專利名稱：制備萘普生的硝基氧基衍生物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備萘普生(2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸)或溴萘普生(2-(S)-(5-溴-6-甲氧基-2-萘基)-丙酸)的硝基氧基烷基酯(Tetrahedron1989，Vol 45，p.4243-4252)的方法。
本領域眾所周知，(2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸)的抗炎活性是由于S對映體所致，S對映體是市售產品(萘普生)。
WO01/10814公開了制備2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸的硝?；』サ姆椒?，包括將(2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酰氯與4-硝基氧基丁-1-醇在二氯甲烷中以及在碳酸鉀存在下反應。所獲得的酯具有高于或等于97％的對映體過量(e.e.)。該方法的缺點是形成了幾種副產物，而事實上非常難以獲得純化形式的硝基氧基烷基醇以及高化學和對映體純度的2-芳基丙酰鹵。此外，例如4-硝基氧基丁-1-醇僅在溶液中是穩(wěn)定的，并且其難以作為純物質分離出來。
本發(fā)明提供了制備萘普生或溴萘普生的硝基氧基烷基酯的新方法，所述酯的對映體過量與起始萘普生或溴萘普生一樣高，其中雜質和副產物以基本上忽略不計的量存在。因此，由對映體純的萘普生獲得了對映體純的酯。這是特別重要的，因為i)大部分萘普生的硝基氧基烷基酯具有低熔點或者是液態(tài)物質，因此所獲得的酯粗產物的e.e.不能通過常規(guī)物理方法提高，ii)在所考慮的分子中除了酯官能團以外缺乏其它官能團使得純化很成問題。
本發(fā)明的另一個優(yōu)點是原料化合物是穩(wěn)定的。本發(fā)明方法使用萘普生的鹽以及在烷基鏈中具有離去基團作為取代基的硝基氧基烷基衍生物作為原料。
萘普生鹽用作銨鹽或堿金屬鹽。鈉鹽是化學和對映體穩(wěn)定的，并且可在商業(yè)上獲得，相反，2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酰氯(萘普生的酰氯)不能以大規(guī)模在商業(yè)上獲得，是化學不穩(wěn)定的，并且易于外消旋化。
而且，硝基氧基烷基衍生物比相應的硝基氧基烷基醇穩(wěn)定。因此，本發(fā)明方法所涉及的兩種試劑都比現(xiàn)有技術中報道的相關試劑穩(wěn)定得多。
所觀測到的本發(fā)明方法的高選擇性是意料不到的，這是由于在硝基氧基烷基衍生物上存在兩個取代基，硝基氧基和離去基團，預計在與萘普生鹽進行的置換反應中，這兩個取代基與伴隨發(fā)生的方法選擇性喪失發(fā)生競爭。本發(fā)明的另一個優(yōu)點是原料化合物是穩(wěn)定的。本發(fā)明方法使用萘普生鹽作為原料來代替現(xiàn)有技術方法中的酰氯，特別是使用不但穩(wěn)定而且是可以在商業(yè)上獲得的產品的鈉鹽。
溴萘普生硝基氧基烷基酯自身具有生物活性，并且可通過常規(guī)方法轉化成相應的萘普生酯。
本發(fā)明涉及制備通式(A)化合物的方法 其中R是 其中R′是氫原子或Br，R1-R12是相同或不同的，并且獨立地為氫、任選被芳基取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基；m、n、o、q、r和s分別獨立地為0-6的整數(shù)，p是0或1，且X是O、S、SO、SO2、NR13或PR13，其中R13是氫、C1-C6烷基，或者X選自-具有5-7個碳原子來形成亞環(huán)烷基環(huán)的亞環(huán)烷基，所述環(huán)最終被側鏈T取代，其中T是具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選為CH3；-亞芳基，所述亞芳基任選被一個或多個鹵素原子、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或直鏈或支鏈C1-C3全氟烷基取代；-選自下列的5或6元飽和、不飽和或芳族雜環(huán) 其中當未定義位置時，意指連接鍵可連接在環(huán)中的任何位置上；所述方法包括i)將式(B)化合物R-COOZ(B)其中R如上所定義，且Z是氫或選自下列的陽離子Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++、銨、三烷基銨、四烷基銨和四烷基鏻；與以下式(C)化合物反應 其中R1-R12和m、n、o、p、q、r、s如上所定義，且Y選自-鹵素原子，
-BF4、-SbF6、FSO3-、ClO4-、RASO3-，其中RA是任選被一個或多個鹵素原子取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基，或C1-C6烷基芳基；-RBCOO-，其中RB是直鏈或支鏈C1-C6烷基，芳基，所述基團任選被一個或多個鹵素原子或NO2取代，含有一個或多個選自氮、氧、硫或磷的相同或不同的雜原子的C4-C10雜芳基；-任選被一個或多個鹵素原子或NO2取代的芳氧基，或雜芳氧基；和ii)任選將其中R′是Br的式(A)化合物轉化成其中R′是氫的式(A)化合物。
本發(fā)明優(yōu)選涉及如上所定義的制備式A化合物的方法，其中取代基R1-R12是相同或不同的，并且獨立地為氫或直鏈或支鏈C1-C3烷基，m、n、o、p、q、r和s如上所定義，X是O、S或 本發(fā)明最優(yōu)選涉及依據(jù)權利要求1或2的制備式A化合物的方法，其中R1-R4和R7-R10是氫，m、n、q、r是1，o和s是0，p是0或1，且X是O或S。
在式(C)化合物中，Y優(yōu)選選自Br、Cl、I、-BF4、ClO4-、-SbF6、FSO3-、CF3SO3-、C2F5SO3-、C3F7SO3-、C4F9SO3-、p-CH3C6H4SO3-。
式(B)化合物與式(C)化合物之間的反應可在選自下列的有機溶劑中進行丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、環(huán)丁砜和乙腈。
或者，該反應可在兩相系統(tǒng)中于相轉移催化劑存在下進行，所述兩相系統(tǒng)包含選自甲苯、氯苯、硝基苯、叔丁基甲基醚的非質子極性溶劑和水溶液，其中有機溶液含有(C)，水溶液含有(B)的堿金屬鹽，所述相轉移催化劑是例如四烷基銨鹽和四烷基鏻鹽。
該反應可在0℃-100℃溫度下，以2-0.5的(B)/(C)摩爾比進行。
羧酸鹽可單獨制備或者可以在原位產生，例如在化學計算量的叔胺存在下或者采用過量所述胺進行(B)與(C)之間的反應。
式(C)化合物可通過用選自例如硫酸與硝酸的混合物等的硝化劑將所報道的式(D)化合物硝化來制得 其中M是OH，且Y、X、m、n、o、p、q、r、s和R1-R12具有上述含義。
或者，式(C)化合物可通過將式(E)化合物與選自例如堿金屬硝酸鹽、季銨硝酸鹽、季鏻鹽和AgNO3、Zn(NO)2.6H2O的硝化劑反應來獲得 其中Y、X、m、n、o、p、q、r、s和R1-R12具有上述含義。
或者，式(C)化合物可這樣制得將式(F)化合物 其中W是OH或鹵素，與選自下列的化合物反應當W是OH時，烷基和芳基磺酰氯、三氟甲磺酸酐，或者當W是鹵素時，AgSbF6、AgBF4、AgClO4、CF3SO3Ag、AgSO3CH3、CH3C6H4SO3Ag。
化合物(D)的硝化是在有機溶劑，一般是選自丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、環(huán)丁砜、乙腈、二氯甲烷等的溶劑中，用選自過渡金屬鹽的硝化劑，或者當M是OH時，用基于硝酸的硝化系統(tǒng)例如硫酸與硝酸的混合物進行。
(D)/硝化劑摩爾比為2-0.5，特別是1.5-0.5，并且硝化是在0℃-100℃，優(yōu)選15℃-80℃溫度下進行。
可將反應產物(C)分離出來，或者可使用其溶液，以與底物(B)反應以生成(A)。
化合物(E)的硝化可在有機溶劑，一般是選自丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、環(huán)丁砜、乙腈、二氯甲烷等的溶劑中，用親核性硝化劑例如堿金屬硝酸鹽，鎓的硝酸鹽例如四烷基銨、四烷基鏻或三烷基銨磷酸鹽等進行。
該反應可以在0℃-100℃，特別是15℃-80℃溫度下，以20-2，優(yōu)選8-1的(E)/硝化劑摩爾比進行。
可將反應產物(C)分離出來，或者可使用其溶液，以與底物(B)反應以生成(A)。
由(F)獲得(C)的反應可在有機溶劑，一般是選自丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、環(huán)丁砜、乙腈、二氯甲烷等的溶劑中，用選自銀、鋅、汞的過渡金屬鹽進行，或者當W是OH時，用酰氯例如甲磺酰氯或者與合適的酸酐例如三氟甲磺酸酐進行。
該反應是在-20℃-100℃，特別是-20-60℃溫度下，以2-0.5，優(yōu)選1.5-0.5的化合物(F)/試劑摩爾比進行。
可將反應產物(C)分離出來，或者可使用其溶液，以與底物(B)反應以生成(A)。
實施例依據(jù)Chem.Pharm.Bull.，1993，41，1040制備4-硝基氧基丁基溴在攪拌下，將硝酸(90％，0.8mol)滴加到保持在0℃的硫酸(0.8mol)中，然后將該混合物在0℃攪拌80分鐘。在攪拌下，向由此獲得的保持在0℃的溶液中滴加4-溴丁醇(0.4mol)，將該混合物在相同溫度下再攪拌210分鐘。然后將該溶液倒入冰水混合物內，用乙醚萃取2次。將乙醚萃取液合并在一起，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將溶劑真空蒸發(fā)，獲得了黃色油狀物(產率84.8％)。
實施例1制備對甲苯磺酸4-硝基氧基丁基酯在氮氣氛下，于攪拌下，向4-溴丁醇(5.0g，33mmol)在吡啶(50ml)內的保持在0℃的溶液中加入對甲苯磺酰氯(6.8g，36mmol)。將使得溶液在攪拌下保持20分鐘，然后在-18℃貯藏過夜。將該反應混合物倒入水/冰混合物(約400ml)內，用乙醚(500ml)萃取。將有機相用6N鹽酸(500ml)洗滌，用硫酸鈉干燥。將溶劑真空蒸發(fā)，獲得了油狀殘余物(7g)。在攪拌下，在氮氣氛下于室溫向該油狀殘余物(7g，23mmol)在乙腈(50ml)內的溶液中加入硝酸銀(7.8g，46mmol)。將近15分鐘后，觀察到形成了黃色不溶產物。將該多相混合物在攪拌下保持過夜。通過過濾除去不溶物，將溶液倒入水(200ml)中，用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥。將溶劑真空蒸發(fā)，獲得了油狀殘余物(5g)。通過硅膠(100g)色譜純化該殘余物，用己烷/乙醚混合物洗脫，獲得了本標題產物(3g)，m.p.38-40℃，通過HPLC測定的純度大于98％。
FTIR(固體KBr，cm-1)；2966，1626，1355，1281，1177，1097，959，876，815，663，553.
300MHz 1H NMR(CDCl3)delta 1,77(m，4H)；2,35(s，3H)；4,06(m，2H)；4,38(m，2H)；7,36(2H)；7,7(2H).
實施例2合成2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸，4-(硝基氧基)丁基酯在氮氣氛下，將KHCO3(5.22g，52mmol)加到2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(萘普生)(99e.e.，通過手性HPLC測定的)(10.0g，43mmol)在DMF(200ml)內的溶液中。將該多相混合物加熱至最高達50-60℃，在該溫度以及氮氣氛下磁攪拌90分鐘。讓該反應混合物冷卻至室溫。向上述混合物中加入碘化鉀(2.14g，12.9mmol)和硝酸4-溴丁基酯(14.48g 73mmol)，將該反應混合物在室溫于氮氣氛下攪拌25小時。用5分鐘向該反應混合物中滴加水(200ml)。將該混合物用t-BuOMe(200ml)萃取，將有機相用10％NaCl水溶液(2×200ml)洗滌，用Na2SO4干燥。將溶劑真空蒸發(fā)，獲得了油狀殘余物(17.3g)。將殘余物通過硅膠色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯)，獲得了2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸，4-(硝基氧基)丁基酯，為黃色油狀化合物(10.8g，產率為73％，通過HPLC測定的e.e.大于99％)。通過與真實樣品比較來鑒定產物。
實施例3合成2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸，4-(硝基氧基)丁基酯在氮氣氛下，將KHCO3(5.22g，52mmol)加到2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(萘普生)(99e.e.，通過手性HPLC測定的)(10.0g，43mmol)在DMF(200ml)內的溶液中。將該多相混合物加熱至最高達50-60℃，在該溫度以及氮氣氛下磁攪拌90分鐘。讓該反應混合物冷卻至室溫。向上述混合物中加入4-甲基苯磺酸4-(硝基氧基)丁基酯(21.1g 73mmol)，將該反應混合物在室溫于氮氣氛下攪拌25小時。用水進行常規(guī)后處理，然后通過硅膠色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯)該反應粗產物，獲得了2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸，4-(硝基氧基)丁基酯(10.4g，產率是70％，通過HPLC測定的e.e.大于99％)。
實施例4合成2-(S)-(+)-(5-溴-6-甲氧基-2-萘基)丙酸，4-(硝基氧基)丁基酯將三乙胺(5.25g，52mmol)、2-(S)-(5-溴-6-甲氧基-2-萘基)丙酸(溴-萘普生)(13.3g，43mmol)；e.e.99％)和硝酸4-溴丁基酯(43mmol)在DMF(120ml)中的混合物在氮氣氛下于25℃攪拌2天。真空除去DMF，然后用水進行常規(guī)后處理，獲得了該反應粗產物。通過硅膠色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯)該殘余物，獲得了純的2-(S)-(5-溴-6-甲氧基-2-萘基)丙酸，(硝基氧基)丁基酯(11.9g；產率為65％；通過HPLC測定的e.e.大于99％)。通過光譜法鑒定該產物。
權利要求
1.制備通式(A)化合物的方法 其中R是 其中R′是氫原子或Br，R1-R12是相同或不同的，并且獨立地為氫、任選被芳基取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基；m、n、o、q、r和s分別獨立地為0-6的整數(shù)，p是0或1，且X是O、S、SO、SO2、NR13或PR13，其中R13是氫、C1-C6烷基，或者X選自-具有5-7個碳原子來形成亞環(huán)烷基環(huán)的亞環(huán)烷基，所述環(huán)最終被側鏈T取代，其中T是具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基；-亞芳基，所述亞芳基任選被一個或多個鹵素原子、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或直鏈或支鏈C1-C3全氟烷基取代；-選自下列的5或6元飽和、不飽和或芳族雜環(huán) 所述方法包括i)將式(B)化合物R-COOZ (B)其中R如上所定義，且Z是氫或選自下列的陽離子Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++、四烷基銨和四烷基鏻；與式(C)化合物反應 其中R1-R12和m、n、o、p、q、r、s如上所定義，且Y選自-鹵素原子，--BF4、-SbF6、FSO3-、RASO3-，其中RA是任選被一個或多個鹵素原子取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基，或C1-C6烷基芳基；-RBCOO-，其中RB是直鏈或支鏈C1-C6烷基，芳基，所述基團任選被一個或多個鹵素原子或NO2取代，含有一個或多個選自氮、氧、硫或磷的相同或不同的雜原子的C4-C10雜芳基；-任選被一個或多個鹵素原子或NO2取代的芳氧基，或雜芳氧基；和ii)任選將其中R′是Br的式(A)化合物轉化成其中R′是氫的式(A)化合物。
2.權利要求1的制備式A化合物的方法，其中取代基R1-R12是相同或不同的，并且獨立地為氫或直鏈或支鏈C1-C3烷基，m、n、o、p、q、r和s如上所定義，X是O、S或
3.權利要求1或2的制備式A化合物的方法，其中R1-R4和R7-R10是氫，m、n、q、r是1，o和s是0，p是0或1，且X是O或S。
4.前述權利要求任一項的制備式A化合物的方法，其中Y選自Br、Cl、I、-BF4、-SbF6、FSO3-、ClO4-、CF3SO3-、C2F5SO3-、C3F7SO3-、C4F9SO3-、p-CH3C6H4SO3-。
5.前述權利要求任一項的制備式A化合物的方法，其中所述反應是在選自下列的有機溶劑中進行的丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、環(huán)丁砜和乙腈。
6.權利要求1-4任一項的制備式A化合物的方法，其中所述反應是在兩相系統(tǒng)中于相轉移催化劑存在下進行的，所述兩相系統(tǒng)包含選自甲苯、氯苯、硝基苯、叔丁基甲基醚的非質子極性溶劑和水溶液，其中有機溶液含有(C)，水溶液含有(B)的堿金屬鹽。
7.前述權利要求任一項的制備式A化合物的方法，其中所述反應是在0℃-100℃溫度下進行的。
8.前述權利要求任一項的制備式A化合物的方法，其中式B化合物與式C化合物是以2-0.5的(B)/(C)摩爾比進行反應的。
9.2-(S)-(5-溴-6-甲氧基-2-萘基)丙酸，4-(硝基氧基)丁基酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備通式(A)化合物的方法，其中R是萘普生或溴萘普生的基團，且R
文檔編號C07C67/10GK1678560SQ03820605
公開日2005年10月5日 申請日期2003年8月6日 優(yōu)先權日2002年8月29日
發(fā)明者P·德爾索爾達托, G·桑圖斯, F·貝內迪尼 申請人:尼科克斯公司