專(zhuān)利名稱(chēng)：含氟吡啶類(lèi)化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種醫(yī)藥中間體制備技術(shù)領(lǐng)域的方法，具體是一種含氟吡啶類(lèi)化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
吡啶衍生物是一類(lèi)重要的醫(yī)藥中間體，可作為留族化合物、磺胺類(lèi)、抗阻胺類(lèi)及螺環(huán)酰胺類(lèi)等藥物的合成原料。含氟吡啶類(lèi)化合物，是一種重要的吡啶衍生物，在有機(jī)合成及藥物中間體合成應(yīng)用中相當(dāng)廣泛。由于氟原子和氫原子的原子半徑相當(dāng)接近，所以當(dāng)分子中的氫原子被氟原子取代后，并不會(huì)引起該分子立體構(gòu)型的顯著變化。但是由于氟原子具有很強(qiáng)的吸電子能力，往往會(huì)使原來(lái)分子的電子性質(zhì)發(fā)生很大的變化，從而使含氟吡啶具有良好的穩(wěn)定性和大的介電各向異性，因此近年來(lái)含氟吡啶類(lèi)化合物在醫(yī)藥尤其是合成抗癌藥物和治療心腦血管疾病藥物都有非常重要的作用。 經(jīng)過(guò)對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的檢索發(fā)現(xiàn)，中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)號(hào)公開(kāi)號(hào)CN101798282A，
公開(kāi)日2010-08-11，記載了一種“多取代的含氟吡啶”，該技術(shù)是在有機(jī)溶劑中，炔基亞胺和芐胺在堿的存在下，60 100°C下反應(yīng)I 30小時(shí)得到。使用氟烷基炔基亞胺和甲胺通過(guò)一個(gè)串聯(lián)反應(yīng)來(lái)合成各種多取代3-氫，3-氟，3-三氟甲基吡啶衍生物。吡啶環(huán)上的取代基可以從最開(kāi)始的原料制備階段一步步引入。但該技術(shù)產(chǎn)率較低且反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，方法只能針對(duì)于特定含氟吡啶，無(wú)法用于大規(guī)模量產(chǎn)。張林龍?jiān)凇队袡C(jī)氟工業(yè)》中發(fā)表了《含氟吡啶及其衍生物》(1995年第2期)，通過(guò)氯化得到中間體后進(jìn)一步氟化得到含氟吡啶。但該技術(shù)耗能大且生產(chǎn)工藝過(guò)程涉及污染嚴(yán)重，只適用于簡(jiǎn)單含氟吡啶的合成。劉西在于2008年6月26日發(fā)表了《Blaz_Schiemann法制備氟代甲苯》,其中記載了使用間甲苯胺為原料，經(jīng)Blaz-Schiemann法以間甲苯胺為原料，投入摩爾比為I : 2.5的鹽酸量，亞硝酸鈉投量為間氟甲苯的I. 01倍，反應(yīng)溫度控制在-5 5°C，在該反應(yīng)中氟硼化試劑用氟硼酸鈉。在此條件下反應(yīng)，得到間甲苯氟硼酸重氮鹽粗產(chǎn)率(以問(wèn)甲苯胺計(jì))為92. 1%。嘗試了不同的試劑作為分解溶劑后，選擇氯仿為重氮鹽的分解溶劑，并探索出氯仿投量為重氮鹽的3倍，得到間氟甲苯粗產(chǎn)率為78. 3%，總產(chǎn)率達(dá)到72. 1% (以間甲苯胺計(jì))，純度99%以上。但該技術(shù)應(yīng)用對(duì)象較單一，只適用于間氟甲苯等不含氮的含氟化合物，無(wú)法用于大規(guī)模量產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，提出一種含氟吡啶類(lèi)化合物的制備方法，克服了大多數(shù)氟化過(guò)程反應(yīng)條件苛刻、副反應(yīng)多的缺點(diǎn)，合成工藝設(shè)計(jì)科學(xué)，執(zhí)行路線簡(jiǎn)潔可靠，適合工業(yè)化。本發(fā)明所涉及的五個(gè)化合物，其工藝路線設(shè)計(jì)新穎且反應(yīng)多在常溫下進(jìn)行，因此反應(yīng)耗能較低；反應(yīng)各步驟通過(guò)優(yōu)化溶劑選擇和條件控制，收率較傳統(tǒng)反應(yīng)路線較高，非常適用于大規(guī)模量產(chǎn)。
本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，本發(fā)明通過(guò)改進(jìn)的Blaz-Schiemann方式將含氨基吡啶類(lèi)化合物經(jīng)溴化處理和氟化處理，或?qū)⒑趸拎ゎ?lèi)化合物經(jīng)溴化處理、脫硝基處理和氟化處理制成含氟吡啶類(lèi)化合物。所述的含氨基吡啶類(lèi)化合物包括3_氨基-6-甲基吡啶、2-氨基-6-甲基吡啶和2-氨基-4-甲基卩比唳。所述的含硝基吡啶類(lèi)化合物包括2_溴-6-甲基-5-硝基吡啶和2-溴-4-甲基-3-硝基吡啶。所述的脫硝基處理是指在氫氣加壓環(huán)境下以雷尼鎳作為催化劑反應(yīng)使得硝基被氨基替換；所述的催化劑反應(yīng)優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選反應(yīng)后將過(guò)濾產(chǎn)物采用
乙酸乙酯/石油醚體系重結(jié)晶。 所述的氫氣加壓環(huán)境是指將原料溶于有機(jī)溶劑后，在常溫條件下加入40Psi的氫氣壓力。所述的含氟吡啶類(lèi)化合物包括2_溴-3-氟-6-甲基吡啶、2-溴-5-氟_6_甲基批唳、5-溴-2-氟-6-甲基卩比卩定、5-溴-2-氟-4-甲基卩比卩定和2-溴-3-氟-4-甲基卩比唳。所述的溴化處理是指采用溴化鈉和溴酸鈉混合溶液在氧化環(huán)境下進(jìn)行反應(yīng)或采用三溴氧磷在加熱環(huán)境下進(jìn)行反應(yīng)后經(jīng)中和萃取實(shí)現(xiàn)。所述的溴化鈉和溴酸鈉混合溶液是指含有溴化鈉和溴酸鈉的混合水溶液。所述的氧化環(huán)境是指滴加濃硫酸的水溶液并保持于常溫下反應(yīng)3小時(shí)，其中的濃硫酸是指無(wú)水硫酸。所述的加熱環(huán)境是指110°C 130°C環(huán)境下持續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。所述的中和是指采用飽和碳酸氫鈉溶液進(jìn)行中和所述的萃取是指采用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液進(jìn)行萃取后將有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾和旋干。所述的溴化處理優(yōu)選采用乙酸乙酯/石油醚體系重結(jié)晶。所述的氟化處理是指在無(wú)水氟化氫中與冷凍亞硝酸鈉進(jìn)行Blaz-Schiemann反應(yīng)后淬滅并中和萃取實(shí)現(xiàn)。所述的冷凍是指_78°C以下。所述的Blaz-Schiemann反應(yīng)是指在_5°C 5°C條件下攪拌30分鐘,再將反應(yīng)溫度升至30°C 70°C并反應(yīng)30分鐘 I小時(shí)后將反應(yīng)液冷卻，并用冰水混合物淬滅。所述的萃取是指用二氯甲烷萃取并合并有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥并旋干。所述的氟化處理優(yōu)選采用乙酸乙酯/石油醚體系重結(jié)晶。所述的氟化處理優(yōu)選采用聚四氟乙烯悶罐作為反應(yīng)容器。本發(fā)明溴化工藝回避了液溴處理，降低因液溴毒性大對(duì)環(huán)境造成的侵害，使整個(gè)工藝具有綠色環(huán)保特點(diǎn)，整個(gè)過(guò)程收率高，每一步基本都在80%以上，總收率均在70%以上。


圖I為實(shí)施例I產(chǎn)物核磁譜圖。圖2為實(shí)施例2產(chǎn)物核磁譜圖。
圖3為實(shí)施例3產(chǎn)物核磁譜圖。圖4為實(shí)施例4產(chǎn)物核磁譜圖。 圖5為實(shí)施例5產(chǎn)物核磁譜圖。
具體實(shí)施例方式下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說(shuō)明，本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過(guò)程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí)施例。
實(shí)施例I2-溴_3_氟_6_甲基批卩定的制備合成路線·
:Nr^.. βγ υ
h2nH2NF z
AlA2A制備過(guò)程第一步在冰浴條件下，將3-氨基-6-甲基吡啶，即化合物Al(22. 6g，0. 209mol，
I.Oeq)加入到150mL乙腈中，在攪拌條件下向其中加入溴化鈉和溴酸鈉的水溶液IOOmL(其中含溴化鈉O. 139mol，14. 3g，含溴酸鈉O. 070mol,10. 6g)，加完后，向其中滴加濃硫酸(O. 314mol,30. 7g, I. 5eq)的水溶液(80mL)并保持冷卻條件。在常溫下反應(yīng)3小時(shí)后，向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉溶液，至反應(yīng)液呈中性。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液(150mL*3)。將有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，并用乙酸乙酯/石油醚體系重結(jié)晶得到3-氨基-2-溴-6-甲基吡啶，即化合物A2 (35. 2g，收率為90. 3% )。第二步將化合物A2(35. 2g,0. 188mol, I. Oeq)溶于無(wú)水氟化氫(80mL)，反應(yīng)容器為聚四氟乙烯悶罐。將亞硝酸鈉(14. 3g，0. 207mol, I. Ieq)在_78°C條件下加入到此混合溶液中。加完后，將反應(yīng)液在-5V 5°C條件下攪拌30分鐘，再將反應(yīng)溫度升至30°C 70°C并反應(yīng)30分鐘 I小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻，并用冰水混合物淬滅，再用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至中性。用二氯甲烷萃取(120mL*3)并合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干，用乙酸乙酯/石油醚體系重結(jié)晶得到淡黃色固體2_溴-3-氟-6-甲基吡啶(30. 4克，O. 160mol，收率
85.1% ) ο本實(shí)施例反應(yīng)總收率為76. 8%。
實(shí)施例22-溴-5-氟-6-甲基吡啶的制備合成路線
°2Nr^i ^^θ2Νχ\ ——--fII.
Z N OH^ BrBr
Β1Β2Β3B
制備過(guò)程第一步:將2-羥基-5-硝基-6-甲基吡啶，即化合物BI (26. 8g，O. 174mol，I. Oeq)加入到120mL乙腈，并向此混合物中緩慢加入三溴氧磷(99. 8g,0. 348mol,2. Oeq)，加完后將反應(yīng)溫度升至110°C 130°C，并持續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻并緩慢加入到冰水混合物中進(jìn)行猝滅，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至中性，并用二氯甲烷萃取(150mL*3)，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干得到2-溴-6-甲基-5-硝基吡啶，即化合物B2粗品35. O克，收率為92. 8%第二步將粗品B2 (35. O克，O. 161mol)加入到150毫升甲醇中，向其中加入15g雷尼鎳，并在常溫條件，氫氣壓力下(壓力為40Psi)反應(yīng)5小時(shí)。將反應(yīng)液過(guò)濾，旋干得到化合物粗品，粗品用乙酸乙酯/石油醚體系重結(jié)晶得到2-溴-5-氨基-6-甲基吡唆，即化合物 Β3(27· I 克，O. 145mol,90. 0% )第三步將化合物Β3(27· I克，O. 145mol, I. Oeq)溶于無(wú)水氟化氫(70mL)，反應(yīng)容 器為聚四氟乙烯悶罐。將亞硝酸鈉(11. O克，O. 160mol,l. Ieq)在-78°c條件下加入到此混合溶液中。加完后，將反應(yīng)液在-5V 5°C條件下攪拌30分鐘，再將反應(yīng)溫度升至30°C 70°C并反應(yīng)30分鐘 I小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻，并用冰水混合物淬滅，再用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至中性。用二氯甲烷萃取(100mL*3)并合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干，用乙酸乙酯/石油醚體系重結(jié)晶得到淡黃色固體2_溴-5-氟-6-甲基吡啶(24. O克，O. 126mol,收率 86. 8% )。本實(shí)施例反應(yīng)總收率為72.5%。
實(shí)施例35-溴-2-氟-6-甲基吡啶的制備
Γ —- ΒΓχχ ——> ΒΓχ^χ
乂' N NH2乂、入叫乂、F
ClC2C制備過(guò)程第一步在冰浴條件下，將2-氨基-6-甲基吡啶，即化合物Cl(27.3g，0.253mol，
I.Oeq)加入到180mL乙腈中，在攪拌條件下向其中加入溴化鈉和溴酸鈉的水溶液IOOmL(其中含溴化鈉O. 169mol, 17. 4克，含溴酸鈉O. 084mol, 12. 7g)，加完后，向其中滴加濃硫酸(O. 380mol，37. 2g，I. 5eq)的水溶液(80mL)并保持冷卻條件。在常溫下反應(yīng)3小時(shí)后，向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉溶液，至反應(yīng)液呈中性。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液(150mL*3)。將有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，并用乙酸乙酯/石油醚體系重結(jié)晶得到5-溴-2-氨基-6-甲基吡啶，即化合物C2 (43. lg，收率為91.2% )。第二步將化合物C2(43. Ig, O. 230mol, I. Oeq)溶于無(wú)水氟化氫(80mL)，反應(yīng)容器為聚四氟乙烯悶罐。將亞硝酸鈉(17. 5g，0. 253mol, I. Ieq)在_78°C條件下加入到此混合溶液中。加完后，將反應(yīng)液在-5V 5°C條件下攪拌30分鐘，再將反應(yīng)溫度升至30°C 70°C并反應(yīng)30分鐘 I小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻，并用冰水混合物淬滅，再用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至中性。用二氯甲烷萃取(120mL*3)并合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干，用乙酸乙酯/石油醚體系重結(jié)晶得到淡黃色固體5_溴-2-氟-6-甲基吡啶(37.6g，0. 198mol，收率86.3% )。本實(shí)施例反應(yīng)總收率為78. 7 %。
實(shí)施例45-溴-2-氟-4-甲基吡啶的制備
權(quán)利要求
1.一種含氟卩比唳類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，通過(guò)改進(jìn)的Blaz-Schiemann方式將含氨基吡啶類(lèi)化合物經(jīng)溴化處理和氟化處理，或?qū)⒑趸拎ゎ?lèi)化合物經(jīng)溴化處理、脫硝基處理和氟化處理制成含氟吡啶類(lèi)化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征是，所述的含氨基吡啶類(lèi)化合物包括3_氨基-6-甲基吡唆、2-氨基-6-甲基吡啶和2-氨基-4-甲基吡啶；所述的含硝基吡啶類(lèi)化合物包括2_溴-6-甲基-5-硝基吡啶和2-溴-4-甲基-3-硝基吡啶；所述的含氟吡啶類(lèi)化合物包括2_溴-3-氟-6-甲基吡啶、2-溴-5-氟-6-甲基吡啶、5-溴-2-氟-6-甲基吡唳、5-溴-2-氟-4-甲基卩比卩定和2-溴-3-氟-4-甲基卩比唳。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征是，所述的脫硝基處理是指在氫氣加壓環(huán)境下以雷尼鎳作為催化劑反應(yīng)使得硝基被氨基替換；所述的催化劑反應(yīng)優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選反應(yīng)后將過(guò)濾產(chǎn)物采用乙酸乙酯/石油醚體系重結(jié)晶。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征是，所述的氫氣加壓環(huán)境是指將原料溶于有機(jī)溶劑后，在常溫條件下加入40Psi的氫氣壓力。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征是，所述的溴化處理是指采用溴化鈉和溴酸鈉混合溶液在氧化環(huán)境下進(jìn)行反應(yīng)或采用三溴氧磷在加熱環(huán)境下進(jìn)行反應(yīng)后經(jīng)中和萃取實(shí)現(xiàn)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征是，所述的加熱環(huán)境是指110°C 130°C環(huán)境下持續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征是，所述的氟化處理是指在無(wú)水氟化氫中與冷凍亞硝酸鈉進(jìn)行Blaz-Schiemann反應(yīng)后淬滅并中和萃取實(shí)現(xiàn)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征是，所述的冷凍是指_78°C以下。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法,其特征是,所述的Blaz-Schiemann反應(yīng)是指在_5°C 5°C條件下攪拌30分鐘，再將反應(yīng)溫度升至30°C 70°C并反應(yīng)30分鐘 I小時(shí)后將反應(yīng)液冷卻，并用冰水混合物淬滅。
全文摘要
一種含氟吡啶類(lèi)化合物的制備方法，通過(guò)改進(jìn)的Blaz-Schiemann方式將含氨基吡啶類(lèi)化合物經(jīng)溴化處理和氟化處理，或?qū)⒑趸拎ゎ?lèi)化合物經(jīng)溴化處理、脫硝基處理和氟化處理制成含氟吡啶類(lèi)化合物。本發(fā)明克服了大多數(shù)氟化過(guò)程反應(yīng)條件苛刻、副反應(yīng)多的缺點(diǎn)，合成工藝設(shè)計(jì)科學(xué)，執(zhí)行路線簡(jiǎn)潔可靠，適合工業(yè)化。所涉及的五個(gè)化合物，其工藝路線設(shè)計(jì)新穎且反應(yīng)多在常溫下進(jìn)行，因此反應(yīng)耗能較低；反應(yīng)各步驟通過(guò)優(yōu)化溶劑選擇和條件控制，收率較傳統(tǒng)反應(yīng)路線較高，非常適用于大規(guī)模量產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D213/61GK102898358SQ20121040918
公開(kāi)日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2012年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月24日
發(fā)明者謝應(yīng)波, 張慶, 張華 , 姚為建 申請(qǐng)人:上海泰坦科技有限公司