專利名稱：N，n－二取代甘氨酸酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型皮膚滲透促進(jìn)劑N，N-二取代甘氨酸酯的合成方法。
背景技術(shù)：
N，N-二取代甘氨酸酯(分子式R2NCH2CO2R′其中R＝CH3或C2H5，R′＝(CH2)nCH3(n＝5～15)、(CH2)nO(CH2)mCH3(n＝2～11，m＝2～15)、CH(CH3)CH2O(CH2)nCH3(n＝5～15)、(CH2)nO2CCH2N(CH3)2(n＝6～14)、(CH2)nO2CCH2N(C2H5)2(n＝6～14)、(CH2)nOH(n＝6～14)、CH2CH＝C(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)2等。)是一類新型皮膚滲透促進(jìn)劑。經(jīng)對(duì)藥物消炎痛滲透蛇皮的促進(jìn)作用對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明N，N-二甲基甘氨酸酯促進(jìn)消炎痛經(jīng)皮吸收藥效是Azone的數(shù)倍，且均能被生物降解代謝。N，N-二甲基甘氨酸月桂酯對(duì)堿性藥物可樂定、酸性藥物消炎痛、5-FU的經(jīng)皮吸收促進(jìn)作用研究結(jié)果表明，消炎痛解離型中滲入透皮劑比未滲入透皮劑的藥物吸收量增大24倍；可樂定解離型和非離子型的均增大11倍；親水性藥物5-FU，則增大20多倍。該類化合物可應(yīng)用于藥品、化妝品中的霜?jiǎng)⒏鄤┖筒雱?，加?qiáng)藥物對(duì)皮膚的滲透吸收作用，增強(qiáng)藥效；也可應(yīng)用于植物營(yíng)養(yǎng)液中，增強(qiáng)植物對(duì)營(yíng)養(yǎng)液的吸收。有廣泛的應(yīng)用前景。
US4980378號(hào)專利公開了(CH3)2NCH2CO2(CH2)nCH3(n＝5、7、9、11、13)和(C2H5)2NCH2CO2(CH2)11CH3等化合物的合成方法。其方法是氯乙酰氯與高級(jí)脂肪醇在三乙胺和無水氯仿存在下室溫反應(yīng)16小時(shí)，制得氯乙酸酯，然后與過量二甲胺乙醚溶液或二乙胺反應(yīng)獲得N，N-二取代甘氨酸酯，產(chǎn)率為72％～94％。其缺點(diǎn)是第1步反應(yīng)用氯仿作溶劑，三乙胺作縛酸劑，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)；第2步反應(yīng)用1mol/L二甲胺的乙醚溶液，操作不安全，難以工業(yè)化。我們的研究表明，氯仿不利于氯乙酰氯與高級(jí)脂肪醇在室溫下的酰化反應(yīng)，且氯仿毒性大；三乙胺雖起縛酸劑的作用，但反而使?；磻?yīng)時(shí)間增加。
CN1091122改進(jìn)了N，N-二甲基甘氨酸癸酯的合成方法。該方法是在無溶劑或甲苯為溶劑下，氯乙酰氯與1-癸醇采用固-液相轉(zhuǎn)移催化法反應(yīng)4h～10h合成氯乙酸癸酯，然后與過量二甲胺氣體反應(yīng)2h獲得N，N-二甲基甘氨酸癸酯，產(chǎn)率為80.8％～86.1％。其缺點(diǎn)是合成反應(yīng)成本增加，操作繁瑣。表現(xiàn)在第1步反應(yīng)用TBAI或PEG-400作相轉(zhuǎn)移催化劑，將癸醇、堿和催化劑的混合物加熱先攪成糊狀，冷卻至室溫后才滴入氯乙酰氯進(jìn)行?；磻?yīng)；催化劑TBAI比較貴，PEG-400作相轉(zhuǎn)移催化劑，反應(yīng)時(shí)間偏長(zhǎng)；第2步反應(yīng)將二甲胺氣體通入用冰鹽浴冷卻的反應(yīng)體系中，需增加二甲胺氣體發(fā)生和傳送裝置，且要用甲苯作溶劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種N，N-二取代甘氨酸酯的合成方法，該方法所需要的原料簡(jiǎn)單易得，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，工藝簡(jiǎn)單安全，成本低，產(chǎn)品純度高，產(chǎn)率高。
本發(fā)明的合成方法是將氯乙酰氯與醇反應(yīng)制得氯乙酸酯，然后與二甲胺或與二乙胺反應(yīng)合成N，N-二取代甘氨酸酯。
N，N-二取代甘氨酸酯的合成路線為
產(chǎn)率83％～97.5％產(chǎn)率80％～98％其中R＝CH3或C2H5，R′＝(CH2)nCH3(n＝5～15)、(CH2)nO(CH2)mCH3(n＝2～11，m＝2～15)、CH(CH3)CH2O(CH2)nCH3(n＝5～15)、(CH2)nO2CCH2N(CH3)2(n＝6～14)、(CH2)nO2CCH2N(C2H5)2(n＝6～14)、(CH2)nOH(n＝6～14)、CH2CH＝C(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)2等。
N，N-二取代甘氨酸酯合成方法的具體步驟為(1)氯乙酸酯的合成在室溫下，醇中滴入氯乙酰氯進(jìn)行酰化反應(yīng)。醇和氯乙酰氯的摩爾比為1.0∶(1.0～1.3)，最好為1∶1.1，?；磻?yīng)時(shí)間為1～3小時(shí)，?；磻?yīng)后，反應(yīng)液用飽和NaHCO3溶液中和，分出有機(jī)層，水層用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有機(jī)層，經(jīng)水洗、干燥、減壓蒸餾或快速柱層析，制得氯乙酸酯，其產(chǎn)率見表1。
表1.氯乙酸酯的產(chǎn)率

(2)N，N-二取代甘氨酸酯的合成氯乙酸酯中加入過量33％二甲胺水溶液或二乙胺，在室溫下攪拌反應(yīng)1～2小時(shí)，分出有機(jī)層，水層用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有機(jī)層，經(jīng)水洗、干燥、減壓蒸餾或快速柱層析，制得N，N-二取代甘氨酸酯，其產(chǎn)率見表2。氯乙酸酯和二甲胺的摩爾比為1∶2.0～2.5。
表2.N，N-二取代甘氨酸酯的產(chǎn)率

本發(fā)明的合成方法與文獻(xiàn)方法比，原料簡(jiǎn)單易得，不使用催化劑和有毒害的有機(jī)溶劑，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間更短，產(chǎn)品純度高，產(chǎn)率高，操作更便捷安全，更經(jīng)濟(jì)實(shí)用。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例11.氯乙酸己酯的合成在50ml三口瓶中，放置3.07g正己醇，在室溫下，邊攪拌邊滴入2.6ml氯乙酰氯，反應(yīng)2h后，反應(yīng)液用飽和NaHCO3溶液中和，分出有機(jī)層。水層用乙醚或乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾或以氯仿作洗脫劑，經(jīng)快速柱層析(硅膠為100～300目)、蒸除洗脫劑，得5.02g氯乙酸己酯(無色液體)，產(chǎn)率為93.5％。產(chǎn)物經(jīng)元素分析、IR譜測(cè)定，分析結(jié)果如下元素分析(計(jì)算值/測(cè)定值)(％)C55.72/55.78，H8.54/8.46IR譜(KBr涂膜cm-1)2959、2932、2861(CH)，1760(C＝O)，1465、1383(CH3)，1181(C-O-C)，574(C-Cl)
2.N，N-二甲基甘氨酸己酯的合成在50毫升的三口瓶中，放置5.36g氯乙酸己酯，加入10.2ml 33％二甲胺水溶液，在室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，分出有機(jī)層，水層用乙醚或乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾或以乙酸乙酯作洗脫劑，經(jīng)快速柱層析(硅膠為100～300目)、蒸除洗脫劑，得4.74g N，N-二甲基甘氨酸酯(無色液體)，產(chǎn)率為84.4％。產(chǎn)物經(jīng)元素分析、IR譜和HNMR譜測(cè)定。分析結(jié)果如下元素分析(計(jì)算值/測(cè)定值)(％)C64.02/64.13，H11.41/11.30，N7.57/7.48IR譜(KBr涂膜cm-1)2932、2862、2774(CH)，1750(C＝O)，1462、1377(CH3)，1284(C-N)，1243、1194(C-O-C)HNMR譜(ppm)0.891(3H，t，CH3[CH2]4CH2O-)，1.274～1.377(6H，m，CH3[CH2]3CH2CH2O)(溶劑CDCl3，TMS內(nèi)標(biāo))1.644(2H，五重峰，J＝7.0～7.5Hz，CH3[CH2]3CH2CH2O-)，2.387(6H，s，[CH3]2N-)，3.197(2H，s，-COCH2-N)，4.132(2H，t，J＝6.5～7.0Hz，CH3[CH2]4CH2O-)實(shí)施例21.氯乙酸辛酯的合成3.91g正辛醇和2.6ml氯乙酰氯反應(yīng)，反應(yīng)條件、合成方法同實(shí)施例1，得5.94g氯乙酸辛酯(無色液體，沸程128～130℃/400.1Pa)，產(chǎn)率為95.6％。產(chǎn)物經(jīng)元素分析、IR譜測(cè)定，分析結(jié)果如下元素分析(計(jì)算值/測(cè)定值)(％)C58.18/58.10，H9.49/9.27IR譜(KBr涂膜cm-1)2928、2857(CH)，1760(C＝O)，1465、1383(CH3)，1180(C-O-C)，574(C-Cl)2.N，N-二甲基甘氨酸辛酯的合成6.20g氯乙酸辛酯和10.2ml 33％二甲胺水溶液反應(yīng)，反應(yīng)條件、合成方法同實(shí)施例1，得6.25g N，N-二甲基甘氨酸辛酯(無色液體，沸點(diǎn)90℃/93.3Pa)，產(chǎn)率為96.8％。產(chǎn)物經(jīng)元素分析、IR譜和HNMR譜測(cè)定。分析結(jié)果如下元素分析(計(jì)算值/測(cè)定值)(％)C66.64/66.93，H12.21/11.70，N6.62/6.50IR譜(KBr涂膜cm-1)2929、2857、2773(CH)，1751(C＝O)，1462、1376(CH3)，1284(C-N)，1242、1193(C-O-C)HNMR譜(ppm)0.880(3H，t，CH3[CH2]6CH2O-)，1.241～1.353(10H，m，CH3[CH2]5CH2CH2O)(溶劑CDCl3，TMS內(nèi)標(biāo))1.641(2H，五重峰，J＝6.5～7.5Hz，CH3[CH2]5CH2CH2O-)，2.364(6H，s，[CH3]2N-)，3.174(2H，s，-COCH2-N)，4.124(2H，t，J＝7.0Hz，CH3[CH2]6CH2O-)實(shí)施例31.氯乙酸癸酯的合成4.75g正癸醇和2.6ml氯乙酰氯反應(yīng)，反應(yīng)條件、合成方法同實(shí)施例1，得6.87g氯乙酸癸酯(無色液體，沸程168～172℃/2100Pa)，產(chǎn)率為97.5％。產(chǎn)物經(jīng)元素分析、IR譜測(cè)定，分析結(jié)果如下元素分析(計(jì)算值/測(cè)定值)(％)C61.31/61.37，H10.13/9.88IR譜(KBr涂膜cm-1)2927、2855(CH)，1761(C＝O)，1464、1382(CH3)，1180(C-O-C)，574(C-Cl)2.N，N-二甲基甘氨酸癸酯的合成7.04g氯乙酸癸酯和10.2ml 33％二甲胺水溶液反應(yīng)，反應(yīng)條件、合成方法同實(shí)施例1，得7.16g N，N-二甲基甘氨酸癸酯(無色液體，沸點(diǎn)120℃/106.7Pa)，產(chǎn)率為98.1％。產(chǎn)物經(jīng)元素分析、IR譜和HNMR譜測(cè)定。分析結(jié)果如下元素分析(計(jì)算值/定值)(％)C68.26/69.09，H12.12/12.01，N5.56/5.76IR譜(KBr涂膜cm-1)2927、2855、2772(CH)，1751(C＝O)，1462、1376(CH3)，1284(C-N)，1242、1193(C-O-C)HNMR譜(ppm)0.881(3H，t，CH3[CH2]8CH2O-)，1.264(14H，s，CH3[CH2]7CH2CH2O)(溶劑CDCl3，TMS內(nèi)標(biāo))1.643(2H，五重峰，J＝6.5～8.0Hz，CH3[CH2]7CH2CH2O-)，2.372(6H，s，[CH3]2N-)，3.183(2H，s，-COCH2-N)，4.127(2H，t，J＝6.5～7.0Hz，CH3[CH2]8CH2O-)實(shí)施例41.氯乙酸月桂酯的合成5.59g月桂醇和2.6ml氯乙酰氯反應(yīng)，反應(yīng)條件、合成方法同實(shí)施例1，得7.59g氯乙酸月桂酯(無色液體，沸程200～206℃/3300Pa)，產(chǎn)率為96.3％。產(chǎn)物經(jīng)元素分析、IR譜測(cè)定，分析結(jié)果如下元素分析(計(jì)算值/測(cè)定值)(％)C63.95/63.98，H10.59/10.36IR譜(KBr涂膜cm-1)2925、2855(CH)，1761(C＝O)，1464、1381(CH3)，1179(C-O-C)，574(C-Cl)2.N，N-二甲基甘氨酸月桂酯的合成7.88g氯乙酸月桂酯和10.2ml 33％二甲胺水溶液反應(yīng)，反應(yīng)條件、合成方法同實(shí)施例1，得7.92g N，N-二甲基甘氨酸月桂酯(無色液體)，產(chǎn)率為97.3％。產(chǎn)物經(jīng)元素分析、IR譜和HNMR譜測(cè)定。分析結(jié)果如下元素分析(計(jì)算值/測(cè)定值)(％)C69.95/70.80，H12.23/12.26，N5.92/5.76IR譜(KBr涂膜cm-1)2926、2855、2773(CH)，1751(C＝O)，1463、1373(CH3)，1284(C-N)，1242、1193(C-O-C)HNMR譜(ppm)0.888(3H，t，CH3[CH2]10CH2O-)，1.267(18H，s，CH3[CH2]9CH2CH2O)(溶劑CDCl3，TMS內(nèi)標(biāo))1.647(2H，五重峰，J＝7.0～7.5Hz，CH3[CH2]9CH2CH2O-)，2.372(6H，s，[CH3]2N-)，3.184(2H，s，-COCH2-N)，4.133(2H，t，J＝6.5～7.0Hz，CH3[CH2]10CH2O-)
權(quán)利要求
1.一種N，N-二取代甘氨酸酯的合成方法，其特征是該合成方法是將氯乙酰氯與醇反應(yīng)制得氯乙酸酯，然后與二甲胺或與二乙胺反應(yīng)合成N，N-二取代甘氨酸酯，具體步驟為(1)氯乙酸酯的合成在室溫下，醇中滴入氯乙酰氯進(jìn)行酰化反應(yīng)，醇和氯乙酰氯的摩爾比為1.0∶1.0～1.3，?；磻?yīng)時(shí)間為1～3小時(shí)；?；磻?yīng)后，反應(yīng)液用飽和NaHCO3溶液中和，分出有機(jī)層，水層用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有機(jī)層，經(jīng)水洗、干燥、減壓蒸餾或柱層析，制得氯乙酸酯；(2)N，N-二取代甘氨酸酯的合成氯乙酸酯中加入過量33％二甲胺水溶液或二乙胺，在室溫下攪拌反應(yīng)1～2小時(shí)，分出有機(jī)層，水層用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有機(jī)層，經(jīng)水洗、干燥、減壓蒸餾或柱層析，制得N，N-二取代甘氨酸酯。
2.一種如權(quán)利要求1所述的N，N-二取代甘氨酸酯的合成方法，其特征在于醇和氯乙酰氯的摩爾比為1∶1.1。
3.一種如權(quán)利要求1所述的N，N-二取代甘氨酸酯的合成方法，其特征在于氯乙酸酯和二甲胺或二乙胺的摩爾比為1∶2.0～2.5。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型皮膚滲透促進(jìn)劑N，N－二取代甘氨酸酯的合成方法。該合成方法是由氯乙酰氯與醇在無溶劑條件下室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1～3小時(shí)制得氯乙酸酯，然后與過量的二甲胺水溶液或與二乙胺室溫反應(yīng)1～2小時(shí)合成N，N－二取代甘氨酸酯，總產(chǎn)率為67％～96％。本發(fā)明方法所需要的原料簡(jiǎn)單易得，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，成本低，操作簡(jiǎn)便安全，產(chǎn)品純度高，產(chǎn)率高。
文檔編號(hào)C07C227/12GK1405147SQ0213508
公開日2003年3月26日 申請(qǐng)日期2002年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月6日
發(fā)明者李偉杰, 許遵樂, 汪波 申請(qǐng)人:中山大學(xué)