專利名稱：作為抗真菌劑的吡咯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的作為可能的抗真菌劑的式I的吡咯衍生物。
式I本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物以及它們在治療和/或預(yù)防哺乳動物，尤其是人類真菌感染中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
對生命造成威脅的全身性真菌感染仍舊是嚴重的健康問題。特別地，作為糖尿病、癌癥、長期類固醇治療、器官移植抗排斥治療、獲得性免疫缺損綜合征(AIDS)或其它生理或免缺損疫綜合征的結(jié)果，變得“免疫削弱”的患者更容易受到機會性真菌感染。
從19世紀50年代至今，關(guān)鍵的機會性真菌病原體有白色念珠菌(Candidaalbicans)、煙曲霉(Aspergillus fumigatus)和接合菌，它們會造成毛霉病，這是一種迅速的致命感染，尤其是在糖尿病患者中。今天，非白色念珠菌隔離群更加頻繁，其它曲霉屬也是這樣。念珠菌屬如今是造成醫(yī)院血流感染的第四大原因，且它們有高達40％的死亡率。從1980年到1990年，美國醫(yī)院中真菌感染的發(fā)病率從每天每1000名患者中有2人升高到3.85人，幾乎翻了一倍。真菌感染率最顯著的增長不僅發(fā)生在移植病房或腫瘤中心，而且發(fā)生在外科治療中。這些變化模式表明，真菌感染不再局限于最嚴重的免疫削弱患者。
在最近20年，由于不同的念珠菌屬物種，念珠菌血流行病學(xué)發(fā)生了實質(zhì)性的改變。在19世紀60年代和70年代，85-90％的念珠菌血是由白色念珠菌造成的。然而，在1999年，只有42％的念珠菌血病例是由白色念珠菌造成的，而其余都是由非白色念珠菌引起的。
隱球菌病是AIDS患者的首要致病原因。這些患者中，威脅生命的隱球菌感染的發(fā)病率預(yù)計為10-30％；10-20％的患者在治療初期死亡并有30-60％的患者在一年內(nèi)死亡。從HIV陽性患者中經(jīng)常分離出青霉(penicillinium marneffei)，尤其是在東南亞。
最常見的造成毛霉病的病原體是根霉(Rhizopus)，這是一種常見的可生活在任何有機物質(zhì)上的面包霉。其它病原體包括毛霉(Mucor)、根毛霉(Rhizomuc)和犁頭霉屬(Absidia)。接合菌包括20多種不同的真菌，所有都表現(xiàn)出同樣的組織學(xué)。嚴重的免疫削弱患者可能經(jīng)由呼吸吸入受到接合菌感染。
鐮刀霉(Fusarium)是全世界最普遍的植物真菌，現(xiàn)在也認為它是一種人類病原體。鐮刀霉感染可以發(fā)生在免疫削弱或免疫抑制個體。鐮刀霉感染是威脅生命的并與不良預(yù)后有關(guān)。
Penicillium marneffei是一種環(huán)境真菌，它在免疫抑制患者中會造成嚴重的威脅生命的感染。Penicillium marneffei在AIDS大流行期間倍受關(guān)注，因為它會造成在臨床上無法與彌散性組織胞漿菌病進行區(qū)別的疾病。
侵入性曲霉病曾經(jīng)是導(dǎo)致死亡的主要原因，這主要是在急性白血病患者或接受異源骨髓移植后的患者或接受這些病癥的細胞毒治療后的患者中。它還發(fā)生在患有AIDS和慢性肉芽腫疾病之類病癥的患者中。目前，只有兩性霉素B和伊曲康唑可以治療曲霉病。不考慮其體外活性，這些藥物抗煙曲霉(Aspergillus fumigatus)的體內(nèi)效果仍舊很弱，其結(jié)果是侵入性曲霉病的致死率仍舊很高。
盡管在1939年就分離出了第一種具有抗真菌活性的藥物灰黃霉素，且在1944和1949年分別報道了第一種吡咯和多烯抗真菌劑(Clin.Microbiol.Rev.，1988；1187)，但直到1960年才有兩性霉素B(I.J.Am.Acad，Dermatol，1994；31S51)的介紹(Antimicrob.Agents Chemother.，1996；40279)，它仍舊是治療嚴重的全身性霉菌病的“金字招牌”。除了兩性霉素B的常規(guī)功效，它還與許多并發(fā)癥和獨特的毒性有關(guān)，這限制了它的應(yīng)用。此外，該藥物很難通過消化道吸收，這就不得不靜脈內(nèi)施用，它同樣很難滲入正常和炎性腦脊膜的腦脊液(CSF)。兩性霉素B的這些問題激發(fā)人們尋找新的藥劑。
1980年以前就已經(jīng)鑒定四類主要的抗真菌劑，即多烯、吡咯、嗎啉和丙烯胺。20世紀90年代所做的進一步的研究得到了其它的一些新種類，如Candins和日光霉素(Exp.Opin.Investing.Drugs，1997；6129)。然而，在全世界15中上市藥品中，(Drugs，1997；53549)吡咯類藥物是目前使用和研究最廣泛的抗真菌劑種類。
吡咯類抗真菌劑可抑制細胞色素P-450依賴性酶羊毛固醇去甲基酶(稱為14-α-固醇去甲基酶或P-450DM)，從而阻止真菌胞質(zhì)膜的主要組分麥角固醇的合成。這種酶還在哺乳動物膽固醇合成中扮演重要角色。當(dāng)吡咯類物質(zhì)以治療濃度存在時，其抗真菌效果歸結(jié)于它們對真菌P-450DM的親和力比哺乳動物的酶高得多(Curr.Opin.Chem.Biol.，1997；1176)。
目前用于臨床的吡咯類抗真菌劑在吡咯環(huán)中含有兩個或三個氮，因此分別被歸類為咪唑類(例如酮康唑、咪康唑和克霉唑)或三唑類(例如伊曲康唑和氟康唑)。除了酮康唑，咪唑類的應(yīng)用僅限于治療淺表性霉菌病，而三唑類在治療淺表性和系統(tǒng)性真菌感染中有廣泛應(yīng)用。三唑類藥物的其它優(yōu)點在于它們對真菌的親和性遠高于哺乳動物細胞色素P-450酶。
酮康唑的使用被嚴格限制，這一方面是由于其毒性和藥代動力學(xué)特性較弱，同時也因為沒有機會性真菌感染，像曲霉病、念珠菌病和隱球菌病，對其作出反應(yīng)(Antifungal Agents，401-410頁，收錄在G.L.Mandel，J.E Bennett和R.Dolin(編)Principles and practice of infectious diseases，第4版，ChurchillLivingstone，Inc.New York，N.Y)。氟康唑是目前用來治療念珠菌屬和C.neoformans感染的藥物。然而，由于非白色念珠菌種類感染發(fā)病率升高以及對兩性霉素B和新型吡咯類藥物同時具有抗藥性的非白色念珠菌分離物的出現(xiàn)，對因念珠菌屬造成的嚴重感染的控制正變?yōu)椴粩嗌仙膯栴}。(Am.J.Med.，1996；100617)。同時，氟康唑的抗菌譜也受到影響，因為它僅對曲霉屬(Aspergillus)物種有弱抑制活性。為預(yù)防侵入性曲霉病，為中性粒細胞減少的患者提出了很多抗真菌治療方案，但只有伊曲康唑被認為可用于初級預(yù)防。然而，其臨床活性表現(xiàn)不一，其表現(xiàn)為可變的口服有效性、低溶解度、非常高的蛋白質(zhì)結(jié)合以及在動物中會造成卵巢癌的副作用。
輝瑞公司(Pfizer)最近研制的氟康唑的類似物-Voriconazole在白色念珠菌(C.albicans)和煙曲霉(A.fumigatus)溶解產(chǎn)物中對麥角固醇P450DM的抑制分別是氟康唑的1.6和160倍(Clin.Microbiol.Rev.，1999；1240)。Voriconazole被設(shè)計成保留了氟康唑的非腸道和口服制劑的優(yōu)點，但將其抗菌譜延至霉菌、無法治療的酵母和較少見的真菌病原體。盡管voriconazole的口服生物利用度較高，但會有可飽和的代謝，這導(dǎo)致其效果不隨口服和I.V.劑量成比例增加。Voriconazole藥代動力學(xué)的個人之間的可變性大，其可能的眼內(nèi)(ocular)毒性也有待解決。
由于安全問題，不得不停止研發(fā)一些早期化合物，其中包括SCH39304(Genoconazole)，TAK-187，SCH-42427(沙康唑)，BAY R-8783(Electrazole)和D-0870。
正在研究中的氟康唑的類似物ER-30346(Ravuconazole)的抗曲霉屬特性最好僅與伊曲康唑相同。Schering Plough的化合物SCH 56592(Posaconazole)對主要的機會性真菌病原體顯示出有效的廣譜抗菌活性，其中包括念珠菌屬、C.neoformans和曲霉屬。然而，其藥代動力學(xué)曲線與伊曲康唑類似，且在CSF中不可檢測，對耐藥性最強的C.neoformans而言，即便在治療數(shù)天后血清藥物濃度仍超過MIC25-100倍。(Antimicrobial Agents and Chemother，1996；401910，36thinterscieneeConference on Antimicrobial agents and chemotherapy，1996-7，New OrleansAbst.Drugs of the Future，1996；2120)。
Caspofungin是新一代抗真菌藥(echinocandins)的第一個成員。它可減少真菌必需的結(jié)構(gòu)性細胞壁組分β(1，3)D-葡聚糖的合成。細胞壁是哺乳動物細胞所沒有的真菌細胞的一種組成部分，缺乏胞壁葡聚糖將導(dǎo)致真菌滲透性脆弱。所述藥物對胞壁的作用是通過非競爭性抑制其產(chǎn)物為負責(zé)葡聚糖合成的細胞膜蛋白的基因間接實現(xiàn)的。但caspofungin不具有抗隱球菌(Cryptococcus neoformans)的活性并僅可IV使用。
除了市場上已經(jīng)獲得治療成功的吡咯類抗真菌劑，仍舊需要大量改進的、廣譜的、更好耐受的、低毒的、在有效劑量下安全同時更加有效的抗真菌化合物，這些化合物在靶真菌中產(chǎn)生耐藥性的可能性最小。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供一種具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物， 式I及其藥學(xué)上可接受的鹽，多晶型物，藥學(xué)上可接受的溶劑合物，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，N-氧化物，前藥或代謝物，其中其中，Ar是含有1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的5-7元雜環(huán)；苯基或有1-3個獨立選自鹵素(例如氯、氟、溴或碘)，硝基，氰基，低級(C1-4)烷基，低級(C1-4)烷氧基，全鹵低級(C1-4)烷基或全鹵低級(C1-4)烷氧基的取代基的取代的苯基；優(yōu)選的雜環(huán)是噻吩基和吡啶基，優(yōu)選的Ar是鹵素取代的苯基，更優(yōu)秀的鹵素取代的苯基是2，4-二氟苯基；R1和R2獨立選自氫，有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括甲基、乙基、丙基或異丙基，優(yōu)選的烷基是甲基和乙基，更優(yōu)選的組合是當(dāng)R1是甲基時，R2是氫。
Y是CH或N；Z選自 其中，W選自O(shè)、S、CH-NO2和N-CN；A是氫，未取代或取代的低級(C1-10)烷基，所述取代基是鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，未取代或取代的有或沒有1-4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的C6-C10芳族或非芳族環(huán)，所述取代基獨立選自以下一組或多組鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，硝基，氰基，羥基，低級(C1-4)烷基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，BR3，取代或未取代的含有1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)的取代基是(C1-C8)烷?；图?C1-C4)烷基，低級(C1-C4)烷氧基羰基，N低級(C1-C4)烷氨基羰基，N，N-低級(C1-C4)烷氨基羰基，N-低級(C1-C4)烷基氨基硫代羰基，N，N-二(低級烷基)(C1-C4)氨基硫代羰基，N-低級(C1-C4)烷基磺?；交〈牡图?C1-C4)烷基磺?；?，N-低級(C1-C4)烷基氨基，N，N-二(低級烷基)(C1-C4)氨基，未取代或取代的苯基，所述取代基是鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，硝基，氰基，氨基，N(R4)2，5-6元雜環(huán)，優(yōu)選的雜環(huán)是1，3-咪唑基，1，2，4三唑基和-CHR5R6其中，R3是5或6元有或沒有雜原子(包括氧、氮和硫)的芳族或非芳族環(huán)；B獨立選自(CH2)m，-S，-O(CH2)m和-S(CH2)m；m是1-4的整數(shù)；R4是氫，未取代或取代的低級(C1-4)烷基；R5是-COOR4；R6是獨立選自氫，有或沒有取代基的直鏈或支鏈烷基，所述取代基是鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，SR4；苯基或被鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，SR4取代的苯基，具有選自氧、氮和硫的雜原子的雜環(huán)或取代的雜環(huán)，雜環(huán)上的取代基獨立選自鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，SR4；苯基或被鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，SR4取代的苯基，優(yōu)選的雜環(huán)是咪唑或吲哚。
本發(fā)明還提供了用于治療真菌感染的藥物組合物。這些組合物含有有效量的至少一種上述式I的化合物和/或有效量的至少一種生理上可接受的它的酸加成鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
式I表示的化合物可以其鹽的形式使用，這種鹽的例子是藥學(xué)上可接受的鹽，如無機酸的鹽(例如鹽酸、溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)，有機酸的鹽(例如乙酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、甲苯磺酸鹽和甲烷磺酸鹽等)。當(dāng)式I中含有羧基作為取代基時，它可以是堿金屬鹽(例如鈉、鉀、鈣、鎂等)。
本發(fā)明的范圍還包括式I的化合物的前藥。通常，這種前藥是這些化合物的功能性衍生物，它們在體內(nèi)容易轉(zhuǎn)化成所定義的化合物。選擇和制備合適前藥的常規(guī)方法是已知的。
式I表示的化合物，或其鹽，有兩種或多種立體異構(gòu)體，這是由于其分子中存在一個或多個不對稱中心。應(yīng)理解，任何這種立體異構(gòu)體以及其混合物都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明還包括這些化合物的多形體和藥學(xué)上可接受的溶劑合物，以及代謝物。本發(fā)明還包括藥物組合物，它含有式I所示的分子、它們的前藥、代謝物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、N-氧化物、多形體、溶劑合物或藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體和任選的賦形劑。
本發(fā)明特定化合物的列表如下1.1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-1-(2-羥乙基)-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]硫脲。
2.1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-1-(2-羥乙基)-3-[4-(2H-2-四唑基)苯基]硫脲。
3.1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-1-(2-羥乙基)-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]硫脲。
4.1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2-(1H，3H)-硫代咪唑啉酮。
5.1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-2-四唑基)苯基]-2-(1H，3H)-硫代咪唑啉酮。
6.1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2-(1H，3H)-硫代咪唑啉酮。
7.1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-氰基苯基]-2-(1H，3H)-硫代咪唑啉酮。
8.1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[5-(2-氯吡啶基)]-2-(1H，3H)-硫代咪唑啉酮。
發(fā)明詳述為實現(xiàn)上述目標，并根據(jù)這里提到并粗略描述的本發(fā)明的目的，提供了合成式I的化合物的方法，如流程I和II所示。流程I和流程II的起始物質(zhì)可適當(dāng)調(diào)整以制造更加特定的式I的化合物。
流程I 在流程I中，提供了制備式II(式I，當(dāng) 的化合物的方法，其中，Ar是含有1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的5-7元雜環(huán)；苯基或有1-3個獨立選自鹵素(例如氯、氟、溴或碘)，硝基，氰基，低級(C1-4)烷基，低級(C1-4)烷氧基，全鹵低級(C1-4)烷基或全鹵低級(C1-4)烷氧基的取代基的取代的苯基；R1和R2獨立選自氫，有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括甲基、乙基、丙基；Y是CH或N；W選自O(shè)、S、CH-NO2和N-CN；A是氫，未取代或取代的低級(C1-10)烷基，所述取代基是鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，未取代或取代的有或沒有1-4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的C6-C10芳族或非芳族環(huán)，所述取代基獨立選自以下一組或多組鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，硝基，氰基，羥基，低級(C1-4)烷基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，BR3，取代或未取代的含有1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)的取代基是(C1-C8)烷酰基，低級(C1-C4)烷基，低級(C1-C4)烷氧基羰基，N低級(C1-C4)烷氨基羰基，N，N-低級(C1-C4)烷氨基羰基，N-低級(C1-C4)烷基氨基硫代羰基，N，N-二(低級烷基)(C1-C4)氨基硫代羰基，N-低級(C1-C4)烷基磺?；交〈牡图?C1-C4)烷基磺?；?，N-低級(C1-C4)烷基氨基，N，N-二(低級烷基)(C1-C4)氨基，未取代或取代的苯基，所述取代基是鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，硝基，氰基，氨基，N(R4)2，5-6元雜環(huán)，優(yōu)選的雜環(huán)是1，3-咪唑基，1，2，4三唑基和-CHR5R6其中，R3是5或6元有或沒有雜原子(包括氧、氮和硫)的芳族或非芳族環(huán)；B獨立選自(CH2)m，-S，-O(CH2)m和-S(CH2)m；m是1-4的整數(shù)；R4是氫，未取代或取代的低級(C1-4)烷基；R5是-COOR4；R6是獨立選自氫，有或沒有取代基的直鏈或支鏈烷基，所述取代基是鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，SR4；苯基或被鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，SR4取代的苯基，具有選自氧、氮和硫的雜原子的雜環(huán)或取代的雜環(huán)包括咪唑和吲哚，雜環(huán)上的取代基獨立選自鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，SR4；苯基或被鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，SR4取代的苯基；所述方法包括將式IV的化合物與式V的化合物縮合。式IV和V的化合物的反應(yīng)在存在合適的堿的有機溶劑中進行，反應(yīng)維度為50-150℃，優(yōu)選在70-80℃。
所述有機溶劑選自乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺。合適的堿選自三乙胺，二異丙胺和吡啶。
流程II 流程II顯示了式III(式I，當(dāng) 時)的化合物的合成，其中Ar、Y、R1、R2和A的含義與上面的定義相同，所述方法包括在Mitsunobu條件下用三苯膦和偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)/偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)處理式II(式I，當(dāng) 的化合物以得到式III的化合物。
流程I中式IV和式V的起始物質(zhì)可按照美國專利號6,034,248和Chem PharmBull.，200；48(12)1947中描述的方法制備?？蛇m當(dāng)調(diào)整以制造更加特定的式I的化合物在上述流程中，當(dāng)提到特定的堿溶劑、試劑等時，應(yīng)該理解的是，精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的其它的堿、試劑等也可使用。類似地，反應(yīng)溫度和時間可根據(jù)需要調(diào)整。
藥理活性可通過測定最小抑制濃度(MIC)體外評價本發(fā)明化合物的抗真菌活性(見表I)，最小抑制濃度是在用3-(嗎啉代)丙烷磺酸(MOPS)緩沖至pH7的RosewellParkMemorialInstitute(RPMI)1640液體培養(yǎng)基中顯著抑制特定真菌的實驗化合物的濃度。在實踐中，臨床實驗標準全國會議(National Committee for ClinicalLaboratory Standard)(NCCLS)確定了用來測定MIC的關(guān)于念珠菌和隱球菌的文件M27A和關(guān)于曲霉屬的文件M38P，并且僅當(dāng)質(zhì)量控制結(jié)果落入可接受范圍時才記錄讀數(shù)。在記錄MIC結(jié)果后，從沒有顯示生長的孔中各取出100μL并在Sabouraud葡萄糖瓊脂(SabouraudDextroseAgar)(SDA)上展開以確定最小真菌濃度(MFC)。
為確定本發(fā)明化合物的體內(nèi)功效，在小鼠中用白色念珠菌(Candida albicans)、Cryptococcus neoformans和煙曲霉建立了感染的致死全身感染模型。小鼠，在六個劑量組中，受到通過I.V.途徑注射的MLD濃度真菌孢子的感染。將感染的小鼠隨機分組并在感染30分鐘內(nèi)通過口服途徑給藥較為合適。每天觀察小鼠兩次，觀察14天，然后停止實驗并計算ED50和/或MSD。
化合物的體內(nèi)評價可通過將一系列劑量水平通過口服或i.v.注射給予小鼠，所述小鼠已通過尾靜脈I.V.接種了最小致死劑量的白色念珠菌(Candida albicans)、Cryptococcus neoformans或煙曲霉。活性取決于小鼠未經(jīng)治療組死亡后小鼠接受治療組的存活率。對于曲霉屬和隱球菌感染，在治療后培養(yǎng)靶器官以證實從感染中治愈的小鼠的數(shù)目，以便進一步評估活性。
當(dāng)用于人類時，本發(fā)明的抗真菌化合物及其鹽可單獨施用，但通常是和藥用載體混合物給予，所述藥用載體的選擇要根據(jù)所需用藥途徑和標準藥物實踐，例如，它們可以口服給予，其形式可以是含有淀粉或乳糖之類的賦形劑的片劑，或是單獨的或與賦形劑混合的膠囊或卵(ovule)，或是含有調(diào)味劑或著色劑的酏劑、溶液劑或懸浮劑形式。它們可腸胃外注射，例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下注射。當(dāng)腸胃外施用時，最好以無菌含水溶液的形式使用，其中可含有其它物質(zhì)，例如，使溶液與血液等滲的足量的鹽或葡萄糖。
表-I
FLU＝氟康唑AMB＝兩性霉素BITRA＝伊曲康唑VORI＝Voriconazole在下面給出的實施例中詳細解釋了本發(fā)明，這些實施例僅是為了舉例，因此不能作為對本發(fā)明范圍的限制。
實施例11-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-1-(2-羥乙基)-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]硫脲的制備將1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基]-1-(2-羥基乙醇)(0.55g)，苯基4-(1H-1-四唑基)苯基硫代氨基甲酸酯(0.75g)、三乙胺(0.205g)和乙酸乙酯(30ml)的混合物回流攪拌15小鼠。反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑并通過柱層析[100-200目硅膠；二氯甲烷∶乙酸乙酯(9∶1至1∶9)]純化殘余物以得到標題化合物(產(chǎn)量0.6g，66％)。
NMR(DMSO-d6)-δ10.36(s，1H；D2O可交換的)，10.07(s，1H)，8.25(s，1H)，7.88-7.85(d，2H；8.7Hz)，7.665(m，3H)，7.23(m，2H)，6.96(q，1H)，6.516(s，br，1H；D2O可交換的)，6.18(s，1H；D2O可交換的)，5.205-5.157(d，1H；14.5Hz)，4.58-4.54(d，1H；14.5Hz)，4.018(m，4H)0.966-0.856(d，3H；6.87Hz)ppm。
用上述方法制備的本發(fā)明化合物的例子如下1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-1-(2-羥乙基)-3-[4-(2H-2-四唑基)苯基]硫脲。
NMR(CDCl3)-δ10.4(s，1H)，8.66(s，1H)，8.11-8.08(d，2H；8.7Hz)，7.88(s，1H)，7.706-7.67(d，2H；9.OHz)，6.767(m，3H)，5.645-5.594(d，1H；15.3Hz)，5.22(s，1H；D2O可交換的)，4.385(m，2H)，4.05(m，2HO，3.59(s，br，1H；D2O可交換的)和1.101-1078(d，3H；6.9Hz)ppm。
1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-1-(2-羥乙基)-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]硫脲。
NMR(DMSO-d6)-δ9.89(s，1H；D2O可交換的)，8.22(s，1H)，7.67(s，1H)，7.24(m，4H)，6.93(m，3H)，6.69(tt，1H；41Hz，6.7Hz)，6.537(q，1H；7.5Hz)，6.16-6.11(d，2H；15Hz)，5.21-5.16(d，1H；15Hz)，4.56(q，1H；14Hz)，3.996(m，4H)和0.947-0.924(d，3H；6.9Hz)ppm。
實施例21-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-(4-(1H-1-四唑基)苯基)-2-(1H，3H)硫代咪唑啉酮的制備將化合物No.1(1.6g)和三苯膦(0.895g)的混合物在真空下干燥15分鐘，用氮吹掃并于-5℃在二甲基甲酰胺(30ml)中攪拌，然后在氮氣下加入偶氮二羧酸二異丙酯(0.690g)。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時。反應(yīng)結(jié)束后，將其倒入冰水并用乙酸乙酯(3×100ml)提取。合并的有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮以得到泡沫狀物質(zhì)，通過柱層析[100-200目硅膠；二氯甲烷∶乙酸乙酯(9∶1至100％乙酸乙酯)將其純化以得到標題化合物(產(chǎn)量1.0G，64％)。
NMR(CDCL3)-δ9.02(s，1H)，7.85(m，6H)，7.457(m，1H)，6.826(m，2H)，5.75(m，1H)，5.417-5.369(d，1H；14.4Hz)，5.29(s，1H；D2O可交換的)，4.567-4.519(d，1H；14.4Hz)，4.44(m，2H)，4.14(m，2H)，3.905(m，1H)&1.14-1.12(d，3H；6.9Hz)ppm。
1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-2-四唑基)苯基]-2-(1H，3H)硫代咪唑啉酮。
NMR(CDCl3)-δ8.66(s，1H)，8.21-8.18(d，2H；9.6Hz)，7.84(m，4H)，7.43(m，1H)，6.79(m，2H)，5.73(m，1H)，5.41-5.36(d，1H；14.7Hz)，5.256(s，1H；D2O可交換的)，4.54-4.492(d，1H；14.4Hz)，4.38(m，1H)，4.107(m，2HO，3.869(m，1H)&1.11-1.08(d，3H；6.9Hz)ppm。
1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2-(1H，3H)硫代咪唑啉酮。
NMR(CDCl3)-#7.85(s，1H)，7.78(s，1H)，7.43(m，3H)，6.908(m，3H)，6.75(m，2H)6.04(tt，1H；55Hz，4.77Hz)，5.65(q，1H；6.9Hz)，5.358-5.31(d，1H；14Hz)，5.179(s，1H；D2O可交換的)，4.522-4.47(d，1H；14.67Hz)，4.30(m，3H)，&1.057-1.30(d，3H；7Hz)ppm。
盡管已經(jīng)通過特定實施方案描述了本發(fā)明，但修改和等價變化對于精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯見的，且它們都包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物， 式I及其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、N-氧化物、前藥、代謝物、多晶型物或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其中，Ar是含有1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的5-7元雜環(huán)；苯基或有1-3個獨立選自鹵素(例如氯、氟、溴或碘)，硝基，氰基，低級(C1-4)烷基，低級(C1-4)烷氧基，全鹵低級(C1-4)烷基或全鹵低級(C1-4)烷氧基的取代基的取代的苯基；R1和R2獨立選自氫，有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括甲基、乙基、丙基；Y是CH或N；Z選自 其中，W選自O(shè)、S、CH-NO2和N-CN；A是氫，未取代或取代的低級(C1-10)烷基，所述取代基是鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，未取代或取代的有或沒有1-4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的C6-C10芳族或非芳族環(huán)，所述取代基獨立選自以下一組或多組鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，硝基，氰基，羥基，低級(C1-4)烷基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，BR3，取代或未取代的含有1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)的取代基是(C1-C8)烷?；图?C1-C4)烷基，低級(C1-C4)烷氧基羰基，N低級(C1-C4)烷氨基羰基，N，N-低級(C1-C4)烷氨基羰基，N-低級(C1-C4)烷基氨基硫代羰基，N，N-二(低級烷基)(C1-C4)氨基硫代羰基，N-低級(C1-C4)烷基磺?；?，苯基取代的低級(C1-C4)烷基磺?；?，N-低級(C1-C4)烷基氨基，N，N-二(低級烷基)(C1-C4)氨基，未取代或取代的苯基，所述取代基是鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，硝基，氰基，氨基，N(R4)2，5-6元雜環(huán)，優(yōu)選的雜環(huán)是1，3-咪唑基，1，2，4三唑基和-CHR5R6，其中，R3是5或6元有或沒有雜原子(包括氧、氮和硫)的芳族或非芳族環(huán)；B獨立選自(CH2)m，-S，-O(CH2)m和-S(CH2)m；m是1-4的整數(shù)；R4是氫，未取代或取代的低級(C1-4)烷基；R5是-COOR4；R6獨立選自氫，有或沒有取代基的直鏈或支鏈烷基，所述取代基是鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，SR4；苯基或被鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，SR4取代的苯基，具有選自氧、氮和硫的雜原子的雜環(huán)或取代的雜環(huán)包括咪唑和吲哚，雜環(huán)上的取代基獨立選自鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，SR4；苯基或被鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，SR4取代的苯基。如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Ar是噻吩基，吡啶基或鹵素取代的苯基。如權(quán)利要求2述的化合物，其中，Ar是2，4-二氟苯基。如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1和R2獨立選自氫，甲基和乙基。如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1和R2分別是甲基和氫。一種化合物，所述化合物選自1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-1-(2-羥乙基)-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]硫脲1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-1-(2-羥乙基)-3-[4-(2H-2-四唑基)苯基]硫脲1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-1-(2-羥乙基)-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]硫脲1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2-(1H，3H)-硫代咪唑啉酮1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-2-四唑基)苯基]-2-硫代咪唑啉酮1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2-(1H，3H)-硫代咪唑啉酮1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-氰基苯基]-2-(1H，3H)-硫代咪唑啉酮1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[5-(2-氯吡啶基)]-2-(1H，3H)-硫代咪唑啉酮一種藥物組合物，所述藥物組合物含有權(quán)利要求1或6所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。一種治療或預(yù)防哺乳動物真菌感染的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物 式I及其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、N-氧化物、前藥、代謝物、多晶型物或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其中，Ar是含有1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的5-7元雜環(huán)；苯基或有1-3個獨立選自鹵素(例如氯、氟、溴或碘)，硝基，氰基，低級(C1-4)烷基，低級(C1-4)烷氧基，全鹵低級(C1-4)烷基或全鹵低級(C1-4)烷氧基的取代基的取代的苯基；R1和R2獨立選自氫，有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括甲基、乙基、丙基；Y是CH或N；Z選自 其中，W選自O(shè)、S、CH-NO2和N-CN；A是氫，未取代或取代的低級(C1-10)烷基，所述取代基是鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，未取代或取代的有或沒有1-4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的C6-C10芳族或非芳族環(huán)，所述取代基獨立選自以下一組或多組鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，硝基，氰基，羥基，低級(C1-4)烷基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，BR3，取代或未取代的含有1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)的取代基是(C1-C8)烷酰基，低級(C1-C4)烷基，低級(C1-C4)烷氧基羰基，N低級(C1-C4)烷氨基羰基，N，N-低級(C1-C4)烷氨基羰基，N-低級(C1-C4)烷基氨基硫代羰基，N，N-二(低級烷基)(C1-C4)氨基硫代羰基，N-低級(C1-C4)烷基磺?；?，苯基取代的低級(C1-C4)烷基磺?；?，N-低級(C1-C4)烷基氨基，N，N-二(低級烷基)(C1-C4)氨基，未取代或取代的苯基，所述取代基是鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，硝基，氰基，氨基，N(R4)2，5-6元雜環(huán)，優(yōu)選的雜環(huán)是1，3-咪唑基，1，2，4三唑基和-CHR5R6，其中，R3是5或6元有或沒有雜原子(包括氧、氮和硫)的芳族或非芳族環(huán)；B獨立選自(CH2)m，-S，-O(CH2)m和-S(CH2)m；m是1-4的整數(shù)；R4是氫，未取代或取代的低級(C1-4)烷基；R5是-COOR4；R6是獨立選自氫，有或沒有取代基的直鏈或支鏈烷基，所述取代基是鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，SR4；苯基或被鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，SR4取代的苯基，具有選自氧、氮和硫的雜原子的雜環(huán)或取代的雜環(huán)包括咪唑和吲哚，雜環(huán)上的取代基獨立選自鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，SR4；苯基或被鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，SR4取代的苯基。
9.一種治療或預(yù)防哺乳動物真菌感染的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的如權(quán)利要求7所述藥物組合物的步驟。
10.一種制備式II(式I，當(dāng)Z＝ )的化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，N-氧化物，前藥，代謝物，多晶型物或藥學(xué)上可接受的溶劑合物的方法，其中，Ar是含有1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的5-7元雜環(huán)；苯基或有1-3個獨立選自鹵素(例如氯、氟、溴或碘)，硝基，氰基，低級(C1-4)烷基，低級(C1-4)烷氧基，全鹵低級(C1-4)烷基或全鹵低級(C1-4)烷氧基的取代基的取代的苯基；R1和R2獨立選自氫，有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括甲基、乙基、丙基；Y是CH或N；W選自O(shè)，S，CH-NO2和N-CN；A是氫，未取代或取代的低級(C1-10)烷基，所述取代基是鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，未取代或取代的有或沒有1-4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的C6-C10芳族或非芳族環(huán)，所述取代基獨立選自以下一組或多組鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，硝基，氰基，羥基，低級(C1-4)烷基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，BR3，取代或未取代的含有1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)的取代基是(C1-C8)烷?；?，低級(C1-C4)烷基，低級(C1-C4)烷氧基羰基，N低級(C1-C4)烷氨基羰基，N，N-低級(C1-C4)烷氨基羰基，N-低級(C1-C4)烷基氨基硫代羰基，N，N-二(低級烷基)(C1-C4)氨基硫代羰基，N-低級(C1-C4)烷基磺?；?，苯基取代的低級(C1-C4)烷基磺?；?，N-低級(C1-C4)烷基氨基，N，N-二(低級烷基)(C1-C4)氨基，未取代或取代的苯基，所述取代基是鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，硝基，氰基，氨基，N(R4)2，5-6元雜環(huán)，優(yōu)選的雜環(huán)是1，3-咪唑基，1，2，4三唑基和-CHR5R6，其中，R3是5或6元有或沒有雜原子(包括氧、氮和硫)的芳族或非芳族環(huán)；B獨立選自(CH2)M，-S，-O(CH2)m和-S(CH2)m；m是1-4的整數(shù)；R4是氫，未取代或取代的低級(C1-4)烷基；R5是-COOR4；R6是獨立選自氫，有或沒有取代基的直鏈或支鏈烷基，所述取代基是鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，SR4；苯基或被鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，SR4取代的苯基，具有選自氧、氮和硫的雜原子的雜環(huán)或取代的雜環(huán)包括咪唑和吲哚，雜環(huán)上的取代基獨立選自鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，SR4；苯基或被鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，SR4取代的苯基；其特征在于，所述方法包括式IV的化合物與式V的化合物縮合，以得到所需的式II(式I，當(dāng)Z＝ )的化合物。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，Ar是噻吩基，吡啶基或鹵素取代的苯基。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中，Ar是2，4-二氟苯基。
13.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，R1和R2獨立選自氫，甲基和乙基。
14.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，R1和R2分別是甲基和氫。
15.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，式IV的化合物與式V的化合物縮合是在選自乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺的合適溶劑中進行的。
16.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，式IV的化合物與式V的化合物縮合是在合適的堿存在下進行的。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述合適的堿選自三乙胺，二異丙胺和吡啶。
18.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述反應(yīng)是在約50-150℃的溫度下進行的。
19.一種制備式III(式I，當(dāng)Z＝ )的化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，N-氧化物，前藥，代謝物，多晶型物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物的方法，其中，Ar是含有1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的5-7元雜環(huán)；苯基或有1-3個獨立選自鹵素(例如氯、氟、溴或碘)，硝基，氰基，低級(C1-4)烷基，低級(C1-4)烷氧基，全鹵低級(C1-4)烷基或全鹵低級(C1-4)烷氧基的取代基的取代的苯基；R1和R2獨立選自氫，有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括甲基、乙基、丙基；Y是CH或N；W選自O(shè)，S，CH-NO2和N-CN；A是氫，未取代或取代的低級(C1-10)烷基，所述取代基是鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，未取代或取代的有或沒有1-4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的C6-C10芳族或非芳族環(huán)，所述取代基獨立選自以下一組或多組鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，硝基，氰基，羥基，低級(C1-4)烷基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，BR3，取代或未取代的含有1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)的取代基是(C1-C8)烷?；?，低級(C1-C4)烷基，低級(C1-C4)烷氧基羰基，N低級(C1-C4)烷氨基羰基，N，N-低級(C1-C4)烷氨基羰基，N-低級(C1-C4)烷基氨基硫代羰基，N，N-二(低級烷基)(C1-C4)氨基硫代羰基，N-低級(C1-C4)烷基磺?；?，苯基取代的低級(C1-C4)烷基磺酰基，N-低級(C1-C4)烷基氨基，N，N-二(低級烷基)(C1-C4)氨基，未取代或取代的苯基，所述取代基是鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，硝基，氰基，氨基，N(R4)2，5-6元雜環(huán)，優(yōu)選的雜環(huán)是1，3-咪唑基，1，2，4三唑基和-CHR5R6，其中，R3是5或6元有或沒有雜原子(包括氧、氮和硫)的芳族或非芳族環(huán)；B獨立選自(CH2)m，-S，-O(CH2)m和-S(CH2)m；m是1-4的整數(shù)；R4是氫，未取代或取代的低級(C1-4)烷基；R5是-COOR4；R6是獨立選自氫，有或沒有取代基的直鏈或支鏈烷基，所述取代基是鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，SR4；苯基或被鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，SR取代的苯基4，具有選自氧、氮和硫的雜原子的雜環(huán)或取代的雜環(huán)包括咪唑和吲哚，雜環(huán)上的取代基獨立選自鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，SR4；苯基或被鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，低級(C1-4)烷氧基，低級(C1-4)全鹵烷基，低級(C1-4)全鹵烷氧基，SR4取代的苯基；所述方法包括使式II的化合物參與Mitsunobu反應(yīng)以得到式III的化合物(式I，當(dāng)Z＝ )。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述Mitsunobu反應(yīng)是用三苯膦和偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)/偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)進行的。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的作為可能的抗真菌劑的式I的吡咯衍生物。本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物以及它們在治療和/或預(yù)防哺乳動物，尤其是人類真菌感染中的應(yīng)用。
文檔編號C07D403/12GK1705657SQ02829154
公開日2005年12月7日 申請日期2002年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月17日
發(fā)明者M·薩爾曼, A·K·弗馬, A·拉丹 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司