專利名稱：一種抗真菌劑——6,7－二代－5,8－喹啉二酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種作為抗真菌劑使用的6，7-二代-5，8-喹啉二酮衍生物，該衍生物以下面的結(jié)構(gòu)式1表示，這種抗真菌劑對使人類和動物造成感染的真菌具有優(yōu)異的抗真菌活性。 其中R1代表苯胺基，由1到3個(gè)取代物所取代，取代物選自一個(gè)組，這個(gè)組中包括一個(gè)鹵素原子，和一個(gè)乙?；駽1-C20的烷基硫醇基；R2代表氰硫基；或C1-C20的烷基硫醇基。

發(fā)明內(nèi)容
通過合成6，7-二代-5，8-喹啉二酮衍生物和確認(rèn)這種衍生物的抗真菌活性，已經(jīng)完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的就是提供以結(jié)構(gòu)式1表示的6，7-二代-5，8-喹啉二酮衍生物，包括制備這種衍生物的方法以及作為一種抗真菌劑的使用。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的以結(jié)構(gòu)式1表示的6，7-二代-5，8-喹啉二酮衍生物， 其中，R1代表由1到3個(gè)取代物取代的苯胺基，取代物選自一個(gè)組，這個(gè)組中包括1個(gè)鹵素原子，和一個(gè)乙?；?，或C1-C20的烷基硫醇基；R2代表氰硫基；或烷基硫醇基。
下面對本發(fā)明做更詳細(xì)的描述。
在以結(jié)構(gòu)式1表示的6，7-二代-5，8-喹啉二酮衍生物中，擇優(yōu)的化合物是由下面的結(jié)構(gòu)式1a，1b，1c和1d表示的化合物 其中Ra，Rb和Rc是相同的或不同的，或一個(gè)氫原子，一個(gè)鹵素原子或乙?；?；x是一個(gè)鹵素原子； 其中Ra，Rb和Rc與化合物1a中所限定的相同。 其中Ra，Rb和Rc與化合物1a中所定義的相同。 其中Rd是C1-C20的烷基；x是一個(gè)鹵素原子。
結(jié)構(gòu)式為1a的6，7-二代-5，8-喹啉二酮衍生物的例子如下6-[(N-4-氯苯基)氨基]-7-溴代-5，8-喹啉二酮(化合物1)，6-[(N-3，5-二氯苯基)氨基]-7-氯代-5，8-喹啉二酮(化合物2)，6-[(N-4-溴苯基)氨基]-7-溴代-5，8-喹啉二酮(化合物3)，6-[(N-4-乙酰苯基)氨基]-7-氯代-5，8-喹啉二酮(化合物4)，6-[(N-2，3，4-三氟苯基)氨基]-7-甲硫基-5，8-喹啉二酮(化合物5)，6-[(N-4-氯苯基)氨基]-7-甲硫基-5，8-喹啉二酮(化合物6)，6-[(N-4-碘苯基)氨基]-7-甲硫基-5，8-喹啉二酮(化合物7)，6-[(N-4-碘苯基)氨基]-7-氰硫基-5，8-喹啉二酮(化合物8)，6-[(N-4-溴苯基)氨基]-7-氰硫基-5，8-喹啉二酮(化合物9)，
6-[(N-4-氯苯基)氨基]-7-氰硫基-5，8-喹啉二酮(化合物10)，6-[(N-4-乙酰苯基)氨基]-7-氰硫基-5，8-喹啉二酮(化合物11)，6-[(N-3，5-二氟苯基)氨基]-7-氰硫基-5，8-喹啉二酮(化合物12)，6-正-乙硫基-7-氯代-5，8-喹啉二酮(化合物13)，6-正-丙硫基-7-氯代-5，8-喹啉二酮(化合物14)，6-正-丁硫基-7-氯代-5，8-喹啉二酮(化合物15)，6-正-戊硫基-7-氯代-5，8-喹啉二酮(化合物16)，6-正-己硫基-7-氯代-5，8-喹啉二酮(化合物17)，6-正-庚硫基-7-氯代-5，8-喹啉二酮(化合物18)，6-正-辛硫基-7-氯代-5，8-喹啉二酮(化合物19)，6-正-壬硫基-7-氯代-5，8-喹啉二酮(化合物20)。
在下面的示意圖中示出制備結(jié)構(gòu)式1的6，7-二代-5，8-喹啉二酮衍生物的方法示意

圖1 其中Ra，Rb，Rc，Rd和x與上面所限定的相同。在“化學(xué)社會雜志”等82期第1155頁(1960年)和“化學(xué)紀(jì)要”，第624期，第108-119頁(1959年)中，已經(jīng)揭示了一種制備6，7-二鹵代-5，8-喹啉二酮的方法，它作為一種起始的材料，以本發(fā)明下面的結(jié)構(gòu)式2表示。這種化合物是通過以5-亞硝基-8-羥基喹啉和氯化5-氨基-8-羥基喹啉作為中間體，從8-羥基喹啉制備出來的。
下面描述示意圖1中詳細(xì)的制備方法。
結(jié)構(gòu)式1a的化合物是通過結(jié)構(gòu)式2的6，7-二鹵代-5，8-喹啉二酮和結(jié)構(gòu)式3的一種芳基胺進(jìn)行縮合反應(yīng)制備出來的。在此反應(yīng)中使用的溶劑是C1-C3低分子量的醇，例如甲醇，乙醇和異丙醇，乙酸，二甲基亞砜(DMSO)或二氧雜環(huán)己烷，擇優(yōu)的是乙醇。反應(yīng)是在室溫到100℃的溫度下進(jìn)行的，反應(yīng)時(shí)間為2-6小時(shí)，擇優(yōu)的是在回流溫度下進(jìn)行3-5小時(shí)。
結(jié)構(gòu)式1b的化合物是通過使溶解在一種醇溶劑中的化合物1a與硫化鈉(Na2S)在室溫下反應(yīng)2-5小時(shí)，——擇優(yōu)的是2-3小時(shí)——制備出來的。
結(jié)構(gòu)式1c的化合物是通過使化合物1a與硫氰酸銨(NH4SCN)在丙酮中反應(yīng)制備出來的，作為一種溶劑的丙酮可以用一種醇來代替，例如甲醇和乙醇，擇優(yōu)的是乙醇。
結(jié)構(gòu)式1d的化合物是通過使結(jié)構(gòu)式2的6，7-二鹵代-5，8-喹啉二酮與烷基硫醇(Rd-SH)反應(yīng)制備出來的，反應(yīng)的條件與制備化合物1a的反應(yīng)條件相同。
通過常規(guī)的方法，把結(jié)構(gòu)式為1a，1b，1c和1d的這些化合物分離出來并凈化，所用的方法如重結(jié)晶和色層分離法。
例1鹽酸5-亞硝基-8-羥基喹啉向一種混合物中加入NaNO2水溶液，其中水為100ml，NaNO2為30g，加入的時(shí)間為1小時(shí)，溫度為0-4℃，混合物是由下列物質(zhì)組成的在蒸餾水中的8-羥基喹啉(58g，0.4克分子)，濃鹽酸(75ml)和冰(200g)。在整個(gè)一夜的時(shí)間內(nèi)，反應(yīng)物保持在0℃，然后通過用冷水清洗進(jìn)行過濾，得到鹽酸5-亞硝基-8-羥基喹啉(95％)。
例2二鹽酸5-氨基-8-羥基喹啉向由水(160ml)和5N-NaOH(260ml)組成的混合物中加入氯化5-氨基-8-羥基喹啉(40g)，并加熱到40℃。在反應(yīng)混合物中加入Na2S2O4(95g)，反應(yīng)溫度升高到75-80℃。把反應(yīng)混合物冷卻到50℃，再向反應(yīng)混合物中加入12N-HCL(250ml)。然后把反應(yīng)混合物冷卻到0℃，并進(jìn)行過濾，得到二鹽酸5-氨基-8-羥基喹啉(34g，69％)。
例3結(jié)構(gòu)式2的6，7-二鹵代-5，8-喹啉二酮在向鹽酸(81g)中加入二鹽酸5-氨基-8-羥基喹啉(9g)之后，把反應(yīng)混合物加熱到60℃，并加入NaClO3(4.5g)。在50-60℃的溫度下，把反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，過濾，并使用丁醇進(jìn)行重結(jié)晶兩次，得到6，7-二鹵代-5，8-喹啉二酮(90％)黃色沉淀物。熔點(diǎn)221-222℃。
例4結(jié)構(gòu)式2的6，7-二溴代-5，8-喹啉二酮在鹽酸(81g)中加入二鹽酸5-氨基-8-羥基喹啉(9g)之后，把反應(yīng)混合物加熱到60℃，并加入NaBrO3(7.5g)。在50-60℃的溫度下，把反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，過濾，并使用丁醇進(jìn)行重結(jié)晶兩次，得到6，7-二溴代-5，8-喹啉二酮(67％)黃色沉淀物。熔點(diǎn)243-245℃。
例5結(jié)構(gòu)式1的6-[(N-4-氯苯基)氨基]-7-溴代-5，8-喹啉二酮在乙醇(100ml)中溶解6，7-二溴代-5，8-喹啉二酮(10mmol)，然后加入CeCl3(0.1mmol)作為一種催化劑，以及4當(dāng)量的4-氯苯胺(10mmol)。在回流的情況下，對反應(yīng)混合物加熱達(dá)8小時(shí)。使用薄層色譜法讀到反應(yīng)完成之后，把反應(yīng)混合物冷卻，過濾，并用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到一種紅色粉末，即6-[(N-4-氯苯基)氨基]-7-溴代-5，8-喹啉二酮。
例6結(jié)構(gòu)式6的6-[(N-4-氯苯基)氨基]-7-甲硫基-5，8-喹啉二酮在乙醇(100ml)中溶入6-[(N-4-氯苯基)氨基]-7-溴代-5，8-喹啉二酮(10mmol)，然后加入硫酸二甲酯(12mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后把反應(yīng)混合物冷卻，過濾，并用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到6-[(N-4-氯苯基)氨基]-7-甲硫基-5，8-喹啉二酮。
例7結(jié)構(gòu)式10的6-[(N-4-氯苯基)氨基]-7-氰硫基-5，8-喹啉二酮把1當(dāng)量的硫氰酸銨(NH4SCN)加入到6-[(N-4-氯苯基)氨基]-7-溴代-5，8-喹啉二酮(1g)中。在回流的情況下，使反應(yīng)混合物加熱3小時(shí)。使用薄層色譜法讀到反應(yīng)完成之后，把反應(yīng)物冷卻、過濾，并使用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到6-[(N-4-氯苯基)氨基]-7-氰硫基-5，8-喹啉二酮。
例8結(jié)構(gòu)式13的6-7硫基-7-氯代-5，8-喹啉二酮在乙醇(100ml)中溶入6，7-二氯代-5，8-喹啉二酮(1g)，把CeCl3(0.1mmol)作為一種催化劑和1當(dāng)量的硫化鈉(Na2S)加入到上述溶液中。在室溫下把反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入1當(dāng)量的乙基硫醇，在回流的溫度下加熱1小時(shí)。然后把反應(yīng)混合物冷卻并過濾，得到6-乙硫基-7-氯代-5，8-喹啉二酮。
在表1a和1b中總結(jié)了用上述方法制備的結(jié)構(gòu)式1的化合物的物理性質(zhì)。
表1a

表1b

結(jié)構(gòu)式1的6，7-二代-5，8-喹啉二酮衍生物化合物及其在制藥方面可接受的鹽類具有優(yōu)異的抗真菌活性。本發(fā)明揭示了一種制藥的組分，這種組分含有作為有效成分的化合物。這種在制藥方面可以接受的鹽類包括鹽酸鹽、硫酸鹽和亞硫酸氫鹽。
一種制藥用的組分包括結(jié)構(gòu)式1的化合物，在制藥方面可以接受的載體，充填劑及其他添加劑。載體必須是在這樣的意義上是可以接受的即它必須與處方中的其他成分相兼容，并且對這種載體的受體不構(gòu)成損害。
本發(fā)明的組分包括這樣的一種形式，也就是特別制成a)口服投藥的形式，例如片劑，膠囊，錠劑，溶液，乳化液和懸浮液，b)通過注射的方式在胃腸外投藥，它們的存在方式是懸浮液，溶液，乳化液和可以用一種適合的賦形劑，例如無菌的水，在使用前構(gòu)型的粉末，以及c)以軟膏，乳劑，膠凍或洗液的形式進(jìn)行局部投藥。在適合的構(gòu)型方面所使用的在制藥上可以接受的載體是用于口服投藥的粘合劑，潤滑劑，稀釋劑，增溶劑，分解劑，穩(wěn)定劑，乳化劑，著色劑和芳香劑；用于胃腸外投藥的保存劑，增溶劑和穩(wěn)定劑；以及用于局部投藥的制藥主劑，稀釋劑，潤滑劑，增稠劑和保存劑。這些在制藥方面可以接受的配方是通過口服，通過靜脈注射，皮下注射和腹膜內(nèi)注射/輸液，或通過局部進(jìn)行投藥的。在口服投藥時(shí)，在制藥組分中可以加入抗酸劑，以便防止被胃酸降解，片劑可以加外衣，以便制成有腸溶衣的片劑。
劑量根據(jù)患者的年齡，體重，性別，病癥和類似的情況而變化，還要根據(jù)投藥的方式而變化，但通常是0.01-200毫克/公斤/天，即每天每公斤體重0.01-200毫克，這個(gè)劑量按一天分幾次投藥，擇優(yōu)的是單一的劑量，或幾個(gè)劑量。
對包括結(jié)構(gòu)式1的6，7-二代-5，8-喹啉二酮衍生物及其制藥方面可以接受的鹽類作為一種有效的成分的劑型例子進(jìn)行了描述，但應(yīng)注意到本發(fā)明并不受到這些例子的限制。劑型例1口服投藥的膠囊把100毫克有效化合物，10毫克無水硅酸，190毫克微晶狀纖維素，5毫克硬脂酸鎂，60毫克淀粉和葡萄糖酸鈉和135毫克無水磷酸氫鈣混合在一起并攪拌。把混合物放入硬的膠囊中，得到一種膠囊藥物。劑型例2腸胃外投藥的注射劑把100毫克有效化合物，180毫克甘露糖醇，26毫克無水磷酸氫鈉共同溶解在2,974毫克的無菌水中，制成一種注射液。劑型例3局部投藥的軟膏把2克有效化合物，7克羊毛脂片劑和有效量的白色軟膏混合起來，得到總重量為10克的軟膏。
根據(jù)本發(fā)明得到的結(jié)構(gòu)式1的化合物，其抗真菌活性由下列實(shí)驗(yàn)例子來確定。實(shí)驗(yàn)例子1確定最低抑制濃度(MIC)值最低抑制濃度(MIC)——它表示在生長介質(zhì)中有效成分的最低濃度——是通過固體介質(zhì)稀釋法來確定的。所使用的致病菌株是白色念珠菌，ATCC10231，(ATCC＝美國標(biāo)準(zhǔn)菌庫)，近光滑念珠菌，ATCC2001，熱帶念珠菌，ATCC28775，近平滑念珠菌，ATCC22019，新型隱球菌，KCTC7223。
把4毫克的一種實(shí)驗(yàn)化合物溶解在2毫升二甲亞砜(DMSO)中，得到具有2毫克/毫升濃度的溶液供使用，并制備成連續(xù)的兩倍稀釋液。實(shí)驗(yàn)介質(zhì)是薩布羅氏瓊脂。把連續(xù)的兩倍稀釋液的50微升可分量加入到裝在10×1.2厘米陪替氏培養(yǎng)皿中的1毫升瓊脂介質(zhì)中，得到100，50，25，12.5，6.3，1.6和0.8微克/毫升的實(shí)驗(yàn)化合物濃度，并通過傾斜陪替氏培養(yǎng)皿，制備出斜面培養(yǎng)物。確定出不含有一種實(shí)驗(yàn)化合物的MIC值，以便實(shí)驗(yàn)一種溶劑對抗真菌活性的作用。用2×105的集落形成單位接種直徑為2毫米的菌絲。在30℃的溫度下，對介質(zhì)培養(yǎng)3天之后，確定出MIC值?？刂扑幬锸欠颠蚝屯颠?。實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)在表2中示出。
表2

如表2所示，本發(fā)明的化合物對白色念珠菌，近光滑念珠菌，熱帶念珠菌，近平滑念珠菌，新型隱球菌及類似的菌類具有優(yōu)異的抑制活性，并且它們的活性超過或類似于控制藥物，即氟康唑和酮康唑的抑制活性。
特別是，當(dāng)化合物的濃度是50微克/毫升時(shí)，5種菌株的真菌生長被完全抑制。實(shí)驗(yàn)例子2
把分離的白色念珠菌(1×107)接種到薩布羅氏瓊脂上，懸浮在生理食鹽水中，并注射到一只老鼠的尾部靜脈血管中，選擇出在48小時(shí)內(nèi)殺死一只老鼠的菌株。把懸浮在生理食鹽水中的白色念珠菌(2×106，這是在48小時(shí)內(nèi)殺死一只老鼠的濃度)注射到和感染125只老鼠的靜脈血管中。把表3中的化合物的每種濃度(10，2，0.5，0.1，0.025毫克/公斤)投藥給每10只老鼠。在感染念珠菌以后，每種化合物投藥給每10只老鼠。另外把氟康唑作為一種控制藥物，以10，2，0.5和0.1毫克/公斤的濃度也投藥給每10只老鼠。把含有0.2％吐溫20的生理食鹽水作為對照組投藥。數(shù)據(jù)示于表3中。
表3

譯者注ED50＝半數(shù)有效量，SD＝皮膚量根據(jù)表3，對于一只由白色念珠菌感染的老鼠，控制藥物，即氟康唑的半數(shù)有效量是6.00mg/kg的濃度，化合物1，2，3，4的半數(shù)有效量是0.06，0.07，0.06和0.04mg/kg的濃度。
實(shí)驗(yàn)例子3感染白色念珠菌的老鼠的存活延長作用。
把懸浮在生理食鹽水中的2×104/0.1ml的白色念珠菌通過尾部靜脈血管注射到49只老鼠中，使老鼠感染，并把老鼠分成4組，每組7只老鼠(原文如此，似應(yīng)為分成7組—譯者注)。在感染4天之后，把半數(shù)有效量(ED50)的濃度以腹膜內(nèi)注射的方式，每天一次注射14天。換句話說，把實(shí)驗(yàn)化合物1，2，3，4的0.06，0.07，0.06和0.04mg/kg以及酮康唑(控制藥物)的6.00mg/kg的濃度注射給老鼠，以便確定存活率。結(jié)果示于說明書附圖1-4中。
根據(jù)說明書附圖1-4，在較低的濃度下，本發(fā)明的化合物與控制藥物酮康唑相比，顯示出類似的抑制活性。因此，結(jié)構(gòu)式1的6，7-二代-5，8-喹啉二酮衍生物具有優(yōu)異的抗各種真菌的抑制活性。
根據(jù)上述說明，本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式1的化合物對于醫(yī)治人類和動物的各種真菌感染是有用的。
權(quán)利要求
1.一種抗真菌劑——6，7-二代-5，8-喹啉二酮衍生物，其結(jié)構(gòu)式1表示的6，7-二代-5，8-喹啉二酮 其中R1表示一種苯胺基，該苯胺基由一種取代物在1到3個(gè)位置上取代，這種取代物是從包括有一種鹵素原子和一種乙?；駽1-C20的烷基硫醇基的組中選出的；R2代表一種氰硫基；或C1-C20烷基硫醇基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6，7-二代-5，8-喹啉二酮衍生物，其中該化合物以結(jié)構(gòu)式1a表示， 其中Ra，Rb和Rc是相同的或不同的，或一個(gè)氫原子，一個(gè)鹵素原子或乙?；瑇是鹵素原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6，7-二代-5，8-喹啉二酮衍生物，其中該化合物以結(jié)構(gòu)式1b表示， 其中Ra，Rb和Rc與化合物1a中限定的相同。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6，7-二代-5，8-喹啉二酮衍生物，其中該化合物以結(jié)構(gòu)式1c表示， 其中的Ra，Rb和Rc與化合物1a中限定的相同。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6，7-二代-5，8-喹啉二酮衍生物，其中該化合物以結(jié)構(gòu)式1d表示， 其中Rd是C1-C20的烷基；x是一個(gè)鹵素原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6，7-二代-5，8-喹啉二酮衍生物，其中該衍生物是從包括有下述化合物的組中選出的6-[(N-4-氯苯基)氨基]-7-溴代-5，8-喹啉二酮，6-[(N-3，5-二氯苯基)氨基]-7-氯代-5，8-喹啉二酮，6-[(N-4-溴苯基)氨基]-7-溴代-5，8-喹啉二酮，6-[(N-4-乙酰苯基)氨基]-7-氯代-5，8-喹啉二酮，6-[(N-2，3，4-三氟苯基)氨基]-7-甲硫基-5，8-喹啉二酮，6-[(N-4-氯苯基)氨基]-7-甲硫基-5，8-喹啉二酮，6-[(N-4-碘苯基)氨基]-7-甲硫基-5，8-喹啉二酮，6-[(N-4-碘苯基)氨基]-7-氰硫基-5，8-喹啉二酮，6-[(N-4-溴苯基)氨基]-7-氰硫基-5，8-喹啉二酮，6-[(N-4-氯苯基)氨基]-7-氰硫基-5，8-喹啉二酮，6-[(N-4-乙酰苯基)氨基]-7-氰硫基-5，8-喹啉二酮，6-[(N-3，5-二氟苯基)氨基]-7-氰硫基-5，8-喹啉二酮，6-正-乙硫基-7-氯代-5，8-喹啉二酮，6-正-丙硫基-7-氯代-5，8-喹啉二酮，6-正-丁硫基-7-氯代-5，8-喹啉二酮，6-正-戊硫基-7-氯代-5，8-喹啉二酮，6-正-己硫基-7-氯代-5，8-喹啉二酮，6-正-庚硫基-7-氯代-5，8-喹啉二酮，6-正-辛硫基-7-氯代-5，8-喹啉二酮，6-正-壬硫基-7-氯代-5，8-喹啉二酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6，7-二代-5，8-喹啉二酮衍生物，通過使下述結(jié)構(gòu)式2的6，7-二鹵代-5，8-喹啉二酮與由結(jié)構(gòu)式3所代表的一種芳基胺進(jìn)行反應(yīng)而制備結(jié)構(gòu)式為1a的化合物的工藝， 其中Ra，Rb和Rc是相同的或不同的，或是一個(gè)氫原子，一個(gè)鹵素原子或一個(gè)乙?；欢鴛是一個(gè)鹵素原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備結(jié)構(gòu)式1a的化合物所使用的工藝，其中的溶劑是從含有乙醇，冰乙酸，二甲亞砜和二氧雜環(huán)己烷的組中選出的。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備結(jié)構(gòu)式1a的化合物所使用的工藝，其中的溶劑是乙醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備結(jié)構(gòu)式1a的化合物所使用的工藝，其中的反應(yīng)是在室溫到100℃的溫度下進(jìn)行的。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備結(jié)構(gòu)式1a的化合物所使用的工藝，其中的反應(yīng)進(jìn)行2到6小時(shí)。
12.一種通過使結(jié)構(gòu)式為1a的化合物與硫化鈉和硫酸二甲酯[(CH3)2SO2]反應(yīng)制備結(jié)構(gòu)式為1b的化合物的工藝。 其中Ra，Rb和Rc是相同的或不同的，或是一個(gè)氫原子，一個(gè)鹵素原子或一個(gè)乙?；?；x是一個(gè)鹵素原子。
13.一種通過使結(jié)構(gòu)式為1a的化合物與硫氰酸銨(NH4SCH)反應(yīng)，制備結(jié)構(gòu)式為1c的化合物的工藝。 其中Ra，Rb和Rc是相同的或不同的，或是一個(gè)氫原子，一個(gè)鹵素原子或一個(gè)乙?；粁是一個(gè)鹵素原子。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制備結(jié)構(gòu)式1c的化合物所使用的工藝，其中的反應(yīng)是通過回流加熱的方法在丙酮中進(jìn)行的。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制備結(jié)構(gòu)式1c的化合物所使用的工藝，其中的反應(yīng)進(jìn)行時(shí)間為2到6小時(shí)。
16.一種通過使結(jié)構(gòu)式2的6，7-二鹵代-5，8-喹啉二酮與烷基硫醇(Rd-SH)反應(yīng)，制備結(jié)構(gòu)式為1d的化合物的一種工藝， 其中Rd是C1-C20的烷基；x是一個(gè)鹵素原子。
17.一種抗真菌劑，它含有結(jié)構(gòu)式1的6，7-二代-5，8-喹啉二酮衍生物，或這種衍生物在制藥方面可以接受的鹽類， 其中R1代表1個(gè)苯胺基，在其1到3個(gè)位置上，由一種取代物取代，這種取代物是從包括有一個(gè)鹵素原子和一個(gè)乙?；駽1-C20的烷基硫醇的組中選出來的；并且R2代表一個(gè)氰硫基(或稱硫代氰酸基)；或C1-C20的烷基硫醇基。
全文摘要
一種抗真菌劑——6,7－二代－5,8－喹啉二酮衍生物,其結(jié)構(gòu)式1表示的6,7－二代－5,8－喹啉二酮，其中:R
文檔編號C07D215/38GK1354746SQ00807442
公開日2002年6月19日 申請日期2000年5月4日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月4日
發(fā)明者柳忠珪 申請人:日進(jìn)素材產(chǎn)業(yè)株式會社