專利名稱：一種制備含氟吡唑類殺蟲劑中間體的工藝的制作方法
發(fā)明的背景含氟農(nóng)藥是近二十年來國際上迅速發(fā)展的一類新穎農(nóng)藥。具有高效、低毒，尤其是低殘留的特點，因而發(fā)展非常迅速。氟蟲腈(fipronil)是上世紀九十年代由法國羅納-普朗克公司開發(fā)上市的含氟吡唑類殺蟲劑的代表之一。類似物還有ethiprole和vaniliprole等。
合成含氟吡唑類殺蟲劑的關(guān)鍵中間體是5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1H-吡唑(I)及2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺(II)，后者也是制備醫(yī)藥等精細化工品的重要中間體。 美國專利(US 5401882)敘述了(I)和(II)的合成方法。即由2-氯-4-三氟甲苯-N，N-二甲基苯胺(III)用氯化硫?；蚵葰馓幚碓诠庹栈虬堤幏磻铣?，6-二氯-4-三氟甲基-N，N-二甲基苯胺(IV)[含或不含2，6-二氯-4-三氟甲基-N-甲基苯胺(V)]
混合的2，6-二氯-4-三氟甲基-N，N-二甲基苯胺(IV)和2，6-二氯-4-三氟甲基-N-甲基苯胺(V)在四氯化碳和氯化硫酰中，紫外光照射下反應，可轉(zhuǎn)化為2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺(II)，HPLC檢查揭示70摩爾％的(II)，未敘述分離產(chǎn)率數(shù)據(jù)。
1998.02.25.羅納普朗克農(nóng)業(yè)公司在在中國申請了“殺蟲劑中間體的制備方法”，專利號CN1249747A。該專利敘述了用2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺(II)的重氮鹽和2，3-二氰基丙酸酯，優(yōu)選乙酯環(huán)合制造(I)的方法。
上述專利中敘述的方法皆以每步分別操作合成(II)和(I)為特點，但由于各步反應分別獨立操作、需要分別進行蒸餾等后處理，因而工藝過程相對復雜，在工業(yè)生產(chǎn)中多有不便。
發(fā)明的描述本發(fā)明的目的是提供一種制備5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1H-吡唑的新工藝，具有操作簡便，易控制，省卻多步蒸餾作業(yè)，縮短生產(chǎn)工時，更適宜工業(yè)化的特征。
本發(fā)明的一種制備5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1H-吡唑的工藝，經(jīng)由氯化、脫甲基化、重氮化和環(huán)合四個反應組成，其特征在于氯化、脫甲基化、重氮化和環(huán)合四個反應在同一個反應器中進行，其中氯化劑和脫甲基化劑為氯化硫酰、氯氣、三氯化磷或三三氯氧磷，優(yōu)選的氯化劑和優(yōu)選的脫甲基化劑同是氯化硫酰；2-氯-4-三氟甲基-N，N-二甲基苯胺與氯化劑和脫甲基化劑的比例為1∶1～8(W/V)，更適宜的比例是1∶3～5(W/V)；氯化反應溫度為20～100℃，更適宜的溫度是50～75℃；脫甲基化反應溫度為-10～40℃，更適宜的溫度為10~20℃；氯化反應時間為0.5～5h，更優(yōu)選為2～3h；脫甲基化反應時間為0.25～3h，更優(yōu)選為1～1.5h。
本發(fā)明的一種制備5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1H-吡唑的工藝，完成氯化反應后在紫外光照下完成脫甲基化反應。
氯化、脫甲基化兩步反應可以使用鹵代烷烴或含氯芳烴為稀釋劑，優(yōu)選使用四氯化碳為稀釋劑；也可以不用稀釋劑，直接用氯化硫酰既作為氯化試劑、去甲基化試劑，又作為稀釋劑。
本發(fā)明的一種制備5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1H-吡唑的工藝，也可以以2，6-二氯-4-三氟甲基-N，N-二甲基苯胺為原料，經(jīng)由脫甲基化、重氮化和環(huán)合三個反應組成，其特征在于脫甲基化、重氮化和環(huán)合三個反應在同一個反應器中進行。
本發(fā)明的一種制備5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1H-吡唑的工藝，經(jīng)由氯化、脫甲基化、重氮化和環(huán)合四個反應組成，也可以氯化、脫甲基化反應在同一個反應器中進行，然后進行重氮化和環(huán)合反應。
從已經(jīng)取得的結(jié)果中，發(fā)明人注意到(II)的氯化反應和脫甲基化反應使用的是同一種化學試劑，僅反應環(huán)境有所差異。據(jù)此，發(fā)明人用2-氯-4-三氟甲基-N，N-二甲基苯胺為原料，使用氯氣，三氯化磷或三氯氧磷，更優(yōu)選氯化硫酰作氯化劑，進行了氯化和脫甲基化反應，在不同的反應環(huán)境和條件下實施了“一鍋燴”法合成2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺。在2-氯-4-三氟甲基-N，N-二甲基苯胺的氯化反應中，還可選用氯化硫酰既作氯化劑，又作稀釋劑，用薄層層析法監(jiān)控氯化反應完成后，仍用氯化硫酰并補充鹵代烷烴或多氯代苯，優(yōu)選四氯化碳為稀釋劑，在光(紫外線)照下脫甲基化。2-氯-4-三氟甲基-N，N-二甲基苯胺與氯化硫酰的比例為1∶1～1∶8(W/V)，更適宜比例為1∶3～1∶5(W/V)，氯化溫度為20～100℃，更適宜溫度為50～75℃，脫甲基化反應溫度為-10～40℃，更適宜溫度為10～20℃；反應時間分別為0.5～5h和0.25～3h，更適宜反應時間分別為2～3h和1～1.5h。2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺的產(chǎn)率可達64～68％。
本發(fā)明也試驗了將2，6-二氯-4-三氟甲基-N，N-二甲基(含N-甲基)苯胺在用氯化劑如氯化硫酰、氯氣，三氯化磷或三氯氧磷，在含氯烷烴如四氯化碳或含氯芳烴如多氯代苯、二氯代苯為稀釋劑的條件下，紫外光照去甲基化，經(jīng)蒸除過量氯化劑和稀釋劑及簡單處理后的粗品，直接按公眾周知的方法轉(zhuǎn)為重氮鹽后和2，3-二氰基丙酸乙酯在同一反應器內(nèi)環(huán)合，實現(xiàn)了從2，6-二氯-4-三氟甲基-N，N-二甲基(含N-甲基)苯胺合成5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1H-吡唑的“一鍋燴”工藝，產(chǎn)率30～50％。
從上述兩種分別可實施的“一鍋燴”方法為基礎(chǔ)，發(fā)明人進一步試驗了直接以2-氯-4-三氟甲基-N，N-二甲基苯胺為原料，用氯化硫酰、氯氣、三氯化磷或三氯氧磷為氯化劑和含氯烷烴如四氯化碳或含氯芳烴如二氯或多氯代苯為稀釋劑，先在暗處后在紫外光照下反應，到達終點后，經(jīng)減壓蒸除稀釋劑和過量未反應氯化劑，簡單洗滌處理的2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺粗品在同一反應器內(nèi)轉(zhuǎn)化為重氮鹽再同2，3-二氰基丙酸乙酯/醋酸液反應的三步“一鍋燴”法合成5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1H-吡唑的制造工藝。各步反應條件基本同兩個分步“一鍋燴”的操作條件。最適宜反應溫度和時間與兩個分步“一鍋燴”法相同。得到了滿意的三步“一鍋燴”結(jié)果，產(chǎn)率30～42％。
發(fā)明效果本發(fā)明從原料2-氯-4-三氟甲基-N，N-二甲基苯胺或2，6-二氯-4-三氟甲基-N，N-二甲基苯胺在同一反應器內(nèi)用“一鍋燴”操作工藝實現(xiàn)了含氟吡唑類殺蟲劑，如氟蟲腈中間體2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺和5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1H-吡唑的合成。與美國專利US5401882和中國專利CN1330625A比較，總產(chǎn)率接近或高于現(xiàn)有技術(shù)和報道；但本發(fā)明揭示的方法，具有操作簡便，易控制，省卻多步蒸餾作業(yè)，縮短生產(chǎn)工時，更適宜工業(yè)化的特征。
實施例實施例1 2，6-二氯-4-三氟甲基-N，N-二甲基苯胺(50g，含部分2，6-二氯-4-三氟甲苯-N-甲基苯胺)和氯化硫酰(100ml)混合后，在攪拌下，控制內(nèi)溫不超過20℃，紫外光照下反應1h。減壓蒸除過量的氯化硫酰，用氫氧化鈉水溶液/醋酸乙酯攪拌處理，分出醋酸乙酯層，水洗后，蒸除醋酸乙酯，將剩余的有機物溶于冰醋酸(200ml)中。在控制內(nèi)溫35℃以下將此醋酸-有機物溶液滴加至由亞硝酸鈉(14.0g)、濃硫酸(55ml)和冰醋酸(50ml)組成的溶液中。在55℃±2℃保溫。將此反應液快速滴到已經(jīng)預冷至10℃的由2，3-二氰基丙酸乙酯(30g)、醋酸(120ml)和蒸餾水(250ml)構(gòu)成的混合液中，攪拌30min。加水、二氯甲烷攪拌，分出的二氯甲烷層用氨水充分洗滌。除去氨水層和二氯甲烷后之殘留物用甲苯/正己烷/醋酸乙酯重結(jié)晶，得到5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1H-吡唑。產(chǎn)率46％。
實施例2 在避光條件下，將2-氯-4-三氟甲基-N，N-二甲基苯胺(21g)滴加到氯化硫酰(21ml)和四氯化碳(100ml)的混合溶液中，內(nèi)溫不超過25℃。加畢，在70℃攪拌反應2.5h。冷卻至20℃，加入氯化硫酰(42ml)，攪拌，控制內(nèi)溫不超過20℃，紫外光照下反應0.5h。蒸除過量的氯化硫酰和四氯化碳，加入冷氫氧化鈉水溶液、二氯甲烷，攪拌分層。有機層減壓蒸除二氯甲烷后，加入醋酸(50ml)構(gòu)成2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺(簡稱取代苯胺)的冰醋酸溶液。
將上述取代苯胺-冰醋酸溶液(30℃以下)滴加到濃硫酸(50ml)、冰醋酸(30ml)和亞硝酸鈉(8g)構(gòu)成的溶液中，然后在55℃保溫1h后，將反應混合物迅速加入到已經(jīng)預冷至10℃的2，3-二氰基丙酸乙酯(13ml，97％)的稀醋酸(60ml醋酸，110ml蒸餾水)溶液中，反應1h。加水、二氯甲烷稀釋、攪拌、分層，分出的二氯甲烷層用氨水(200ml)處理，除去氨水層，水洗。減壓蒸除二氯甲烷后得到的褐色固體，用乙醇-水重結(jié)晶，活性炭脫色，緩慢冷卻，析出結(jié)晶，過濾、洗滌得到11.6g5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1H-吡唑(產(chǎn)率38.4％)，熔點138～140℃。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.77(br.S，2H，NH2加D2O后消失)，6.06(S.1H，H-4)，7.79(S.2H，H-3’，5’)13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ94.53(C-4)，13.64，120.63，123.35，126.16，127.53，131.31(CF3)，135.56，136.52，147.08(Cl)MS(E1)，m/z，324，322，320(M+，100％)301(M+-F)，285(M+-Cl)元素分析(C11H5Cl2F3N4)計算值％C 41.14H 1.57 N 17.45測定值％41.081.57 17.46實施例3 將2-氯-4-三氟甲基-N，N-二甲基苯胺(50g)滴加到由200ml氯化硫酰和200ml四氯化碳組成的混合液中，在避光條件下，在70℃攪拌反應2h。冷卻至室溫后，控制到內(nèi)溫10℃，紫外光照反應2h。減壓蒸除過量的氯化硫酰和四氯化碳后，殘液用冰醋酸溶解。加入亞硝酸鈉(18g)和濃硫酸(30ml)，并在50℃保溫后一次加入到10℃的2，3-二氰基丙酸乙酯(27g，95％)-冰醋酸(200ml)溶液中，反應0.5~1h。經(jīng)后處理得到5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1H-吡唑(25g，產(chǎn)率40％)，含量(HPLC)＞98％。
權(quán)利要求
1.一種“一鍋燴”法制備含氟吡唑類殺蟲劑中間體5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1H-吡唑的工藝，經(jīng)由氯化、脫甲基化、重氮化和環(huán)合四個反應組成，其特征在于氯化、脫甲基化、重氮化和環(huán)合四個反應在同一個反應器中進行。
2.按權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于氯化和脫甲基化反應中氯化劑和脫甲基化劑為氯化硫酰、氯氣、三氯化磷或三氯氧磷；2-氯-4-三氟甲基-N，N-二甲基苯胺與氯化劑和脫甲基化劑的比例為1∶1～8(W/V)；氯化反應溫度為20～100℃，脫甲基化反應溫度為-10～40℃；氯化反應時間為0.5～5h，脫甲基化反應時間為0.25～3h。
3.按權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于氯化、脫甲基化兩步反應在稀釋劑中進行。
4.按權(quán)利要求3所述的制備工藝，其特征在于稀釋劑為氯化硫酰、鹵代烷烴或含氯芳烴。
5.按權(quán)利要求2所述的制備工藝，其特征在于氯化劑和脫甲基化劑為氯化硫酰。
6.按權(quán)利要求3所述的制備工藝，其特征在于稀釋劑為四氯化碳。
7.按權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于完成氯化反應后在紫外光照下完成脫甲基化反應。
8.按權(quán)利要求2所述的制備工藝，其特征在于2-氯-4-三氟甲基-N，N-二甲基苯胺與氯化劑和脫甲基化劑的比例為1∶3～5(W/V)。
9.按權(quán)利要求2所述的制備工藝，其特征在于氯化反應溫度為50～75℃，脫甲基化反應溫度為10～20℃。
10.按權(quán)利要求2所述的制備工藝，其特征在于氯化反應時間為2～3h，脫甲基化反應時間為1～1.5h。
11.按權(quán)利要求1所述的制備工藝，以2，6-二氯-4-三氟甲基-N，N-二甲基苯胺為原料，經(jīng)由脫甲基化、重氮化和環(huán)合三個反應組成，其特征在于脫甲基化、重氮化和環(huán)合三個反應在同一個反應器中進行。
12.按權(quán)利要求1所述的制備工藝，經(jīng)由氯化、脫甲基化、重氮化和環(huán)合四個反應組成，其特征在于氯化、脫甲基化反應在同一個反應器中進行。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種“一鍋燴”法制備含氟吡唑類殺蟲劑中間體5－氨基－3－氰基－1－[(2，6－二氯－4－三氟甲基)苯基]－1H－吡唑的工藝，經(jīng)由氯化、脫甲基化、重氮化和環(huán)合四個反應組成，其特征在于氯化、脫甲基化、重氮化和環(huán)合四個反應在同一個反應器中進行，具有操作簡便、易控制、省卻多步蒸餾作業(yè)、縮短生產(chǎn)工時、更適宜工業(yè)化的特征。
文檔編號C07D231/00GK1435413SQ0215392
公開日2003年8月13日 申請日期2002年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月6日
發(fā)明者馬維勇, 程隆新, 林寒芬 申請人:上海天灝醫(yī)藥科技有限公司, 浙江順風交通集團有限公司