專利名稱：氨基乙基苯氧基乙酸衍生物的多晶型物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可供藥用的氨基乙基苯氧基乙酸衍生物的新的多晶型物。
本發(fā)明物更具體地涉及氨基乙基苯氧基乙酸衍生物的多晶型物(晶形α)，其結(jié)構(gòu)式表示為 (化學(xué)名2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸)。它對β2-和β3-腎上腺素受體有強刺激作用，可在尿石病或相似病癥中作為藥劑，起到減輕疼痛，促進排石的作用。
(2)背景技術(shù)2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸是一種新的化合物，還未披露在任何文獻上。因此，根本無從知曉它的物理性質(zhì)和藥理學(xué)行為。
本發(fā)明的發(fā)明者一直在研究2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的性質(zhì)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)很難得到同樣性質(zhì)的該化合物，這是因為該化合物有幾種多晶型物，它們的種類和比例根據(jù)制備方法和制備條件的不同而不同。
在包含多晶型物的化合物中，每種多晶型物一般有多種不同的性質(zhì)。即使這些化合物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上彼此相同，但也有一些效果相差很大的實例。尤其要知道這些化合物在藥用時會表現(xiàn)出不同的溶解性，溶解速度，穩(wěn)定性等性質(zhì)。這就是說，有人認為使用同一種化合物時，由于多晶型物的不同，不能達到想要的效果。另一方面，還要考慮到偶然情況下會產(chǎn)生出乎意料的效果。因此，需要提供性質(zhì)相同的化合物，從而顯示持續(xù)不變的效果。所以，具有多晶型物的化合物在藥用時，要求穩(wěn)定地提供已確定的結(jié)晶化合物，以達到相同的性質(zhì)和作為藥物需要的恒定效果。另外，儲存時也能保持相同性質(zhì)的穩(wěn)定的多晶型物尤為理想。
2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸有幾種多晶型物。根據(jù)制備方法一些多晶型物可能混合。此外，制備好的多晶型物很難保持其性質(zhì)，因為在儲存時外部環(huán)境會造成晶形改變。因此，人們迫切要求找到上述化合物的穩(wěn)定的多晶型物，以保持藥用所需的相同性質(zhì)和恒定效果，并確定一種用于持續(xù)穩(wěn)定地制備該多晶型物的方法。
(3)發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的多晶型物(α晶形)，它在粉末X-射線衍射圖上的10.8，19.1，19.3，19，8，20.6和27.0°有強衍射峰(衍射角2θ±0.1°)。
也就是說，本發(fā)明的發(fā)明者對2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的多晶型物進行了廣泛的研究，它可在尿石癥和相似病癥中作為藥劑使用，起到減輕疼痛，促進排石的作用。其研究結(jié)果表明，根據(jù)下述方法可均勻地制備本發(fā)明多晶型物，而且本發(fā)明的多晶型物具有優(yōu)良的低吸濕性以及類似性質(zhì)，因此極為適合藥用，使本發(fā)明得以實施。
例如，本發(fā)明的多晶型物的制備，是用氫氧化鈉水解2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸乙酯磷酸鹽，在40℃或以上添加磷酸水溶液，通過過濾收集所得到的2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸，將水和甲醇(體積比為1∶1或更多)混合溶劑或甲醇加到濕固體上，在40℃到回流溫度攪拌懸浮液30分鐘到數(shù)小時。攪拌的溫度和時間根據(jù)要處理的體積、所使用的溶劑的種類和體積可適當(dāng)調(diào)整。
作為不同于本發(fā)明多晶型物的其它多晶型物的實例，在粉末X-射線衍射圖上，多晶型物(晶形γ)在18.1，19.7，20.3，21.2和22.4°有強衍射峰(衍射角2θ±0.1°)，多晶型物(晶形δ)在10.2，13.2，17.6，19.8和20.6°有強衍射峰(衍射角2θ±0.1°)。這些多晶型物易于吸收濕氣轉(zhuǎn)化為它們的水合物，而本發(fā)明的多晶型物(晶形α)即使在相對濕度51-93％的條件下保持1O天，也不會吸收濕氣。因此，本發(fā)明的多晶型物具有優(yōu)良的低吸濕性和優(yōu)異的儲存性。另外，本發(fā)明的多晶型物在水(37℃)中表現(xiàn)出的溶解度為2.7毫克/毫升，比溶解度為1.8毫克/毫升的晶形δ的溶解度更好。所以，本發(fā)明的多晶型物適用于口服，在制成液體藥劑，如注射劑時也有很好的效果。此外，本發(fā)明的多晶型物在口服時還顯示出卓越的藥物吸收性。
晶形γ的制備，是將2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸溶解于氫氧化鈉水溶液中，在用冰冷卻的條件下用鹽酸中和該溶液，再通過過濾收集所得晶體，并在減壓條件下以40-60℃干燥數(shù)小時。晶形δ的制備，是將2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸溶解在水和甲醇(體積比約為7∶3)中，在減壓條件下濃縮該溶液，小心避免高溫，通過過濾收集所得晶體，并在減壓條件下以40-60℃干燥約10-20小時。
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圖1是本發(fā)明2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的多晶型物(晶形α)利用單色儀得到的粉末X-射線衍射圖。縱坐標(biāo)軸表示衍射強度(kcps)，橫坐標(biāo)軸表示衍射角(2θ)。
圖2是2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的多晶型物(晶形γ)利用單色儀得到的粉末X-射線衍射圖?？v坐標(biāo)軸表示衍射強度(kcps)，橫坐標(biāo)軸表示衍射角(2θ)。
圖3是2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的多晶型物(晶形δ)利用單色儀得到的粉末X-射線衍射圖?？v坐標(biāo)軸表示衍射強度(kcps)，橫坐標(biāo)軸表示衍射角(2θ)。
(5)最佳實施方式通過下述參考例，實施例，對比例和測試例，進-步詳細說明本發(fā)明。不同多晶型物的熔點用Thermo plus TG8120(Rigaku)型熱重及差熱分析儀(TG/DTA)，以10℃/min的加熱速率測量，并以外延起始溫度表示。各種多晶型物的粉末X-射線衍射圖用CuK α-線束(1.541)，通過RINT1400(Rigaku)X-射線衍射分析儀型測得。
參考實施例12-[4-(2-羥乙基)苯氧基]乙酸乙酯在由4-(2-羥乙基)苯酚(5克)于丙醇(45毫升)中形成的溶液里，室溫下添加無水碳酸鉀(6.5克)，攪拌該混合物30分鐘。再將溴乙酸乙酯(4.4毫升)逐滴加入內(nèi)溫為40-45℃的反應(yīng)混合物，40℃下攪拌該混合物8小時。過濾掉不溶性物質(zhì)后，在減壓條件下濃縮濾液。殘余物用硅膠柱色譜法(洗脫劑己烷/乙酸乙酯)純凈化得到2-[4-(2-羥乙基)苯氧基]乙酸乙酯(5.8克)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.32(1H，br)，2.76(2H，t，J＝5.8Hz)，3.84(2H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.57(2H，s)，6.88(2H，d，J＝7.8Hz)，7.12(2H，d，J＝7.8Hz).
參考實施例22-[4-(2-甲磺酰氧乙基)苯氧基]乙酸乙酯在由2-[4-(2-羥乙基)-苯氧基]乙酸乙酯(7.3克)于乙酸乙酯(22毫升)中形成的溶液里，室溫、氮氣氛下添加三乙胺(5.9毫升)，并攪拌該混合物。再將甲磺酰氯(2.8毫升)逐滴加入內(nèi)溫為0-15℃的混合物，且在室溫下攪拌該混合物30分鐘。在反應(yīng)混合物中加水后，分離并用乙酸乙酯萃取水層。用重碳酸鈉飽和水溶液和鹽水洗滌合并的有機層。并用無水硫酸鎂干燥。在減壓條件下除去溶劑后，殘余物中加入乙酸乙酯(8.6毫升)和2-丙醇(23毫升)，加熱該混合物直至溶解。冷卻到室溫以后，過濾收集所得晶體，從而得到2-[4-(2-甲磺酰氧乙基)-苯氧基]乙酸乙酯(7.2克)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.84(3H，s)，2.99(2H，t，J＝6.9Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.37(2H，t，J＝6.9Hz)，4.60(2H，s)，6.87(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz).
參考實施例32-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸乙酯磷酸鹽將(1R，2S)-2-氨基-1-(4-羥苯基)-1-丙醇(8.8克)，2-[4-(2-甲磺酰氧乙基)苯氧基]乙酸乙酯(15.9克)，二異丙胺(11毫升)和N，N-二甲基乙酰胺(61毫升)組成的混合物在75℃于氮氣氛下攪拌3.5小時。冷卻到室溫后，將乙酸乙酯和甲苯的混合溶劑(9/1)和水加入該反應(yīng)混合物。分離并用乙酸乙酯和甲苯的混合溶劑(9/1)萃取水層。用水和18％氯化鈉水溶液洗滌合并的有機層，并用無水硫酸鈉干燥。于減壓條件下除去溶劑后，在殘余物中加入乙酸乙酯(14毫升)和乙醇(92毫升)，室溫下一邊攪拌該混合物一邊在其中滴加16％磷酸乙醇溶液(32克)。所得晶體通過過濾收集，得到2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-苯氧基]乙酸乙酯磷酸鹽(12.4克)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.89(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.80-3.15(5H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，4.73(2H，s)，4.92(1H，br s)，6.71(2H，d，J＝8.6Hz)，6.85(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16(2H，d，J＝8.6Hz)，7.92(4H，br)實施例12-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸(晶形α)在2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸乙酯磷酸鹽(62.0克)中，加入2摩爾/升的氫氧化鈉水溶液(393毫升)，一邊攪拌該混合物，一邊加熱到其內(nèi)溫達到40℃使其溶解。在內(nèi)溫為40-46℃的溶液中，滴加入4摩爾/升的磷酸水溶液(115毫升)。室溫下攪拌過夜后，過濾收集所得晶體，并用水洗滌，從而獲得白色晶體。所得晶體懸浮在水和甲醇(1/8)的混合溶劑(200毫升)中，將此懸浮液回流加熱30分鐘。冷卻到室溫后，過濾收集晶體，并在減壓條件下以40-50℃干燥3小時，從而獲得2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸(晶形α)(50.0克)。下述圖1表示多晶型物(晶形α)的粉末X-射線衍射圖。
熔點235.1℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.91(3H，d，J＝6.6Hz)，2.55-2.75(2H，m)，2.90-3.05(2H，m)，3.15-3.25(1H，m)，4.25-4.40(2H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.65-6.80(4H，m)，6.91(2H，d，J＝8.6Hz)，7，13(2H，d，J＝8.6Hz)，9.40(1H，br)比旋光度[α]D25＝-10.0°(c＝1.00，1摩爾/升鹽酸)
比較實施例12-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸(晶形γ)將2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸(晶形α)(1.4克)溶解于1摩爾/升氫氧化鈉水溶液(20毫升)和水(125毫升)混合溶劑，冰冷卻條件下一邊攪拌，一邊在該溶液中加入1摩爾/升鹽酸(20毫升)。冰冷卻條件下攪拌30分鐘后，過濾收集所得晶體，用水洗滌，并在減壓條件下以50℃干燥3小時，從而獲得2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸(晶形γ)(0.78克)。下述圖2表示多晶型物(晶形γ)的粉末X-射線衍射圖。
熔點189.8℃(分解)比較實施例22-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸(晶形δ)將2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸(晶形α)(2.0克)通過加熱溶解于甲醇(30毫升)和水(70毫升)的混合溶劑中。冷卻到室溫后，將所得不溶性物質(zhì)濾出，濾液在減壓條件下濃縮。保持室溫30分鐘后，過濾收集所得晶體，并在減壓條件下以40℃干燥18小時，從而得到2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸(晶形δ)(1.8克)。下述圖3表示多晶型物(晶形δ)的粉末X-射線衍射圖。
熔點236.3℃(分解)測試實施例1β2-腎上腺素受體的刺激作用分離懷孕的SD大鼠(懷孕21天)的子宮，并制備不帶基板的、約15mm長和約5mm寬的的縱向標(biāo)本。試驗按照馬格納斯(Magnus)法進行。將具有1克張力的標(biāo)本暴露在Locke-Ringer溶液中，保持37℃，用95％氧和5％二氧化碳的混合物充氣。用力-位移傳感器等長測量子宮肌層的自發(fā)收縮，并用直線圖(rectigram)記錄。在馬格納斯浴槽中每5分鐘加一次2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸。對藥物作用的評價，是以加入藥物后5分鐘內(nèi)的子宮收縮之和與加入藥物前5分鐘內(nèi)的收縮之和(作為100％)進行比較來表示的。該化合物的50％抑制濃度(即，EC50值)為3.1×10-8M。
測試實施例2β3-腎上腺素受體刺激作用分離雄性雪貂(體重1100-1400克)的輸尿管，并制備不帶結(jié)締組織的、約20mm長的縱向標(biāo)本。試驗按照馬格納斯(Magnus)法進行。將具有0.5克張力的標(biāo)本暴露在Krebs-Henseleit溶液中，保持37℃，并用95％氧和5％二氧化碳的混合物充氣。用力-位移傳感器等長測量輸尿管自發(fā)收縮，并用直線圖(rectigram)記錄。每3分鐘往馬格納斯浴槽中加一次2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸。對藥物作用的評價，是以加入藥物后3分鐘內(nèi)的輸尿管收縮之和與加入藥物前3分鐘內(nèi)的收縮之和(作為100％)進行比較來表示的。該化合物的50％抑制濃度(即，EC50值)為1.4×10-8M。
權(quán)利要求
1.2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的多晶型物，它在粉末X-射線衍射圖上的10.8，19.1，19.3，19.8，20.6和27.0°有強的衍射峰(衍射角2θ±0.1°)。
全文摘要
本發(fā)明涉及2－[4－[2－[[(1S,2R)－2－羥基－2－(4－羥苯基)－1－甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的多晶型物,它在粉末x－射線衍射圖上的10.8,19.1,19.3,19.8,20.6和27.0°有很強的衍射峰(衍射角:2θ±0.1°)。它對β
文檔編號C07C217/60GK1337937SQ00803025
公開日2002年2月27日 申請日期2000年1月17日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月21日
發(fā)明者戶田道雄, 玉井哲郎, 田中信之, 河西潔, 曾根原順一, 靍榮治 申請人:橘生藥品工業(yè)株式會社