專利名稱：新型銥/銠抗癌化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作細(xì)胞毒素劑例如抗癌劑的新型含銥和/或銠絡(luò)合物。還提供了制備所述化合物的方法。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，有機(jī)金屬化學(xué)的顯著發(fā)展已越來(lái)越多地使用五甲基環(huán)戊二烯化合物。此類化合物不僅通常在有機(jī)溶劑中更可溶并且比其未取代的環(huán)戊二烯類似物更容易結(jié)晶，而且由于五個(gè)甲基基團(tuán)的立體和供電子效應(yīng)，導(dǎo)致它們一般還更穩(wěn)定。這對(duì)于(Π 5_五甲基環(huán)戊二烯)銥絡(luò)合物尤其如此，其中所述H5-C5Me5充當(dāng)針對(duì)Ir (III)的極佳配體，因?yàn)樗鼉H以相當(dāng)大的困難排列。1在德國(guó)的Sheldrick’s團(tuán)隊(duì)已研究具有多吡啶配體的(η5_五甲基環(huán)戊二烯)銥絡(luò) 合物的生物學(xué)活性。他們的工作集中于多吡啶(PP)配體(pp=dpq、dppz和dppn)進(jìn)入DNA內(nèi)的嵌入結(jié)合性質(zhì)。近來(lái)，他們已顯示[(Jl5-C5Me5)IrCl (dppz)] (CF3SO3)和[(H5-C5Me5)Ir ((NMe2)2CS) (dppn)] (CF3SO3) 2具有針對(duì)MCF-7和HT-29癌細(xì)胞系的體外細(xì)胞毒性活性，而(H5-C5Me5) Ir (phen) Cl] (CF3SO3)和[(H5-C5Me5) Ir (en) Cl] (CF3SO3)針對(duì)MCF-7 (乳腺癌)是失活的。2此外，他們已研究了多卩比唳配體(PP=dpq、dppz和dppn)和單齒配體(L=Cl、(NH2) 2CS、(^e2) 2CS)對(duì)DNA嵌入的影響(參見圖I)。3他們還發(fā)現(xiàn)，絡(luò)合物[IrCl3 (DMSO) (pp)] (pp=phen、dpq、dppz、dppn),(圖 I),是針對(duì)人細(xì)胞系 MCF-7 和 HT-29的有效細(xì)胞毒素劑，并且其IC5tl值取決于多吡啶配體的大小。4他們對(duì)通式[Me(hal)3(sol)(pp)]的銥和銠多吡啶絡(luò)合物的工作在EP2072521中描述，其中hal是鹵化物，并且sol是溶劑。含有S-配位氨基酸的類型[(H5-C5Me5) Ir (Aa) (dppz) ] (CF3SO3)n 的 DNA 結(jié)合已得到研究，并且[(Jl5-C5Me5) Ir (9_EtG) (phen)] (CF3SO3) 2的X射線結(jié)構(gòu)已得到報(bào)
道。5還描述了具有1，2-萘醌-I-肟基配體的三種新型銥(III)絡(luò)合物的生物學(xué)活性。6含有2-(吡啶-2-基)噻唑(pyTz) N，N-螯合配體的絡(luò)合物[(H5-C5Me5) Ir (pyTz)Cl] +報(bào)道為針對(duì)人卵巢癌細(xì)胞系A(chǔ)2780和A2780cisR (順鉬抗性的)是失活的。7發(fā)明概述本發(fā)明基于關(guān)于單功能Ir111絡(luò)合物[(n5-Cpx)Ir(LL)Cl]°/+的研究，其中Cpx=Cp'Il5-四甲基(苯基)環(huán)戊二烯(Cpxph)和η5-四甲基(聯(lián)苯基)環(huán)戊二烯(Cpxbiph)配體(圖表1)，并且LL是N，N-結(jié)合的乙二胺、2，2’- 二吡啶、1，10-菲咯啉、N，O-結(jié)合的吡啶甲酸酯配體、0，0_結(jié)合的乙酰丙酮(acac)配體和C，N-結(jié)合的配體。水解速率、含水加合物的酸性、與核堿基的相互作用、這些絡(luò)合物在細(xì)胞中的攝取和分隔以及與癌細(xì)胞細(xì)胞毒性的關(guān)系已得到研究。不希望受理論束縛，已觀察到在環(huán)戊二烯環(huán)上的特定取代基，特別是在η5-四甲基(苯基)環(huán)戊二烯(Cpxph)和η5-四甲基(聯(lián)苯基)環(huán)戊二烯(Cpxbiph)配體上的苯基取代基，能夠顯著增強(qiáng)癌細(xì)胞細(xì)胞毒性。
在第一個(gè)方面，提供了任選用作細(xì)胞毒素劑尤其是抗癌劑的式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.一種用作細(xì)胞毒素劑，尤其是抗癌劑的式(I)化合物
2.一種式(I)的化合物
3.一種用作細(xì)胞毒素劑，尤其是抗癌劑的式(II)化合物
4.根據(jù)權(quán)利要求I- 3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z是銥。
5.根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的化合物，其中根據(jù)權(quán)利要求I的R1- R5是甲基，并且L是N，并且L’是C或S ;或當(dāng)H或甲基時(shí)，根據(jù)權(quán)利要求2的R1 - R4是甲基，并且Y優(yōu)選是苯基、聯(lián)苯基或取代的衍生物，或可以選自取代基或未取代的燒基或稀基，例如未取代的C2 - C10烷基或烯基；或芳基例如取代或未取代的飽和或不飽和的環(huán)狀環(huán)或雜環(huán)。
6.根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的化合物，其中當(dāng)并非H或甲基時(shí)，￥或凡_&是一個(gè)或多個(gè)飽和或不飽和的環(huán)狀環(huán)或雜環(huán)，例如苯基或聯(lián)苯基環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
7.根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的化合物，其中所述L-L’配體包含不飽和或飽和的環(huán)，其作為螯合配體的部分存在，并且可以由一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，或稠合或以其他方式取代至一個(gè)或多個(gè)進(jìn)一步的不飽和或飽和的環(huán)，其可以是或不是雜環(huán)的。
8.根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的化合物，其中L是N，并且L’是C或S。
9.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物連同其藥學(xué)可接受的載體。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含另一種治療劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物用于在藥物中的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物用于制備用于治療或預(yù)防涉及異常細(xì)胞增殖的疾病特別是癌癥的藥物的用途。
13.—種制備根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物的方法，所述方法包括在第一個(gè)步驟中提供式CpZX2的化合物，并且隨后在第二個(gè)步驟中使所述化合物與配體L-L’反應(yīng)，以提供根據(jù)式(I)的化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物、組合物或用途用于治療癌癥的用途，所述癌癥選自白血病、CNS癌、黑素瘤、前列腺癌、結(jié)腸癌或乳腺癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作細(xì)胞毒素劑例如抗癌劑的新型含銥和/或銠絡(luò)合物。還提供了制備所述化合物的方法。
文檔編號(hào)C07F15/00GK102905705SQ201180025512
公開日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2011年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月22日
發(fā)明者阿布拉哈·哈布特馬里亞姆, 劉哲, 瓊何塞普·索爾德維拉, 安娜瑪利亞·皮薩羅, 彼得·約翰·薩德勒 申請(qǐng)人:華威大學(xué)