專利名稱：生產(chǎn)氯代乙酰氨基噻唑乙酸衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以工業(yè)規(guī)模通過氨基噻唑乙酸衍生物和氯代乙酰化試劑反應(yīng)便利地生產(chǎn)特別是氯代乙酰氨基噻唑乙酸衍生物的新方法。
氨基噻唑乙酸衍生物用下式(Ⅰ)表示
其中R1是羥基保護(hù)基，式(Ⅰ)化合物用作制備藥物的中間體，同時(shí)作為形成抗菌素如頭孢類抗菌素(分子)中的側(cè)鏈的重要化合物。
上述化合物通過酰胺形成反應(yīng)可鍵合到β-內(nèi)酰胺化合物例如7-氨基頭孢酸衍生物上，從而形成抗菌素的基本骨架。
在上述情況下，式(Ⅰ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物的氨基必須用某些保護(hù)基保護(hù)以防止其自身的縮合反應(yīng)。作為氨基保護(hù)基，可以使用許多類型的保護(hù)基，如氯代乙?；郊谆?，烷氧羰基等。其中從容易除去保護(hù)基和經(jīng)濟(jì)觀點(diǎn)看，由氯代乙?；Ｗo(hù)氨基的式Ⅱ表示的氯代乙?；被邕蛞宜嵫苌锸亲钪匾摹?
其中R1是羥基保護(hù)基。
目前，氯代乙酰氨基噻唑乙酸衍生物通過以下方法制備(A)法用氨基噻唑乙酸酯作原料，將其和氯乙?；噭┓磻?yīng)形成氯代乙酰氨基噻唑乙酸酯，然后將酯基轉(zhuǎn)化為羧基(日本公開特許No125188/1977,101393/1978,103493/1978,2089/1995)；(B)法將氨基噻唑乙酸酯水解，再和氯代乙?；噭┰谥泻驮噭┤鏝-甲基嗎啉，吡啶，三烷基胺等堿的存在下反應(yīng)(GB1580622)。
但是按照方法(A)，當(dāng)進(jìn)行水解將酯基轉(zhuǎn)變?yōu)轸然鶗r(shí)，存在其中氯代乙酰基中的氯原子被其它官能基取代的付產(chǎn)物，導(dǎo)致所需化合物的產(chǎn)率下降，除此之外，這些付產(chǎn)物的性質(zhì)類似于所需化合物的性質(zhì)，雖然例如用重結(jié)晶進(jìn)行精制，但不容易從目的產(chǎn)物中除去，這樣很難得到高純度的所需產(chǎn)品。
當(dāng)用氫還原使酯基變成羧基時(shí)，必須有特殊的反應(yīng)裝置以便進(jìn)行例如除去催化劑這樣的麻煩的操作。
另一方面，按照方法(B)，在氯代乙?；斑M(jìn)行水解有利于抑制由于水解形成付產(chǎn)物，但是文獻(xiàn)全然沒有對(duì)這種反應(yīng)作出詳細(xì)的說明。因之本發(fā)明人進(jìn)行了不間斷的試驗(yàn)，并且發(fā)現(xiàn)了如下所述的問題，即大量形成付產(chǎn)物是由于用氯代乙?；噭┻M(jìn)行反應(yīng)，使轉(zhuǎn)化率降低，并且很難以工業(yè)規(guī)模實(shí)施上述方法。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種高轉(zhuǎn)化率，高純度地生產(chǎn)氯代乙酰氨基噻唑乙酸衍生物的有效的方法。
本發(fā)明人對(duì)使用氨基噻唑乙酸衍生物作為原料，不產(chǎn)生水解付產(chǎn)物的生產(chǎn)方法進(jìn)行了致力的研究，成功地合成了氯代乙酰氨基噻唑乙酸衍生物，同時(shí)由于使用了非堿類的酸捕獲劑，使反應(yīng)保持了高的轉(zhuǎn)化率并能得到高純形式的產(chǎn)品，上述酸捕獲劑不是依靠中和反應(yīng)的作用，例如這種化合物可以和酸形成絡(luò)合物或者能和酸進(jìn)行加成反應(yīng)，從而在上述方法(B)的氯乙?；磻?yīng)中代替了起中和試劑作用的堿。
也就是說，本發(fā)明涉及生產(chǎn)以下式(Ⅱ)表示的氯代乙酰氨基噻唑乙酸衍生物的方法
其中R1是羥基保護(hù)基，該方法是在酸捕獲劑存在下，使下式(Ⅰ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物
其中R1是羥基保護(hù)基，和氯乙?；噭┓磻?yīng)。
在本發(fā)明中，上述式(Ⅰ)中的R1是羥基保護(hù)基，在氯乙?；磻?yīng)中所使用的保護(hù)羥基的基團(tuán)不受任何特殊的限制。當(dāng)R1是氫原子時(shí)，就會(huì)和氯乙?；噭┌l(fā)生付反應(yīng)，除此之外，亞氨基很容易異構(gòu)化，因此R1必須是有上述作用的氫原子以外的其它基團(tuán)。
R1所代表的優(yōu)選的羥基保護(hù)基的實(shí)例包括烷基如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基和正己基；芳烷基如芐基，二苯甲基和三苯甲基以及鏈烯基如烯丙基，乙烯基等。
能夠在本發(fā)明中合適地使用的上述式(Ⅰ)表示的化合物的具體實(shí)例包括2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸；2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧亞氨基乙酸；2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-正丙氧亞氨基乙酸；2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-異丙氧亞氨基乙酸；2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-正丁氧亞氨基乙酸；2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-異丁氧亞氨基乙酸；2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-叔丁氧亞氨基乙酸；2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-芐氧亞氨基乙酸；2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧亞氨基乙酸；其中具有1-4個(gè)碳原子的烷基優(yōu)選用作R1基團(tuán)。
上述式(Ⅰ)表示的化合物在理論上包括對(duì)于氧亞氨基團(tuán)的順式(Z)和反式(E)兩種異構(gòu)體。在本發(fā)明中這兩種異構(gòu)體能夠同樣地被使用。但是考慮到含有上述式(Ⅰ)表示的化合物的藥物的藥效時(shí)，希望使用順式(Z)-異構(gòu)體。
雖然對(duì)于生產(chǎn)上述式(Ⅰ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物沒有任何特殊的限制，但是從式(Ⅲ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物的酯來得到上述衍生物是理想的，以便以高純度形式得到上述化合物。
其中R1是羥基保護(hù)基，R2是羧基保護(hù)基。
在上述通式(Ⅲ)表示的氨基噻唑乙酸-酯中，作為R2表示的羧基保護(hù)基可以使用在氨基酸偶聯(lián)反應(yīng)或類似反應(yīng)中通常使用的任何羧基保護(hù)基，沒有任何限制。上述基團(tuán)的具體實(shí)例包括鏈狀基團(tuán)如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基和叔丁基；芳烷基如芐基和二苯甲基，以及環(huán)烷基如環(huán)戊基，環(huán)己基。其中使用1-4個(gè)碳原子的烷基如甲基，乙基，異丙基，叔丁基，或芳烷基如芐基從除去保護(hù)基以后容易精制的觀點(diǎn)看是理想的。
上述通式(Ⅲ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物的酯的實(shí)例包括2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸甲酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸乙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸異丙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸叔丁酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸芐酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸環(huán)己基酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧亞氨基乙酸乙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-正丙氧亞氨基乙酸乙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-異丙氧亞氨基乙酸甲酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-正丁氧亞氨基乙酸乙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-異丁氧亞氨基乙酸乙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-叔丁氧亞氨基乙酸乙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-芐氧亞氨基乙酸乙酯，和2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨基乙酸乙酯。
根據(jù)R2代表的羧基保護(hù)基的類型，可以不受任何特殊限制地使用公知的方法將氨基噻唑乙酸衍生物的酯轉(zhuǎn)變?yōu)樯鲜鍪?Ⅰ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物。
例如，當(dāng)R2表示的羧基保護(hù)基很容易用堿等水解時(shí)，可以采用一種在堿性水溶液中能進(jìn)行水解并隨后通過中和得到氨基噻唑乙酸衍生物的方法。
在這種情況下，可以使用任何堿而不受特殊的限制，代表性的實(shí)例包括堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰，氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽如碳酸鋰，碳酸鈉和碳酸鉀；堿土金屬碳酸鹽如碳酸鎂，碳酸鈣和堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鋰，碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。其中氫氧化鈉，氫氧化鉀從其良好的反應(yīng)性能看是特別優(yōu)選的。
當(dāng)堿的用量太少時(shí)，需要延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間；當(dāng)使用太大量的堿時(shí)，必須使用大量的酸用以中和，因此對(duì)于每摩爾上述式(Ⅲ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物的酯所需使用的堿的數(shù)量范圍是1-10摩爾，更優(yōu)選1-5摩爾。
考慮到反應(yīng)時(shí)間和經(jīng)濟(jì)方面，水解反應(yīng)所用的水的數(shù)量?jī)?yōu)選對(duì)于每100份重量的氨基噻唑乙酸衍生物的酯使用50-1000份重量的水。
水解反應(yīng)可以僅僅用水作溶劑進(jìn)行，但是優(yōu)選使用水和有機(jī)溶劑的混合物，對(duì)于有機(jī)溶劑的種類沒有特殊的限制，具體的實(shí)例包括脂肪族烴類如戊烷，己烷，庚烷和三甲基戊烷，脂環(huán)族烴類如環(huán)己烷，鹵代脂族烴如四氯化碳，二氯甲烷和三氯乙烯；芳香烴如苯，甲苯和二甲苯；醚類如乙醚，二異丙醚，丁基甲基醚，四氫呋喃和1,4-二噁烷；酮類如丙酮，甲乙酮和甲基異丁基酮；酯類如乙酸乙酯，乙酸叔丁基酯和乙酸正丙基酯；腈類如乙腈和丙腈，醇類如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇和叔丁醇，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺，和N,N-二甲基乙酰胺；砜如二甲亞砜；胺類如三乙胺，N,N,N’,N’-四甲基亞乙基二胺和吡啶。其中優(yōu)選使用能和水相容的溶劑如四氫呋喃和1,4-二噁烷；酮類如丙酮和甲乙酮；腈類如乙腈；醇類如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇和叔丁醇。
這些溶劑可以單獨(dú)使用，也可以兩種或兩種以上混合使用。對(duì)所用溶劑的數(shù)量無特殊限制，但當(dāng)用量太少時(shí)不易攪拌，當(dāng)用量太多時(shí)每批的生產(chǎn)效率下降。因此一般對(duì)于每100份重式(Ⅲ)表示的氨基噻唑烷乙酸衍生物的酯使用20-10000份重量的溶劑是理想的，優(yōu)選50-1000份重量。
對(duì)上述反應(yīng)的溫度無特殊限制，但溫度太低時(shí)需要較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間，溫度太高時(shí)氨基噻唑乙酸衍生物會(huì)分解或異構(gòu)化，因此一般反應(yīng)在50-100℃范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選0-80℃。
反應(yīng)可在常壓，加壓或減壓下進(jìn)行，反應(yīng)所需時(shí)間隨反應(yīng)溫度及溶劑類型變化。但通常反應(yīng)時(shí)間0.1-60小時(shí)是足夠的。
由此得到的氨基噻唑乙酸衍生物的鹽用酸中和并轉(zhuǎn)變成上述式(Ⅰ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物。此時(shí)使用的酸的代表性實(shí)例包括無機(jī)酸如鹽酸，硝酸，硫酸和磷酸，以及有機(jī)酸如甲酸，乙酸，檸檬酸，三氟乙酸和對(duì)甲苯磺酸，其中鹽酸和硫酸從反應(yīng)后容易處理觀點(diǎn)看是優(yōu)選使用的酸。
用于中和反應(yīng)的酸的數(shù)量應(yīng)足以中和反應(yīng)體系中的堿，當(dāng)用量太大時(shí)所形成的產(chǎn)品容易分解，因此所加入的酸應(yīng)使中和反應(yīng)后反應(yīng)溶液的pH值為0.1-6是理想的，優(yōu)選1-4。
對(duì)中和反應(yīng)的溶劑沒有特殊限制，可以直接使用水解時(shí)的溶劑或者使用任何其它溶劑。
對(duì)于中和反應(yīng)的溫度沒有特殊的限制。但是當(dāng)溫度太低時(shí)溶液會(huì)固化，當(dāng)溫度太高時(shí)形成的產(chǎn)物會(huì)分解或異構(gòu)化。因之通常中和反應(yīng)在溶液的固化點(diǎn)到100℃之間進(jìn)行，優(yōu)選溶液的固化點(diǎn)到50℃之間。
另外上述式(Ⅲ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物的酯中的R2通過還原反應(yīng)能很容易被除去，可以采用通過使用還原劑通過還原反應(yīng)獲得氨基噻唑乙酸衍生物的方法。
此時(shí)對(duì)于采用的還原方法無特殊限制，但例如可以采用使用氫氣和Pd/C催化劑，蘭尼鎳或氧化鉑作為催化劑的還原方法。
對(duì)使用的這些還原催化劑的數(shù)量無特殊限制，但通常還原催化劑的用量為每100份重上述式(Ⅲ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物的酯使用0.01-100份重的催化劑。考慮經(jīng)濟(jì)等方面的因素，使用0.1-50份重量的還原催化利是理想的。
只要不參與催化還原反應(yīng)，上述反應(yīng)可以不受限制地使用任何公知溶劑。這些溶劑的實(shí)例包括脂肪族烴如戊烷，己烷，庚烷和三甲基戊烷，脂環(huán)烴如環(huán)己烷，鹵代脂族烴如四氯化碳，氯仿，二氮甲烷和三氯乙烯；芳香烴如苯，甲苯和二甲苯；醚類如乙醚，二異丙醚，丁基甲基醚，四氫呋喃和1,4-二噁烷；酯類如乙酸乙酯，乙酸叔丁酯和乙酸正丙酯；醇類如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇和叔丁醇；酰胺類如N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺；胺類如三乙胺，N,N,N’,N’-四甲基亞乙基二胺和吡啶，或者這些溶劑和水的混合溶劑。其中使用非質(zhì)子溶劑如醚類例如四氫呋喃及1,4-二噁烷，酯類如乙酸乙酯，乙酸叔丁酯和乙酸正丙酯，以及酰胺如N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺是合適的，因?yàn)槭褂眠@些溶劑可以高純度形式獲得所需的產(chǎn)品，并且沒有付反應(yīng)。
反應(yīng)溫度根據(jù)催化劑，溶劑，氫氣壓選擇，沒有特殊限制。但考慮到反應(yīng)速度，反應(yīng)溫度為0-50℃是需要的。
在上述反應(yīng)中，氫氣壓可以根據(jù)催化劑，溶劑或反應(yīng)進(jìn)程選擇，但氫氣壓通常為常壓到約100kg/cm2，優(yōu)選常壓到約50kg/cm2。
對(duì)于分離所得到的氨基噻唑乙酸衍生物可采用公知方法而無特殊限制。一般說來，可以舉出過濾的方法，例如自然過濾，加壓過濾，減壓過濾或離心過濾；固-液分離法例如潷析或離心分離或使用有機(jī)溶劑的萃取方法。當(dāng)通過使用催化劑的還原方法獲得氨基噻唑乙酸衍生物時(shí)，采用固-液分離的方法分離催化劑，然后再?gòu)钠溆嗟慕M份中分離氨基噻唑乙酸衍生物，可以通過硅膠色譜法或加入不良溶劑的方法進(jìn)一步分離和精制氨基噻唑乙酸衍生物，以便進(jìn)一步提高其純度。
通過上述方法，可以容易地制備出高純度的上述式Ⅰ表示的氨基噻唑乙酸衍生物。
在本發(fā)明中，公知的化合物可以不受限制地用作氨基噻唑乙酸衍生物的氯乙酰化試劑，具體的例子包括酸-酐如氯代乙酸酐和無水一氯代乙酸；酰鹵如氯代乙酰氯和氯代乙酰溴以及氯代乙酸，其中酰鹵如氯代乙酰氯和氯代乙酰溴從便于進(jìn)行保護(hù)反應(yīng)和反應(yīng)速度方面看優(yōu)選地被使用。
因?yàn)樵摲磻?yīng)是等當(dāng)量反應(yīng)，所用的氯乙?；噭┑臄?shù)量應(yīng)不少于作為原料的每摩爾氨基噻唑乙酸衍生物使用1摩爾氯乙酰化試劑。用量過大不經(jīng)濟(jì)并且很難除去過量的氯乙?；噭虼藢?duì)于每摩爾氨基噻唑乙酸衍生物使用1-3摩爾的氯乙?；噭┦抢硐氲?。
由于有酸捕獲劑使反應(yīng)進(jìn)行十分順利。反應(yīng)中的酸捕獲劑不是通過中和反應(yīng)除去酸的化合物，而是通過和酸形成絡(luò)合物的化合物(下文稱為形成絡(luò)合物類型的酸捕獲劑)或者能夠和酸進(jìn)行加成反應(yīng)的化合物(下文稱為加成反應(yīng)類型的酸捕獲劑)。
上述式(Ⅰ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物在同一分子中有氨基和羧基，并且在溶劑中形成離子對(duì)，因此可以認(rèn)為，當(dāng)羧基用另外一種堿中和，在分子之間形成離子對(duì)隨后加入氯乙?；噭┲畷r(shí)，后者和氨基的反應(yīng)就很易進(jìn)行，因此一般都使用堿，但本發(fā)明人重復(fù)了這種方法發(fā)現(xiàn)，事實(shí)上使用堿會(huì)帶來許多與期望相反的問題。
另一方面，當(dāng)在本發(fā)明中使用酸捕獲劑時(shí)，已經(jīng)公知形成絡(luò)合物類型的酸捕獲劑通常能有效地將式(Ⅲ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物氯乙?；鞘褂眯纬山j(luò)合物類型的酸捕獲劑將分子中有羧基的氨基噻唑乙酸衍生物中的氨基氯乙?；?，意味著在酸捕獲劑存在下氧亞胺基團(tuán)的異構(gòu)化反應(yīng)可能被促進(jìn)。另外事實(shí)上還沒有人在氯乙?；磻?yīng)中使用過加成反應(yīng)類型的酸捕獲劑。
本發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)令人驚訝的效果，即使用酸捕獲劑有可能以高純度形式得到氯代乙酰氨基噻唑乙酸衍生物，并且和使用中和試劑的常規(guī)方法比較具有更高的轉(zhuǎn)化率。
本發(fā)明中使用的酸捕獲劑的具體實(shí)例，屬于形成絡(luò)合物類型的酸捕獲劑包括酰胺類如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二乙基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，N-乙基吡咯烷酮，4-嘧啶酮，N-甲基馬來酰亞胺和N-甲基琥五酰亞胺，以及醚類如12-冠-4,15-冠-5,18-冠-6,1,2-二甲氧基乙烷，二甲基二甘醇，二甲基聚乙二醇，二甲基三亞丙基二醇和聚乙二醇。
加成反應(yīng)類型的酸捕獲劑的實(shí)例包括氧化物如環(huán)氧乙烷，環(huán)氧丙烷，1,2-環(huán)氧丁烷，1,2-環(huán)氧戊烷，1,2-環(huán)氧己烷，1,2-環(huán)氧庚烷，1,2-環(huán)氧辛烷，1,2-環(huán)氧壬烷，1,2-環(huán)氧癸烷，1,2-環(huán)氧十二碳烷，1,2-環(huán)氧十四碳烷，1,2-環(huán)氧十六碳烷，1,2-環(huán)氧十八碳烷，1,2-環(huán)氧環(huán)戊烷，1,2-環(huán)氧環(huán)己烷，1,4-環(huán)氧環(huán)己烷，3,4-環(huán)氧-1-丁烯，3,4-環(huán)氧環(huán)己基甲基-3,4-環(huán)氧環(huán)己烷甲酸酯，1,2-環(huán)氧癸烯，3-環(huán)氧乙基-7-氧雜雙環(huán)[4,1,0]庚烷，1,2-環(huán)氧-5-己烯，1,2-環(huán)氧-7-辛烯，外-2,3-環(huán)氧降冰片烷，外-3,6-環(huán)氧-1,2,3,6-四氫鄰苯二甲酸酐，1,2-環(huán)氧-3-苯氧丙烷，(2,3-環(huán)氧丙基)苯，2,3-環(huán)氧丙基糠基醚，2,3-環(huán)氧丙基甲基丙烯酸酯，2,3-環(huán)氧丙基-1,4-甲氧苯基醚，N-(2,3-環(huán)氧丙基)鄰苯二甲酰亞胺，1,4-環(huán)氧-1,2,3,4-四氫萘，3,4-環(huán)氧四氫噻吩-1,1-二氧化物，表氯醇，表溴醇，表氟醇和苯乙烯氧化物；鏈烯化合物如異丁烯、丁二烯，異戊二烯；芳香烯化合物如苯乙烯以及含氧的脂族烯類化合物如2,3-二氫呋喃，2,5-二氫呋喃，4,5-二氫-2-甲基呋喃，3,4-二氫-2H-吡喃，5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮，3,4-二氫-2-甲氧基2-吡喃和3,4-二氫-4-甲基-2H-吡喃。
在上述形成絡(luò)合物類型的酸捕獲劑中，優(yōu)選使用酰胺類如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二乙基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，N-乙基吡咯烷酮，4-嘧啶酮，N-甲基馬來酰亞胺和N-甲基琥珀酰亞胺，因?yàn)樗鼈兪褂锌赡艿玫剿璁a(chǎn)品，并且維持高選擇性，使付反應(yīng)較少發(fā)生。
在上述加成反應(yīng)類型的酸捕獲劑中，優(yōu)選使用氧化物如環(huán)氧乙烷，環(huán)氧丙烷，1,2-環(huán)氧丁烷，1,2-環(huán)氧戊烷，1,2-環(huán)氧己烷，1,2-環(huán)氧庚烷，1,2-環(huán)氧辛烷，1,2-環(huán)氧壬烷，1,2-環(huán)氧癸烷，1,2-環(huán)氧環(huán)戊烷，1,2-環(huán)氧環(huán)己烷，3,4-環(huán)氧-1-丁烯，1,2-環(huán)氧-9-癸烯，1,2-環(huán)氧-5-己烯，1,2-環(huán)氧-7-辛烯，1,2-環(huán)氧-3-苯氧丙烷，3,4-環(huán)氧丙基甲基丙烯酸酯，表氯醇，表溴醇，表氟醇和苯乙烯氧化物，以及含氧的脂族烯類化合物如2,3-二氫呋喃，4,5-二氫-2-甲基呋喃，3,4-二氫-2H-吡喃，3,4-二氫-2-甲氧基2H-吡喃和3,4-二氫-4-甲基-2H-吡喃，因?yàn)樗鼈兪褂锌赡艿玫剿璁a(chǎn)物，并且維持高的選擇性，使付反應(yīng)較少發(fā)生。
在本發(fā)明使用的酸捕獲劑中，使用加成反應(yīng)類型的酸捕獲劑，特別是使用氧化物從工業(yè)規(guī)模觀點(diǎn)看是十分有利的，因?yàn)樗鼈兡苋芙庠谟袡C(jī)溶劑中，能使作為目的產(chǎn)物的氯代乙酰氨基噻唑乙酸衍生物通過重結(jié)晶方法從溶劑中直接分離出來，而不需要在分離和精制步驟中使用水，不需要用水萃取的步驟，而當(dāng)用形成絡(luò)合物類型的酸捕獲劑時(shí)必須使用水萃取。
在本發(fā)明中，使用酸捕獲劑的數(shù)量沒有特殊限制，只要能看出本發(fā)明的效果。即當(dāng)用量太少時(shí)，抑制異構(gòu)化反應(yīng)的效果不明顯，因此一般所用的酸捕獲劑的數(shù)量相對(duì)于反應(yīng)體系中形成的酸不少于0.5當(dāng)量，優(yōu)選不少于1.0當(dāng)量。
對(duì)于酸捕獲劑的上限無特殊限制，因?yàn)樗岵东@劑本身至少能作為溶劑的一部分使用。
酸捕獲劑能以單一類型使用，或者如果需要可以將兩種或多種類型混合使用。
當(dāng)酸捕獲劑本身至少用作反應(yīng)溶劑的一部分時(shí)，特別優(yōu)選使用那些在常溫下仍然是液體的酸捕獲劑。在形成絡(luò)合物類型的酸捕獲劑情況下，具體的實(shí)例包括酰胺類如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酸胺，N,N-二乙基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮和N-乙基吡咯烷酮；加成反應(yīng)類型的酸捕獲劑實(shí)例包括氧化物如環(huán)氧丙烷，1,2-環(huán)氧丁烷，1,2-環(huán)氧戊烷，1,2-環(huán)氧己烷，1,2-環(huán)氧庚烷，1,2-環(huán)氧辛烷，1,2-環(huán)氧壬烷，1,2-環(huán)氧癸烷，1,2-環(huán)氧環(huán)戊烷，1,2-環(huán)氧環(huán)己烷，3,4-環(huán)氧-1-丁烯，表氯醇和苯乙烯氧化物；脂族鏈烯化合物如異戊二烯；芳香烯類化合物如苯乙烯；以及含氧的脂族烯類化合物如2,3-二氫呋喃，4,5-二氫-2-甲基呋喃，3,4-二氫-2H-吡喃，3,4-二氫-2-甲氧基-2H-吡喃和3,4-二氫-4-甲基-2H-吡喃，從高產(chǎn)率及提高反應(yīng)速率看，其中優(yōu)選使用酰胺如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二乙基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，N-乙基吡咯烷酮。
當(dāng)其它溶劑也用于本發(fā)明的氯乙?；磻?yīng)時(shí)，可以不受限制地使用任何公知的有機(jī)溶劑。這些溶劑的例子包括脂肪族烴如戊烷，己烷，庚烷和三甲基戊烷；脂環(huán)族烴如環(huán)己烷；鹵代脂族烴如四氯化碳，氯仿，二氯甲烷和三氯乙烯；芳香烴如苯，甲苯和二甲苯；醚類如乙醚，二異丙醚，丁基甲基醚，四氫呋喃和1,4-二噁烷；酮類如丙酮，甲乙酮和甲基異丁基酮；酯類如乙酸乙酯，乙酸叔丁酯和乙酸正丙酯；碳酸酯如碳酸二乙酯；腈類如乙腈和丙腈；醇類如叔丁醇和叔戊醇及二甲亞砜。
其中從抑制異構(gòu)化反應(yīng)觀點(diǎn)看，優(yōu)選使用醚類如四氫呋喃和1,4-二噁烷；酮類如丙酮和甲乙酮；以及酯類如乙酸乙酯和乙酸正丙酯。
上述溶劑可以單獨(dú)使用，或者兩種或兩種以上混合使用。
在本發(fā)明的氯乙酰化反應(yīng)中，對(duì)于反應(yīng)體系中以通式(Ⅰ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物的濃度沒有特殊限制，但是當(dāng)濃度太高時(shí)，攪拌受到影響，另一方面當(dāng)濃度太低時(shí)，每批的生產(chǎn)效率會(huì)降低，因此一般說來，將濃度調(diào)整到0.1-80％重量是理想的，優(yōu)選1-70％重量。
氯乙?；磻?yīng)的溫度依賴于所用的氨基噻唑乙酸衍生物的類型，酸捕獲劑的存在及類型而變化，不能武斷地確定。但當(dāng)溫度太低時(shí)，反應(yīng)速度太慢，另一方面反應(yīng)溫度過高時(shí)，氨基噻唑乙酸衍生物中的亞氨基會(huì)異構(gòu)化，或者氨基噻唑乙酸衍生物的二聚體(下文稱為二噻唑乙酸衍生物)的氯乙?；a(chǎn)物(下文稱為氯乙?；邕蛞宜嵫苌?會(huì)以付產(chǎn)物生成，以下式(Ⅳ)表示
其中R1是羥基保護(hù)基。
因此通常反應(yīng)溫度選擇在反應(yīng)體系的固化點(diǎn)到100℃之間，當(dāng)使用和酸能發(fā)生激烈反應(yīng)的烯類化合物或氧化物作為酸捕獲劑時(shí)，反應(yīng)最好在-30℃-80℃完成。當(dāng)使用反應(yīng)性不強(qiáng)的酰胺或醚類時(shí)，于反應(yīng)體系的固化點(diǎn)到20℃之間進(jìn)行反應(yīng)是合適的。
當(dāng)作為原料的氨基噻唑乙酸衍生物中含有二噻唑乙酸衍生物時(shí)，無論反應(yīng)在什么溫度下進(jìn)行，以上述式(Ⅳ)表示的，作為雜質(zhì)的氯乙?；邕蛞宜嵫苌锒紩?huì)存在于產(chǎn)品中，但是隨著溫度的提高，二噻唑乙酸衍生物會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槁然邕蛞宜嵫苌?，因此反?yīng)溫度維持在上述范圍內(nèi)是理想的。
上述反應(yīng)在常壓提高壓力或減壓下進(jìn)行，反應(yīng)所需時(shí)間隨著反應(yīng)溫度，溶劑類型及酸捕獲劑的類型變化。但是通常反應(yīng)時(shí)間為0.1-100小時(shí)。
反應(yīng)可以在不隔絕空氣條件下進(jìn)行，但是此種情況下反應(yīng)所使用的氯乙?；噭┤菀缀退磻?yīng)，因此需要在裝有干燥管的儀器內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，或者在惰性氣體如氮?dú)饣驓鍤鈿夥障逻M(jìn)行反應(yīng)。
這樣就可以形成以表(Ⅱ)表示的氯乙酰氨基噻唑乙酸衍生物。
在本發(fā)明中，依賴于酸捕獲劑和溶劑的類型，以式(Ⅱ)表示的氯乙酰氨基噻唑乙酸衍生物可以采用公知的分離方法分離并精制。
下面是有代表性的分離和精制的方法。當(dāng)使用形成絡(luò)合物類型的酸捕獲劑酰胺作為酸捕獲劑時(shí)，該絡(luò)合物和產(chǎn)品的混合物可以從反應(yīng)體系中沉淀出來，因此必須僅從產(chǎn)品中分離出絡(luò)合物。當(dāng)使用能溶在水中的有機(jī)溶劑時(shí)，那么可以蒸出有機(jī)溶劑；或者不蒸出有機(jī)溶劑而和水混合，然后通過公知的固-液分離法分離沉淀出的結(jié)晶；或者加入不溶于水的有機(jī)溶劑以萃取結(jié)晶，然后蒸掉溶劑；或者根據(jù)情況加入能稍稍溶解式(Ⅱ)表示的氯乙酰氨基噻唑乙酸衍生物的溶劑(下文稱為不良溶劑)，以便分離和精制式(Ⅱ)表示的氯乙酰氨基噻唑乙酸衍生物。
當(dāng)使用不溶于水的有機(jī)溶劑時(shí)，有機(jī)溶劑混合于水中并除去殘留的氯乙酰化試劑，絡(luò)合物及酸捕獲劑，因此式(Ⅱ)表示的氯乙酰氨基噻唑乙酸衍生物通過和上述萃取操作中使用的同樣方法進(jìn)行分離和精制。當(dāng)使用有機(jī)溶劑萃取氯乙酰氨基噻唑乙酸衍生物時(shí)，通常采用分步萃取的方法，但是通過反應(yīng)形成的以上述式(Ⅱ)表示的氯乙酰氨基噻唑乙酸衍生物稍溶于有機(jī)溶劑中，因此分批萃取法常常需要大量的有機(jī)溶劑，在這種情況下采用連續(xù)萃取法是理想的。任何公知的連續(xù)萃取法均可不受限制地被采用。具體例子包括使用固定塔如過濾塔，滲流盤塔；混和沉降塔；攪拌型塔如夏培爾塔(Scheibeltower)和米克斯科塔(Mixco tower)；脈沖型塔如過濾型脈沖塔和滲流盤型脈沖塔，旋轉(zhuǎn)盤柱和往復(fù)板型塔如卡爾塔(Carl-Colum)的對(duì)流萃取法。這些方法使有可能得到通常公知的降低洗滌用水及廢水?dāng)?shù)量的效果，同時(shí)增加了本發(fā)明目的產(chǎn)品的純度。
另一方面，當(dāng)使用加成反應(yīng)類型的酸捕獲劑時(shí)，可以采用十分不同的分離方法。即加成反應(yīng)類型的酸捕獲劑和酸反應(yīng)形成能溶于有機(jī)溶劑的化合物。因此反應(yīng)中使用不良溶劑時(shí)，產(chǎn)品即可以從反應(yīng)體系中沉淀出來并通過固一液分離法分離。當(dāng)使用不良溶劑以外的其它溶劑時(shí)，溶劑被蒸出或者加入不良溶劑以沉淀產(chǎn)品，然后用固-液分離法分離和精制。
如上述使用加成反應(yīng)類型的酸捕獲劑時(shí)，從反應(yīng)到分離和精制的過程全都不使用水。因此完全不出現(xiàn)作為產(chǎn)物的氯代乙酰氨基噻唑乙酸衍生物中的氯原子被取代的付反應(yīng)。除此之外，可以省略萃取步驟，制備的儀器結(jié)構(gòu)小，簡(jiǎn)單的儀器結(jié)構(gòu)具有巨大的優(yōu)點(diǎn)。
另外，在形成絡(luò)合物類型的酸捕獲劑中當(dāng)使用醚類時(shí)，不和使用酰胺類化合物一樣，絡(luò)合物不從反應(yīng)體系中沉淀出來，因此操作方式和使用加成反應(yīng)類型的酸捕獲劑時(shí)相同。但使用醚時(shí)，和使用加成反應(yīng)類型的酸捕獲劑時(shí)的情況一樣氯化氫以不反應(yīng)的形式存在。因此在游離產(chǎn)品時(shí)，產(chǎn)品必須用不良溶劑洗滌到足夠的程度，以使沒有氯化氫殘留在產(chǎn)品中。
本發(fā)明中使用的不良溶劑根據(jù)上述式(Ⅰ)表示的氯代乙酰氨基噻唑乙酸衍生物的種類可以不同。但是只要化合物較少溶于其中，可以不受限制地使用任何不良溶劑。
具體實(shí)例包括脂肪族鹵代烴如二氯甲烷，氯仿和四氯化碳；脂族烴如己烷，庚烷和環(huán)己烷；芳香烴如甲苯和二甲苯；碳酸酯如碳酸二甲酯；酯類如乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸異丙酯，乙酸正丁酯，乙酸異丁酯和乙酸叔丁酯；醇類如異丙醇，叔丁醇和異戊醇；醚類如乙醚，二異丙醚；以及酮類如丙酮和甲乙酮。
在上述溶劑中，使用極性溶劑是理想的，例如脂族鹵代烴如二氯甲烷和鹵仿；碳酸酯如碳酸二甲酯；酯類如乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸異丙酯，乙酸正丁酯，乙酸異丁酯和乙酸叔丁酯；醇類如異丙醇，叔丁醇和異戊醇；醚類如乙醚和二異丙醚；以及酮類如丙酮和甲乙酮。這些溶劑可以使通過付反應(yīng)產(chǎn)生的上述通式(Ⅳ)表示的氯代乙酰氨基二噻唑乙酸衍生物大量溶解于其中，并且對(duì)于氯代乙酰氨基噻唑乙酸衍生物的順式異構(gòu)體(Z-異構(gòu)體)和反式異構(gòu)體(E-異構(gòu)體)的溶解度有極大的差別。
不良溶劑和不良溶劑以外的其它溶劑的混合比例不能任意確定，因?yàn)槿芙舛纫蕾囉谏鲜鍪?Ⅱ)表示的氯代乙酰氨基噻唑乙酸衍生物及溶劑的類型而不同；或者溶劑的溶解度依賴雜質(zhì)而不同。但是一般來說混合溶劑使用不良溶劑以外的其它溶劑和不良溶劑以不同的比例分別制備，測(cè)定上述式(Ⅱ)表示的氯代乙酰氨基噻唑乙酸衍生物和雜質(zhì)在混合溶劑中的溶解度，并確定合適的混合比。
這些方法使有可能得到足夠高純度的氯代乙酰氨基噻唑乙酸衍生物，為了進(jìn)一步提高純度它們還可以通過硅膠色譜法或重結(jié)晶法進(jìn)一步分離和精制。
如上述，通過使式(Ⅰ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物和氯代乙?；噭┓磻?yīng)，可以以工業(yè)規(guī)模有利地生產(chǎn)氯代乙酰氨基噻唑乙酸衍生物。
按照本發(fā)明的方法，上述式(Ⅰ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物作為原料，在酸捕獲劑存在下和氯乙酰化試劑進(jìn)行反應(yīng)，能以高純度形式及高的產(chǎn)率得到式(Ⅱ)表示的氯代乙酰氨基噻唑乙酸衍生物，因此本發(fā)明具有巨大的工業(yè)優(yōu)異性。
本發(fā)明用下述實(shí)施例具體描述，但本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限制。在表格中，E-化合物表示原料和目的產(chǎn)物中的異構(gòu)體，二聚體代表原料中的二噻唑乙酸衍生物及目的產(chǎn)品中的氯代乙酰氨基二噻唑乙酸衍生物。(實(shí)施例1)將60毫升N,N-二甲基乙酰胺裝入200ml配有填充氯化鈣的干燥管的茄形燒瓶中，并將其冷卻至-15℃，然后往其中加入20.1g(0.1mol)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。在液體的溫度變得不高于-5℃后，往其中滴加13.6g(0.12mol)氯代乙酰氯，同時(shí)保持反應(yīng)溶液的溫度不高于0℃。
用作原料的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸通過HPLC分析，發(fā)現(xiàn)其純度為99.00％，含有雜質(zhì)，即，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為0.09％，而二噻唑乙酸衍生物的量為0.10％。
然后在保持液體溫度不高于0℃的同時(shí)將反應(yīng)進(jìn)行3小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液加入200ml離子交換水中，并每次用200ml乙酸乙酯萃取兩次。將萃取液合并，每次用100ml離子交換水洗滌4次，然后減壓蒸除乙酸乙酯，接著加入100ml己烷以過濾沉淀的晶體。
將得到的晶體減壓干燥得到23.6g 2-(2-氯代乙?；被邕?4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。產(chǎn)率為85.1％。得到的物質(zhì)通過高速液相色譜(以后縮寫為HPLC)分析，發(fā)現(xiàn)純度為99.80％，含有雜質(zhì)，即，2-(2-氯代乙?；被邕?4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為0.05％，而氯代乙?；邕蛞宜嵫苌锏牧繛?.07％。而且，以0.02％的量含有2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。(實(shí)施例2)將200毫升乙醇加入通過將45.9g(0.2mol)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸乙酯懸浮于250ml 1N氫氧化鈉水溶液中，接著在室溫下攪拌15小時(shí)得到的溶液中。得到的反應(yīng)溶液用10％鹽酸調(diào)節(jié)其pH至7.0，減壓蒸除乙醇。水層用乙酸乙酯洗滌，用10％鹽酸調(diào)節(jié)其pH至2.8，在冰冷卻下攪拌，沉淀出晶體。
濾出晶體，用丙酮洗滌，從乙醇重結(jié)晶得到22.9g(產(chǎn)率57.0％)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。得到的產(chǎn)物通過HPLC分析發(fā)現(xiàn)純度為98.20％，含有雜質(zhì)，即，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為0.23％，而二噻唑乙酸衍生物的量為0.20％。
通過用20.1g(0.1mol)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸，重復(fù)與實(shí)施例1相同的過程，得到23.5g2-(2-氯代乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。產(chǎn)率為84.7％。得到的產(chǎn)物通過HPLC分析，發(fā)現(xiàn)純度為98.60，含有雜質(zhì)，即，2-(2-氯代乙?；被邕?4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為0.11％，而氯代乙?；邕蛞宜嵫苌锏牧繛?.13％。(實(shí)施例3)重復(fù)與實(shí)施例2相同的過程，但用2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸甲酯作原料得到23.6g 2-(2-氯代乙?；被邕?4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。純度為98.90％，含有雜質(zhì)，即，2-(2-氯代乙?；被邕?4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為0.10％，而氯代乙?；邕蛞宜嵫苌锏牧繛?.02％。而且，在反應(yīng)過程中得到的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸通過HPLC分析，發(fā)現(xiàn)純度為98.83％，含有雜質(zhì)，即，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為0.11％，而二噻唑乙酸衍生物的量為0.03％。(實(shí)施例4)將58.3g(0.2mol)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸芐基酯溶于3升乙酸乙酯，接著加入14.5g 10％Pd-C。將混合物在室溫下于20kg/cm2的氫氣壓下攪拌反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)后，往反應(yīng)溶液中加入3升甲醇，濾除催化劑。通過減壓濃縮得到的殘?jiān)?00ml含水甲醇重結(jié)晶，以24.2g(產(chǎn)率60.1％)的量得到2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。
所得的產(chǎn)物通過HPLC分析，發(fā)現(xiàn)純度為97.13％，以0.55％的量含有2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸。沒有檢測(cè)到二噻唑基乙酸衍生物。通過用20.1g(0.1mol)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸，進(jìn)行與實(shí)施例1相同的過程，得到23.3g 2-(2-氯代乙?；被邕?4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。產(chǎn)率為84.1％。所得的產(chǎn)物通過HPLC分析，發(fā)現(xiàn)純度為98.24％，以0.27％的量含有2-(2-氯代乙?；被邕?4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸以0.02％的量含有氯代乙?；邕蜓苌?。(實(shí)施例5和6)重復(fù)與實(shí)施例1相同的過程，但用示于表1的化合物作原料，得到表1所示的化合物。結(jié)果示于表1中。
表1
(實(shí)施例7和8)重復(fù)與實(shí)施例1相同的過程，但用示于表2的化合物作氯代乙酰基化劑。結(jié)果示于表2中。
表2
(實(shí)施例9至11)重復(fù)與實(shí)施例1相同的過程，但用示于表3的溶劑作反應(yīng)溶劑，反應(yīng)時(shí)間周期示于表3中。結(jié)果示于表3中。
表3
(實(shí)施例12)將1.74Kg(8.65mol)用于實(shí)施例1的同樣的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸和5.2升N,N-二甲基乙酰胺在氮?dú)夥罩屑尤?0-升反應(yīng)釜中，并冷卻至-12℃。冷卻后，在1小時(shí)的周期慢慢滴加1.17kg(10.35mol)氯代乙酰氯，使內(nèi)溫不高于-10℃。
滴加完后，反應(yīng)在不高于-8℃的內(nèi)溫進(jìn)行5小時(shí)。反應(yīng)完成后，往里面加入5升水，通過用具有5個(gè)理論級(jí)數(shù)的carlcolumn逆流萃取裝置(往復(fù)震動(dòng)板式)，用20升乙酸乙酯(萃取劑流速4升/小時(shí))和30升水(添加速率7升/小時(shí))進(jìn)行液-液萃取。
將得到的乙酸乙酯溶液減壓濃縮，往里面加入8升二氯甲烷混合物在0℃攪拌1小時(shí)。濾出晶體，用4升二氯甲烷洗滌，減壓干燥得到2.16kg 2-(2-氯代乙?；被邕?4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。產(chǎn)率為89.9％。
所得的產(chǎn)物通過HPLC分析，發(fā)現(xiàn)純度為99.81％，含有雜質(zhì)，即，2-(2-氯代乙?；被邕?4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為0.04％。2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸的含量小于可檢測(cè)的極限。(實(shí)施例13)210.1g(1.04mol)與實(shí)施例1所用的相同2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸，300ml四氫呋喃和145.6g(2.51mol)環(huán)氧丙烷加入配有攪拌器和填充氯化鈣的干燥管的1-升四頸燒瓶中，并冷卻至5℃。冷卻后，在1小時(shí)的周期慢慢滴加235.9g(2.09mol)氯代乙酰氯，使內(nèi)溫不高于12℃。滴加完成后，將內(nèi)溫升至高達(dá)20℃，進(jìn)行反應(yīng)20小時(shí)。然后將溫度升至50℃，反應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行6小時(shí)。
反應(yīng)完成后，減壓蒸出130ml四氫呋喃。往得到的漿狀溶液中加入350ml二氯甲烷，接著攪拌至足夠的程度。抽濾分出晶體用170ml二氯甲烷洗滌兩次并減壓干燥得到231.9g 2-(2-氯代乙?；被邕?4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。產(chǎn)率為80.0％。
產(chǎn)物通過HPLC分析發(fā)現(xiàn)純度為99.74％，含有雜質(zhì)，即，2-(2-氯代乙?；被邕?4-基)-2(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為0.02％，而氯代乙?；邕蚧宜嵫苌锏牧繛?.02％。(實(shí)施例14至16)重復(fù)與實(shí)施例13相同的過程，但用四氫呋喃作反應(yīng)溶劑，將反應(yīng)規(guī)模降低至五分之一，加入示于表4的酸-捕集劑，加入氯代乙酰氯后在示于表4的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間的條件下進(jìn)行反應(yīng)。結(jié)果示于表4中。
表4
(實(shí)施例17和18)重復(fù)與實(shí)施例1相同的過程，但加入60ml四氫呋喃代替60mlN,N-二甲基乙酰胺，增加氯代乙酰氯的量至0.2mol，并加入示于表5中的酸-捕集劑。
表5
(實(shí)施例19和20)重復(fù)與實(shí)施例13相同的過程，但將反應(yīng)規(guī)模降低至五分之一，用示于表6中的有機(jī)溶劑，在示于表6中的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間的條件下進(jìn)行反應(yīng)，結(jié)果列于表6。
表6
(實(shí)施例21至28)重復(fù)與實(shí)施例13相同的過程，但降低反應(yīng)規(guī)模至五分之一，并用示于表7的氨基噻唑乙酸衍生物。結(jié)果示于表7中。
往所得的漿狀溶液加入100ml異丙醇，接著在0℃攪拌1小時(shí)。用小離心過濾機(jī)分離晶體，并用100ml異丙醇洗滌兩次，減壓下干燥得到59.9g 2-(2-氯代乙?；被邕?4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。產(chǎn)率為71.9％。
產(chǎn)物通過HPLC分析，發(fā)現(xiàn)純度為99.63％，含有雜質(zhì)，即，2-(2-氯代乙?；被邕?4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為0.01％，而氯代乙酰基二噻唑乙酸衍生物的量為0.01％。(實(shí)施例30)將60.3g(0.3mol)與實(shí)施例1相同的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸，90ml四氫呋喃和41.8g(0.72mol)環(huán)氧丙烷加入配有攪拌器和填充氯化鈣的干燥管的300-毫升四頸蒸餾燒瓶中，冷卻至10℃。冷卻后，在2小時(shí)的周期，慢慢滴加67.8g(0.6mol)氯代乙酰氯，使內(nèi)溫為20℃至不高于25℃。滴加完成后，將內(nèi)溫升高至25℃，進(jìn)行反應(yīng)16小時(shí)。然后將溫度升至40℃，再進(jìn)行反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓下蒸出39ml四氫呋喃。
往所得的漿狀溶液加入100ml異丙醇，在減壓下再進(jìn)行蒸餾，直至再?zèng)]有溶劑流出。蒸出溶劑的量為49ml四氫呋喃和95ml異丙醇。往所得的殘余物中再加入100ml異丙醇，混合物在0℃攪拌1小時(shí)。用小離心過濾機(jī)分離晶體，并用100ml異丙醇洗滌兩次，減壓下干燥得到72.2g 2-(2-氯代乙?；被邕?4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。產(chǎn)率為86.6％。
產(chǎn)物通過HPLC分析，發(fā)現(xiàn)純度為99.46％，含有雜質(zhì)，即，2-(2-氯代乙?；被邕?4-基)-2(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為0.02％，而氯代乙酰基二噻唑乙酸衍生物的量為0.04％。(實(shí)施例31)重復(fù)與實(shí)施例21相同的過程，但在減壓下蒸出45ml四氫呋喃，并用叔丁醇代替異丙醇。
結(jié)果得到58.8g 2-(2-氯代乙?；被邕?4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。產(chǎn)率為70.6％。
產(chǎn)物通過HPLC分析，發(fā)現(xiàn)純度為99.66％，含有雜質(zhì)，即，2-(2-氯代乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為0.02％，而氯代乙酰基二噻唑乙酸衍生物的量為0.02％。(實(shí)施例32)重復(fù)與實(shí)施例21相同的過程，但在減壓下蒸出27ml四氫呋喃，并用異丁醇代替異丙醇。
結(jié)果得到65.2g 2-(2-氯代乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。產(chǎn)率為78.3％。
產(chǎn)物通過HPLC分析，發(fā)現(xiàn)純度為99.73％，含有雜質(zhì)，即，2-(2-氯代乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為0.01％，而氯代乙?；邕蛞宜嵫苌锏牧繛?.02％。(實(shí)施例33)重復(fù)與實(shí)施例21相同的過程，但在減壓下蒸出53ml四氫呋喃，并用乙酸異丙基酯代替異丙醇。
結(jié)果得到64.72g 2-(2-氯代乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。產(chǎn)率為77.6％。
產(chǎn)物通過HPLC分析，發(fā)現(xiàn)純度為99.58％，含有雜質(zhì)，即，2-(2-氯代乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為0.01％，而氯代乙?；邕蛞宜嵫苌锏牧繛?.01％。(比較實(shí)施例1)將60毫升三乙胺裝入200ml配有填充氯化鈣的干燥管的茄形燒瓶中，并將其冷卻至-5℃，然后往其中加入20.1g(0.1mol)與實(shí)施例1所用的相同2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸保持反應(yīng)溶液的溫度不高于0℃，往其中滴加13.6g(0.12mol)氯代乙酰氯。然后將混合物攪拌1小時(shí)。反應(yīng)溶液變?yōu)槊汉谏⒉荒茉贁嚢?。將該焦油狀物質(zhì)分離并通過HPLC分析。反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率小到只有9.4％，形成的2-(2-氯代乙?；被邕?4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸的量小到只有7.80％。(比較實(shí)施例2)將42.0g(0.21mol)與實(shí)施例1相同的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸60ml四氫呋喃和39.9g(0.50mol)吡啶加入配有攪拌器和填充氯化鈣的干燥管的500-毫升四頸蒸餾燒瓶中，冷卻至-5℃。冷卻后，在1小時(shí)的周期，慢慢滴加28.5g(0.25mol)氯代乙酰氯，使內(nèi)溫不高于0℃。滴加完成后，反應(yīng)在0℃進(jìn)行反應(yīng)18小時(shí)。通過HPLC分析表明反應(yīng)的轉(zhuǎn)化為49.6％，而形成的目標(biāo)產(chǎn)物2-(2-氯代乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸為42.1％。然而，同時(shí)，異構(gòu)體2-(2-氯代乙?；被邕?4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸副產(chǎn)物的量為3.1％。
將反應(yīng)溶液的溫度回到室溫，減壓下蒸出四氫呋喃。然后將混合物溶液分散到600ml乙酸乙酯中，并轉(zhuǎn)移到2升的燒杯中。然后加入200ml離子交換水，通過分離溶液除去水溶性成分。濾出沉淀的晶體。所得的溶液用200ml具有pH=1并已被冷卻至5℃的水溶液洗滌兩次。然后減壓蒸出乙酸乙酯，并加入200ml二氯甲烷，以便通過過濾分離沉淀的晶體。
所得的晶體被減壓干燥得到23.3g 2-(2-氯代乙?；被邕?4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。產(chǎn)率為40.0％。
所得的產(chǎn)物通過HPLC分析，發(fā)現(xiàn)純度為90.1％，含有雜質(zhì)，即，2-(2-氯代乙?；被邕?4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為6.9％，而氯代乙?；邕蛞宜嵫苌锏牧繛?.4％。原料殘留的量為2.0％。(比較實(shí)施例3)將60毫升N,N-二甲基乙酰胺裝入100ml茄形燒瓶中，并將其冷卻至-15℃，然后加入45.9g(0.2mol)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸乙酯。液體溫度冷卻至不高于-5℃之后，保持反應(yīng)溶液的溫度不超過0℃，往其中滴加27.1g(0.24mol)氯代乙酰氯。保持反應(yīng)溶液的溫度不超過0℃，將反應(yīng)進(jìn)行3小時(shí)。然后，將反應(yīng)溶液加入到200ml離子交換水中并用200ml乙酸乙酯萃取兩次。
萃取液用100ml離子交換水洗滌四次，減壓蒸出乙酸乙酯，加入100ml己烷進(jìn)行過濾。將得到的晶體減壓干燥得到48.0g 2-(2-氯代乙?；被邕?4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸乙酯。產(chǎn)率為78.5％。得到的產(chǎn)物通過HPLC分析發(fā)現(xiàn)純度為99.87％。
將100毫升乙醇加入通過將30.6g(0.1mol)上述2-(2-氯代乙?；被邕?4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸乙酯懸浮于125ml 1N氫氧化鈉水溶液得到的溶液中，混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。通過用10％鹽酸將反應(yīng)的pH被調(diào)到7，減壓蒸出乙醇。水層用乙酸乙酯洗滌后，用10％鹽酸將pH調(diào)為2，在冰冷卻下攪拌溶液。沉淀出油狀半固體產(chǎn)物。
過濾分離半固體產(chǎn)物，用丙酮洗滌，從乙醇重結(jié)晶得到8.2g(產(chǎn)率29.6％)紅色固體形式的2-(2-氯代乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。
所得的產(chǎn)物通過HPLC分析，發(fā)現(xiàn)純度為81.21％，含有雜質(zhì)，即，2-(2-乙氧基乙?；被邕?4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為17.10％。通過往其中加入30ml乙酸乙酯和0.95ml離子交換水將1.00g 2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸溶解。然后往其中加入30ml己烷，混合物被冷卻至-25℃，通過重結(jié)晶回收0.52g產(chǎn)物。
回收的產(chǎn)物通過HPLC分析，發(fā)現(xiàn)純度為83.01％，含有雜質(zhì)，即，2-(2-乙氧基乙?；被邕?4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸的量大到16.11％。雜質(zhì)不能通過重結(jié)晶除去。(比較實(shí)施例4)將30.57g(0.1mol)通過比較實(shí)施例3的方法合成的2-(2-氯代乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸乙酯溶于1.3升乙醇中，接著加入通過將28.00g(0.5mol)氫氧化鉀溶于250ml離子交換水中得到的溶液?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?小時(shí)。
減壓蒸出乙醇，往其中加入250ml水，接著用300ml乙酸乙酯洗滌。然后，水層用10％鹽酸調(diào)節(jié)其pH至2，每次用440ml乙酸乙酯萃取兩次。將萃取液合并，用飽和食鹽溶液洗滌并干燥。然后蒸出溶劑得到9.5g(產(chǎn)率34.1％)黃色細(xì)粉狀的2-(2-氯代乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。所得的產(chǎn)物通過HPLC分析，發(fā)現(xiàn)純度為80.03％，含有雜質(zhì)，即，2-(2-乙氧基乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸的量為17.81％。通過往其中加入30ml乙酸乙酯和0.95ml離子交換水將1.00g 2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸溶解。然后往其中加入30ml己烷，混合物被冷卻至-25℃，通過重結(jié)晶回收0.50g產(chǎn)物。
回收的產(chǎn)物通過HPLC分析，發(fā)現(xiàn)純度為81.29％，含有雜質(zhì)，即，2-(2-乙氧基乙?；被邕?4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸的量大到16.42％。雜質(zhì)不能通過重結(jié)晶除去。
權(quán)利要求
1.生產(chǎn)下式(Ⅱ)表示的氯代乙酰氨基噻唑乙酸衍生物的方法
其中R1是羥基保護(hù)基，該方法是在酸捕獲劑存在下使下式(Ⅰ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物
其中R1是羥基保護(hù)基和氯乙?；噭┻M(jìn)行反應(yīng)。
2.按照權(quán)利要求1的生產(chǎn)氯代乙酰氨基噻唑乙酸衍生物的方法，其中通式(Ⅰ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物是通過轉(zhuǎn)化通式(Ⅲ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物的酯得到的
其中R1是羥基保護(hù)基，R2是羧基保護(hù)基。
3.按照權(quán)利要求1生產(chǎn)氯代乙酰氨基噻唑乙酸衍生物的方法，其中所述的酸捕獲劑是能夠和酸形成絡(luò)合物的化合物。
4.按照權(quán)利要求3生產(chǎn)氯代乙酰氨基噻唑乙酸衍生物的方法，其中所述的酸捕獲劑是非質(zhì)子的酰胺或極性醚類。
5.按照權(quán)利要求1生產(chǎn)氯代乙酰氨基噻唑乙酸衍生物的方法，其中所述的酸捕獲劑是能夠和酸進(jìn)行加成反應(yīng)的化合物。
6.按照權(quán)利要求5生產(chǎn)氯代乙酰氨基噻唑乙酸衍生物的方法，其中所述的酸捕獲劑是含有環(huán)氧乙烷環(huán)的化合物，脂肪族烯類化合物，芳香族烯類化合物或是含氧的脂肪族烯類化合物。
7.按照權(quán)利要求1生產(chǎn)氯代乙酰氨基噻唑乙酸衍生物的方法，其中所述的酸捕獲劑的用量為對(duì)于反應(yīng)付產(chǎn)品的酸不少于1.0當(dāng)量。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作生產(chǎn)頭孢菌素類抗菌素中間體的2－氨基噻唑乙酸衍生物的簡(jiǎn)單的方法,生產(chǎn)下式(Ⅱ)表示的氯代乙酰氨基噻唑乙酸衍生物的方法,其中R是羥基保護(hù)基,該方法包括使下式(Ⅰ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物與氯乙?；噭┓磻?yīng):其中R
文檔編號(hào)C07D277/40GK1211571SQ9810737
公開日1999年3月24日 申請(qǐng)日期1998年2月13日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月13日
發(fā)明者松永智德, 巖崎史哲, 廣田吉洋 申請(qǐng)人:株式會(huì)社德山