.03min，483(M+1，ES+)。
實(shí)施例197N-乙基-2-[(5-甲基-吡啶-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(5-甲基-吡啶-2-磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.77min，453(M+1，ES+)。
實(shí)施例198N-乙基-2-[(5-甲基-吡啶-2-磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺 由[(5-甲基-吡啶-2-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-3-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.75min，439(M+1，ES+)。
實(shí)施例1992-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-乙酸與二乙胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.87min，418(M+1，ES+)。
實(shí)施例2002-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-2-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.78min，481(M+1，ES+)。
實(shí)施例2012-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.77min，495(M+1，ES+)。
實(shí)施例2022-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-乙酸與2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.72min，497(M+1，ES+)。
實(shí)施例203N-芐基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-N-乙基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺?；?-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-乙酸與芐基-乙基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.95min，480(M+1，ES+)。
實(shí)施例204N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-2-基甲基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.70min，456(M+1，ES+)。
實(shí)施例205N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.72min，470(M+1，ES+)。
實(shí)施例206N-(2-羥基-乙基)-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-乙酸與2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.67min，472(M+1，ES+)。
實(shí)施例207N-芐基-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺 由[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-氨基]-乙酸與芐基-乙基-胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.98min，455(M+1，ES+)。
F N-乙基-2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺的合成(實(shí)施例208) 向N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-2-[(1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-乙酰胺(0.46mmol)的甲醇(15mL)溶液中，添加甲醛水溶液(37％，0.92mL)、氰基硼氫化鈉(675mg)和乙酸(3.07mL)。2小時(shí)后，添加飽和NaHCO3-溶液(25mL)、水(25mL)和乙酸乙酯(50mL)，各相分離，水相經(jīng)過(guò)乙酸乙酯(50mL)萃取。結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)過(guò)真空濃縮，殘余物經(jīng)過(guò)準(zhǔn)備好的HPLC色譜提純，得到所需產(chǎn)物66.7mg(0.14mmol，29％)。
LC-MSrt＝0.65min，493(M+1，ES+)。
G 2-{(3-二甲氨基-苯基)-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯磺?；鵠-氨基}-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺的合成 (3-二甲氨基-苯氨基)-乙酸甲酯向N，N-二甲基-間-苯二胺(120mmol)的THF(500mL)的溶液中，添加溴乙酸甲酯(132mmol)和DIPEA(264mmol)。反應(yīng)混合物加熱回流16小時(shí)。添加水(200mL)和乙酸乙酯(300mL)，各相分離，水相經(jīng)過(guò)乙酸乙酯萃取(2×200mL)。結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)過(guò)水(4×100mL)和鹽水(100mL)沖洗，經(jīng)過(guò)Na2SO4干燥。真空去除溶劑，殘余物經(jīng)過(guò)快速色譜(乙酸乙酯/庚烷1∶4)提純，得到17.5g(84.0mmol，70％)的油狀產(chǎn)物，其緩慢結(jié)晶。
LC-MSrt＝0.51min，209(M+1，ES+)。
(3-二甲氨基-苯氨基)-乙酸向(3-二甲氨基-苯氨基)-乙酸甲酯(84mmol)的甲醇(300mL)溶液中，于0℃添加氫氧化鈉的水溶液(2.0mol/L，150mL)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，真空去除甲醇。添加水(200mL)和乙酸乙酯(300mL)，各相分離，通過(guò)添加鹽酸(2.0mol/L)使水相酸化到PH2。水相經(jīng)過(guò)乙酸乙(3×200mL)酯萃取并真空濃縮。添加甲醇(100mL)，將所得的懸浮液過(guò)濾。濾液經(jīng)過(guò)真空濃縮，所得固體由甲醇/乙酸乙酯中結(jié)晶，得到15.0g(56.2mmol，67％)的(3-二甲氨基-苯氨基)-乙酸二鹽酸鹽的粉紅色晶體。
LC-MSrt＝0.40min，195(M+1，ES+)。
2-(3-二甲氨基-苯氨基)-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺乙基-吡啶-2-基甲基-胺(41.1mmol)和DIPEA(112mmol)的DMF(200mL)懸濁液冷卻至-20℃，并添加到(3-二甲氨基-苯氨基)-乙酸(37.4mmol)、TBTU(48.6mmol)、DMF(300mL)的冷卻的(-20℃)溶液中。反應(yīng)混合物于-20℃攪拌10min。添加水(500mL)和乙酸乙酯(500mL)，各相分離，有機(jī)相經(jīng)過(guò)水(4×200mL)沖洗。結(jié)合的水相經(jīng)過(guò)乙酸乙酯(300mL)萃取。結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)過(guò)NaOH水溶液(1.0mol/L，100mL)和鹽水(100mL)沖洗，并通過(guò)Na2SO4干燥。真空去除溶液，所得固體溶解于乙醇。于0℃添加氯化氫的乙醚溶液，去除溶劑，殘余物由乙醇/乙醚中結(jié)晶，得到7.6g產(chǎn)物的白色晶體。
LC-MSrt＝0.49min，313(M+1，ES+)。
2-[(4-乙?；?苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺2-(3-二甲氨基-苯氨基)-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺(2.50mmol)和DIPEA(5.00mmol)的THF(10mL)溶液添加到4-乙?；?苯磺酰氯(2.50mmol)的THF(10mL)溶液中。反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，去除溶劑，殘余物經(jīng)過(guò)預(yù)備好的HPLC色譜提純，得到451mg(0.91mmol，36％)淡褐色泡沫狀的產(chǎn)物。
LC-MSrt＝0.75min，495(M+1，ES+).。
實(shí)施例2092-{(3-二甲氨基-苯基)-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯磺酰基]-氨基}-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺甲基鋰的乙醚(1.60mol/L，0.25mL)溶液于-78℃添加到四氯化鈦的DCM溶液(1.00mol/L，0.40mL)。反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)2-[(4-乙?；?苯磺?；?-(3-二甲基-氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺(0.10mmol)的DCM(1.0mL)溶液處理，允許升至室溫，攪拌1小時(shí)，預(yù)備好的HPLC色譜提純。
LC-MSrt＝0.70min，511(M+1，ES+)。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物 通式(I)其中A代表4-乙基苯基-，4-異丙基苯基，4-叔丁基苯基-，2-甲基苯基-，3-甲基苯基-，4-環(huán)丙基苯基，3-氟苯基-，2-氯苯基-，3-氯苯基-，4-溴苯基-，2-三氟甲基苯基-，3-三氟甲基苯基-，4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基-，3-氯-4-甲基苯基-，2-甲氧基-4-甲基苯基-，3，4-二氟苯基-，1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基，2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基，2-甲?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基，苯乙烯基-，1-萘基-，2-萘基-，3-甲基-吡啶-2-基，5-甲基-吡啶-2-基，5-異丙基-吡啶-2-基，6-二甲氨基-吡啶-3-基，6-溴-5-氯-吡啶-3-基或8-喹啉基-；B代表一個(gè)苯基、一個(gè)六元雜芳基或者九元或十元雙環(huán)雜芳基基團(tuán)，這些基團(tuán)無(wú)取代基或者分別被氰基、鹵素、羥基、短鏈烷基、羥基短鏈烷基、氨基短鏈烷基、氨羰基短鏈烷基、磺?；被替溚榛⒍替溝┗?、短鏈烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷氫基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基短鏈烷氧基、氨基、氨羰基或磺酰基氨基所單取代或者二取代；或者一個(gè)環(huán)己基、3-哌啶基或4-哌啶基基團(tuán)，這些基團(tuán)無(wú)取代基或者被羥基、短鏈烷基、羥基短鏈烷基、氨羰基短鏈烷基、磺?；被替溚榛?、氨基、氨羰基或磺?；被鶈稳〈桓綆l件是如果A代表2-甲基苯基-或者4-溴苯基時(shí)，B所代表的苯環(huán)是有取代基的；R1代表短鏈烷基、環(huán)烷基、羥基短鏈烷基、或氰基短鏈烷基；R2代表短鏈烷基、短鏈烯基、羥基短鏈烷基、氨基短鏈烷基、磺?；被替溚榛h(huán)烷基、一個(gè)無(wú)取代基的或有單取代基或有雙取代基的苯基基團(tuán)，取代基分別是氰基、鹵素、羥基、短鏈烷基、短鏈烷氧基、環(huán)烷氧基、氨基、氨基短鏈烷基、氨羰基或磺?；被?；一個(gè)無(wú)取代基的或有單取代基或有雙取代基的五元或六元雜芳基基團(tuán)，取代基分別是氰基、鹵素、羥基、短鏈烷基、短鏈烷氧基、環(huán)烷氧基、氨基、氨基短鏈烷基、氨羰基或磺酰基氨基；一個(gè)無(wú)取代基的或有單取代基或有雙取代基的九元或十元雙環(huán)雜芳基基團(tuán)，取代基分別是氰基、鹵素、羥基、短鏈烷基、短鏈烷氧基、環(huán)烷氧基、氨基、氨基短鏈烷基、氨羰基或磺酰基氨基；及其純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
2.通式(I)的化合物，其中A代表4-乙基苯基基團(tuán)；B，R1和R2的定義同權(quán)利要求1；及其純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
3.通式(I)的化合物，其中A代表4-異丙基苯基基團(tuán)；B，R1和R2的定義同權(quán)利要求1；及其純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
4.通式(I)的化合物，其中A代表4-叔丁基苯基基團(tuán)；B，R1和R2的定義同權(quán)利要求1；及其純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
5.通式(I)的化合物，其中A代表2-甲基苯基基團(tuán)；B的定義同權(quán)利要求1，限制條件是苯基基團(tuán)是有取代基的；R1和R2的定義同權(quán)利要求1；及其純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
6.通式(I)的化合物，其中A代表3-甲基苯基基團(tuán)；B，R1和R2的定義同權(quán)利要求1；及其純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
7.通式(I)的化合物，其中A代表4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基基團(tuán)；B，R1和R2的定義同權(quán)利要求1；及其純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
8.通式(I)的化合物，其中A代表3-氯-4-甲基苯基基團(tuán)；B，R1和R2的定義同權(quán)利要求1；及其純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
9.通式(I)的化合物，其中A代表2-甲酸基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基基團(tuán)；B，R1和R2的定義同權(quán)利要求1；及其純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
10.通式(I)的化合物，其中A代表2-萘基基團(tuán)；B，R1和R2的定義同權(quán)利要求1；及其純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
11.通式(I)的化合物，其中A代表3-甲基-吡啶-2-基基團(tuán)；B，R1和R2的定義同權(quán)利要求1；及其純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
12.通式(I)的化合物，其中A代表5-異丙基-吡啶-2-基基團(tuán)；B，R1和R2的定義同權(quán)利要求1；及其純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
13.通式(I)的化合物，其中A代表6-二甲氨基-吡啶-3-基基團(tuán)；B，R1和R2的定義同權(quán)利要求1；及其純的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自下組化合物包括2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(4-甲氧基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-甲氧基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-間-甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(6-二甲基氨基-吡啶-3-磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-芐基-2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；N，N-二乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺；N-芐基-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺；N-芐基-N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺；N-芐基-2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-N-乙基-乙酰胺；N-芐基-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(萘-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺；2-[(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；N-芐基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-(2-氰基-乙基)-N-乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(3-羥基-芐基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-對(duì)-甲苯基-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(3-甲氧基-芐基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺?；?-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(3-甲氧基-芐基)-乙酰胺；N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺；N-芐基-N-(2-羥基-乙基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺；N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-乙基-N-(3-羥基-芐基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺；N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-芐基-N-(2-羥基-乙基)-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺；N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺；N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-芐基-N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-芐基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-N-乙基-乙酰胺；N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-芐基-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺?；?-氨基]-乙酰胺。
15.用于治療由阿立新作用引起的病癥的藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的一種或多種化合物，或其藥學(xué)上允許的鹽類(lèi)衍生物，以及常用載體物質(zhì)和輔藥。
16.用于治療攝食障礙、睡眠障礙、心血管疾病、癌癥、疼痛、抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、神經(jīng)變性疾病或者高熱綜合癥的藥物組合物，含有權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的一種或多種化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽類(lèi)衍生物，以及常用載體物質(zhì)和輔藥。
17.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類(lèi)衍生物，作為藥物在治療由阿立新作用引起的疾病中的應(yīng)用。
18.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類(lèi)衍生物，作為藥物在治療攝食障礙、睡眠障礙、心血管疾病、癌癥、疼痛、抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、神經(jīng)變性疾病或者高熱綜合癥中的應(yīng)用。
19.一種需要使用人體阿立新受體拮抗劑的治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類(lèi)衍生物用藥于患者。
20.一種用于治療在權(quán)利要求15或16中所提及病癥、含有權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的一種或多種化合物或其藥學(xué)上可接受的一種或多種鹽類(lèi)衍生物作為有效成分的藥物組合物的制備方法，包括按已知方式將一種或多種有效成分與藥學(xué)上可接受的賦形劑和輔藥混合。
21.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的一種或多種化合物與其它藥理上有效的化合物包括其它阿立新受體拮抗藥、降脂藥、減食欲藥、催眠藥、抗抑郁藥或其它有益于預(yù)防或治療權(quán)利要求15至19中任一項(xiàng)病癥的藥劑協(xié)同應(yīng)用。
22.如實(shí)施例1至209中任一個(gè)所述最終產(chǎn)物的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型磺?；被宜嵫苌?，及其作為有效成分在制備藥物組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及相關(guān)方面包括這些化合物的制備方法，含有一種或多種這些化合物的藥物組合物，及其作為阿立新受體拮抗劑的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D213/76GK1703397SQ200380101103
公開(kāi)日2005年11月30日 申請(qǐng)日期2003年10月6日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月11日
發(fā)明者哈米德·艾薩維, 馬丁·克勞澤爾, 托馬斯·維勒, 拉爾夫·科貝爾施泰因, 蒂里·西費(fèi)蘭, 沃爾特·菲施利 申請(qǐng)人:?？铺厝R茵藥品有限公司