專利名稱：磺酰苯胺類衍生物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于非甾體類消炎鎮(zhèn)痛化合物，該發(fā)明涉及新的在制備消炎鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用，此系磺酰苯胺衍生物。
背景技術(shù)：
非甾體抗炎藥物(NSAID)具有消炎鎮(zhèn)痛作用，已在臨床上廣泛應(yīng)用于治療各種炎癥(如骨關(guān)節(jié)炎，呼吸道炎癥)或腫瘤、血栓性脈管炎、手術(shù)后疼痛，經(jīng)痛，耳鼻喉科疾病，以及外傷后疼痛、炎癥及發(fā)燒等癥狀，特別是關(guān)節(jié)炎中更為常用。自1970年后已發(fā)現(xiàn)前列腺素在引起炎癥發(fā)病中的作用，以及與之有關(guān)的環(huán)氧化酶是前列腺素的合成酶。當(dāng)然前列腺素的有利作用亦為人們所證實(shí)，如對于腸胃道細(xì)胞有保護(hù)作用，維護(hù)正常的腎功能，及有利于血小板聚集等。后來又發(fā)現(xiàn)環(huán)氧化酶(COX)可分為二種，COX1及COX2，而后者多位于炎癥部位，因此COX2的抑制劑可影響該部位前列腺素的生成而具有消炎鎮(zhèn)痛作用，但副作用如胃腸道潰瘍和出血等則可大為減輕，當(dāng)然其還能抑制并清除有害的超氧自由基，過氧化氫自由基，抑制血小板活化因子的合成，抑制α-腫瘤壞死因子(TNF-α)的釋放，抑制蛋白水解酶，抑制組胺釋放等等亦有助于抗炎、止痛的效果。其抗炎、止痛、解熱作用，在各種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ途炎C實(shí)。因此屬于COX2抑制劑的非甾體抗炎藥物(NSAID)是在臨床上常用藥物。其中尼美舒利則更以效果顯著，毒副作用低而廣為應(yīng)用。但近年來發(fā)現(xiàn)即使尼美舒利，它仍有相當(dāng)?shù)母闻K毒性。因此，我們對之進(jìn)行修飾，以便能獲得療效更高、副作用更小的抗炎鎮(zhèn)痛藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是改變磺酰苯胺結(jié)構(gòu)，以便提高療效，減低副作用，提供更好的制備消炎鎮(zhèn)痛藥物及藥物組合。
根據(jù)本發(fā)明之目的，所提供的磺酰苯胺類化合物具有下述結(jié)構(gòu)
式(I)，其中A表示藥物上可接受的有機(jī)胺，R1、R2、R3分別為各種取代基團(tuán)。優(yōu)選的有機(jī)胺是反式4-甲基-或反式4-特丁基-環(huán)己胺。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的式(I)化合物是4-硝基-2-苯氧基甲烷磺酰苯胺、4-硝基-2-(4′-甲氧基-苯氧基)-甲烷磺酰苯胺、4-硝基-2-(2′-硝基-4′-甲氧基-苯氧基)-甲烷磺酰苯胺的反式4-甲基-環(huán)己胺鹽；同時，本發(fā)明式(I)化合物鹽也包括其適宜的藥物上可接受的溶劑化物、水合物及其環(huán)糊精包結(jié)物。
本發(fā)明還涉及用于預(yù)防或治療各種炎癥、疼痛等的藥物組合物，其包括式(I)化合物及藥用載體。
式(I)其中，A表示藥物上可接受的有機(jī)胺，R1、R2、R3分別為各種取代基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明式(I)化合物可以單獨(dú)使用或以藥物組合物的形式使用。本發(fā)明藥物組合物可通過口服、非腸道或局部給藥途徑給藥。給藥劑型有片劑、膠囊、溶液、注射液、栓劑、貼劑、軟膏等。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的藥物組合物可按本領(lǐng)域已知方法制備，例如將式(I)化合物與藥用載體混合。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的式(I)化合物可通過將4-硝基-2-苯氧基-甲烷磺酰苯胺(其制備方法見陳雙環(huán)、羅成 華西藥學(xué)雜志1998，13(3)180中所述)或4-硝基-2-(4′-甲氧基-苯氧基)-甲烷磺酰苯胺或4-硝基-2-(2′-硝基-4′-甲氧基-苯氧基)-甲烷磺酰苯胺與反式4-甲基-環(huán)己胺反應(yīng)制備。
本發(fā)明還提供了用于治療和/或預(yù)防各種炎癥、疼痛等癥的式(I)化合物和/或其藥物上可接受的溶劑化物或其水合物或其環(huán)糊精包結(jié)物。
式(I)化合物可以用下列實(shí)施例合成，純化，結(jié)晶。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)施例將詳細(xì)說明本發(fā)明，但對本發(fā)明權(quán)利要求無任何限制作用。
實(shí)施例1 化合物的制備甲4-硝基-2-苯氧基甲烷磺酰苯胺反式-4-甲基-環(huán)己胺鹽的制備將6.17克4-硝基-2-苯氧基-甲烷磺酰苯胺，溶解在25ml丙酮中，在攪拌、室溫下，滴加2.37克反式-4-甲基-環(huán)己胺，加熱1小時，減壓除去部分溶劑，殘余物放置過夜，析出鮮黃色針狀結(jié)晶，濾集。乙醇重結(jié)晶，得到4-硝基-2-苯氧基-甲烷磺酰苯胺反式-4-甲基-環(huán)己胺鹽6.54克(收率77.6％)，熔點(diǎn)149-151℃。
分子式C20H27N3O5S 分子量421.51元素分析理論值C 56.99％，H 6.46％，N 9.97％實(shí)驗(yàn)值C 57.00％，H 6.49％，N 9.92％乙4-硝基-2-(4′-甲氧基-苯氧基)-甲烷磺酰苯胺的制備將3.6克(0.01227mole)2-(4′-甲氧基-苯氧基)-甲烷磺酰苯、30ml冰醋酸、12ml醋酐，置于裝有攪拌器、溫度計及滴液漏斗的100ml三頸瓶中，攪拌，加熱至85-90℃之間，慢慢滴加3克硝酸，畢后，于90℃繼續(xù)攪拌4小時，放置，冷卻，析出黃色結(jié)晶。該結(jié)晶經(jīng)硅膠柱層析，用二氯甲烷洗脫，收集Rf＝0.796的流份，合并洗脫液，減壓濃縮，得淡黃色固體。該固體用乙醇重結(jié)晶，得淡黃色結(jié)晶3.5克(收率84.3％)。熔點(diǎn)130-132℃。
分子式C14H14N2O6S 分子量338.33元素分析理論值C 49.70％，H 4.70％，N 8.28％實(shí)驗(yàn)值C 49.62％，H 4.11％，N 8.07％丙4-硝基-2-(2′-硝基-4′-甲氧基--苯氧基)-甲烷磺酰苯胺的制備方法同乙收集Rf＝0.13的流份。得產(chǎn)品克0.9克(收率21.5％)。熔點(diǎn)185-187℃。
分子式C14H13N3O8S 分子量383.33元素分析理論值C 43.87％，H 3.42％，N 10.96％實(shí)驗(yàn)值C 43.98％，H 3.19％，N 10.69％丁2-苯氧基-1、4-二甲烷磺酰苯胺的制備將4.74克(0.01697mole)4-氨基-(2-苯氧基)-甲烷磺酰苯胺，置于50ml三口瓶中，加入10ml吡啶，攪拌，加熱，浴溫80℃左右，待4-氨基-(2-苯氧基)-甲烷磺酰苯胺全部溶解后，于內(nèi)溫70℃左右慢慢滴加甲磺酰氯，滴畢后，繼續(xù)攪拌1小時，放冷，在攪拌下滴入10％HCl，約用40ml調(diào)至pH2，析出類白色固體，濾集，水洗至中性，用無水乙醇加活性碳脫色，最后得結(jié)晶4.24克(收率70.2％)。熔點(diǎn)157-159℃。
分子式C14H16N2O5S2分子量356.41元素分析理論值C 47.18％，H 4.53％，N 7.86％實(shí)驗(yàn)值C 47.33％，H 4.40％，N 8.03％實(shí)施例2 生物學(xué)評價下述的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)中，主要觀察了各化合物對小鼠醋酸扭體鎮(zhèn)痛反應(yīng)及抗小鼠角叉菜足炎的作用，以尼美舒利為陽性對照藥，對其治療效果進(jìn)行初步評價。結(jié)果見下表表1 口服尼美舒利及其衍生物拮抗小鼠醋酸扭體反應(yīng)的效果藥物劑量 動物數(shù) 扭體次數(shù)Mm/kg (M±SD)DMSO對照1432.4±24.1尼美舒利0.329 22.0±1 6.90.979 14.7±11.3*S10.971011.7±14.2*S20.321020.6±18.8S30.97105.3±6.4**#S50.971034.5±16.2與DMSO對照比，*P＜0.05 **P＜0.01與尼美舒利比，#P＜0.05
表2 口服尼美舒利及其衍生物拮抗小鼠醋酸扭體反應(yīng)的效果藥物劑量 動物數(shù) 扭體次數(shù)Mm/kg(mg/kg)(M±SD)DMSO對照 10 48.9±11.9尼美舒利 0.97(300)10 14.8±11.7**S60.485(164) 511.4±5.3**0.97(328)10 10.8±11.4**S70.485(186) 518.4±14.2**0.97(372)10 13.9±8.3**與DMSO對照比，**P＜0.01表3 口服尼美舒利及其衍生物拮抗小鼠角叉菜足炎的效果劑量 動物 足腫脹度mm(M±SD)藥物Mm/kg(mg/kg)數(shù) 3小時6小時DMSO對照163.56±0.81 2.59±1.520.243 (75) 8 2.10±1.39** 1.54±0.78*尼美舒利0.485 (150)8 1.03±0.88** 0.79±0.66**0.243 (102)8 0.95±0.80** 1.03±0.74*S30.485 (204)8 0.48±0.59** 0.71±0.51**0.243 (82) 8 0.58±0.67** 1.55±1.18S60.485 (164)8 0.90±0.88** 1.60±1.000.243 (93) 8 1.21±1.05** 1.94±1.05S70.485 (186)8 1.52±0.92** 1.58±1.27與DMSO對照比，*P＜0.05 **P＜0.01小鼠醋酸扭體鎮(zhèn)痛試驗(yàn)結(jié)果表明S3的鎮(zhèn)痛作用
約為尼美舒利
的3倍。S6
的鎮(zhèn)痛作用約為尼美舒利
的2倍。S7
的鎮(zhèn)痛作用，與尼美舒利
相當(dāng)。
抗小鼠角叉菜膠足炎試驗(yàn)結(jié)果表明S3
的抗炎作用約為尼美舒利
的2倍；S6
約為尼美舒利
的4倍。S7
約為尼美舒利
的1.8倍；
鎮(zhèn)痛和抗炎作用的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明上述化合物均有一定的抗炎，鎮(zhèn)痛效果。其中有的化合物鎮(zhèn)痛、抗炎效果更好，用藥劑量小毒性低。
上述不同代號化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 藥物代號A R1R2R3分子式 分子量尼美舒利H NO2H H C13H12N2SO5308.31S1Na+HNO2H H C13H11N2SO5Na 330.29mix-S2CH3C6H10NH2NO2H H C20H27N3O5S 421.51Tran-S3NO2H H C20H27N3O5S 421.51CH3C6H10NH2S4HNHH H C13H14N2O3S 78.30-NHSO2CHS5H H H C14H16N2O5S2356.413S6HNO2H 4′-OCH3C14H14N2O6S 338.33S7HNO22′-NO24′-OCH3C14H13N3O8S 421.51根據(jù)本發(fā)明，上述化合物可按已知方法配成腸道或非腸道組合藥的制劑。如片劑、膠囊劑、顆粒劑、注射劑等。
有益的效果本發(fā)明所述的化合物具有臨床應(yīng)用前景，可具有消炎鎮(zhèn)痛效果而無明顯的毒副作用?？蔀榕R床上治療各種炎癥(如骨關(guān)節(jié)炎，呼吸道炎癥)或腫瘤、血栓性脈管炎、手術(shù)后疼痛，經(jīng)痛，耳鼻喉科疾病，以及外傷后疼痛、炎癥及發(fā)燒等癥狀提供新的品種以制備藥物及藥物組合。
結(jié) 論非甾體抗炎藥物(NSAID)具有消炎鎮(zhèn)痛作用，已在臨床上廣泛應(yīng)用于治療各種炎癥(如骨關(guān)節(jié)炎，呼吸道炎癥)或腫瘤、血栓性脈管炎、手術(shù)后疼痛，經(jīng)痛，耳鼻喉科疾病，以及外傷后疼痛、炎癥及發(fā)燒等癥狀，特別是關(guān)節(jié)炎中更為常用。尤其COX2的抑制劑磺酰苯胺類化合物不但具有消炎鎮(zhèn)痛作用，而副作用如胃腸道潰瘍和出血等也大為減輕，其中尼美舒利則更以效果顯著，毒副作用低而廣為應(yīng)用。但近年來發(fā)現(xiàn)即使尼美舒利，它仍有相當(dāng)?shù)母闻K毒性。因此，我們對之進(jìn)行修飾，以便能獲得療效更高、副作用更小的抗炎鎮(zhèn)痛藥物。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明一些磺酰苯胺類衍生物確有更好的作用。此說明本發(fā)明所述的化合物具有臨床應(yīng)用前景。
權(quán)利要求
1.具有下述式(I)結(jié)構(gòu)化合物或其溶劑化物或其水合物 式(I)式(I)中A表示藥物上可接受的有機(jī)胺，R1、R2、R3分別為各種取代基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A為反式-4-甲基-環(huán)己胺或反式-4-特丁基-環(huán)己胺。
3.權(quán)利要求1的化合物，其為4-硝基-2-苯氧基-甲烷磺酰苯胺的反式4-甲基-環(huán)己胺鹽。
4.權(quán)利要求1的化合物，其為4-硝基-2-(4′-甲氧基-苯氧基)-甲烷磺酰苯的反式4-甲基-環(huán)己胺鹽。
5.權(quán)利要求1的化合物，其為4-硝基-2-(2′-硝基-4′-甲氧基-苯氧基)-甲烷磺酰苯的反式4-甲基-環(huán)己胺鹽。
6.一種消炎鎮(zhèn)痛藥物組合物，包括權(quán)利要求1化合物及藥用賦形劑或載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其制劑為片劑、膠囊劑、注射劑或顆粒劑等藥用劑型。
8.權(quán)利要求1所述化合物在制備消炎鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的磺酰苯胺衍生物的制備方法及其醫(yī)藥用途，此是屬于非甾體類消炎鎮(zhèn)痛化合物。該類化合物具有消炎鎮(zhèn)痛效果，從而可為臨床上治療各種炎癥(如骨關(guān)節(jié)炎，呼吸道炎癥)或腫瘤、血栓性脈管炎、手術(shù)后疼痛，經(jīng)痛，耳鼻喉科疾病，以及外傷后的疼痛、炎癥及發(fā)燒等癥狀提供新的品種可在制藥中應(yīng)用。
文檔編號C07C311/08GK1511828SQ02159419
公開日2004年7月14日 申請日期2002年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月31日
發(fā)明者孫莊蓉, 吳祖澤, 劉愛全, 唐仲雄 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所, 北京魯銀利華醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司, 中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)