專利名稱：一種制備手性α-烴基取代甘氨酸鹽酸鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種手性氨基酸鹽酸鹽的合成方法，特別是一種制備手性α -烴基取代甘氨酸鹽酸鹽的方法。背景技術(shù)：
手性氨基酸是合成多肽和內(nèi)酰胺類抗生素等藥物的重要中間體，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥合成、農(nóng)藥合成、食品添加劑、新材料合成和精細(xì)化學(xué)品的開發(fā)等領(lǐng)域。然而人工合成的氨基酸大多是外消旋體，外消旋氨基酸的兩個對映體往往在活性、代謝過程及毒性方面存在顯著差異，如二十世紀(jì)50年代中期臭名昭著的“反應(yīng)?！?Thalidomide，沙利度胺)作為鎮(zhèn)靜劑用于消除孕婦早期妊娠反應(yīng)，但不久就發(fā)現(xiàn)服用此藥物的孕婦生出的嬰兒出現(xiàn)畸形，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)具有鎮(zhèn)靜作用的是(R)-對映體，而致畸作用是由(S)-對映體引起的。因此， 如何制備和分離得到光學(xué)純的對映體在藥物合成領(lǐng)域意義重大。
α-烴基取代的甘氨酸鹽酸鹽作為最簡單的一類氨基酸衍生物，廣泛應(yīng)用于很多重要的蛋白酶抑制劑和其他手性醫(yī)藥中間體的合成，如殺真菌藥2-咪唑啉-5-酮和2-咪唑啉-5-硫酮的合成(ΕΡ-Α-0629616)，因此如何得到其光學(xué)純的對映體被廣泛研究。目前， 制備手性化合物的方法主要包括拆分法和不對稱合成法，現(xiàn)階段報道的制備手性α -烴基取代甘氨酸的方法仍以拆分為主，如
1.酶水解法(CN2008/10123862.8)該法使用枯草桿菌蛋白酶交聯(lián)酶晶體選擇性水解消旋的烯丙基甘氨酸酯，分別得到單一構(gòu)型的烯丙基甘氨酸和烯丙基甘氨酸酯。此方法所得產(chǎn)品光學(xué)純度較高，且催化劑可回收，但是由于酶的特殊性質(zhì)，必須要求嚴(yán)格控制反應(yīng)過程的溫度和PH值，且酶催化反應(yīng)時間一般較長，使用該法大規(guī)模生產(chǎn)必然造成能源浪費，同時該法通過倒酸堿分離對映體，必然產(chǎn)生大量廢水，給環(huán)境帶來巨大壓力。
2.由外消旋乙內(nèi)酰脲與拆分試劑接觸制備手性氨基酸(CN2002/00803007. 3)該法通過將外消旋乙內(nèi)酰脲、拆分試劑和堿在適當(dāng)?shù)娜軇┲袛嚢杌旌?，并于高溫加熱，冷卻后酸化得到手性氨基酸。此方法所用拆分試劑可以回收，且工藝簡單，但是高溫反應(yīng)對設(shè)備的要求較高，能源消耗較大，且所得產(chǎn)物的光學(xué)純度不穩(wěn)定，收率較低，故不適合規(guī)?；a(chǎn)。
因此，為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的難題，急待找到一條成本低廉，工藝簡單，收率和光學(xué)純度均較高，且適合規(guī)?；a(chǎn)的切實可行的合成路線。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種制備手性α -烴基取代甘氨酸鹽酸鹽的方法，該法所需原料廉價易得，工藝穩(wěn)定，操作簡單，反應(yīng)收率較高，尤其是結(jié)合不對稱合成和化學(xué)拆分法，制備得到光學(xué)純度大于99%的α -烴基取代甘氨酸鹽酸鹽，為規(guī)?；a(chǎn)光學(xué)純的 α-烴基取代甘氨酸鹽酸鹽提供了一種新的思路和方法。
權(quán)利要求
1. 一種制備手性a-烴基取代甘氨酸鹽酸鹽的方法，其特征在于具體步驟如下(1)縮合向反應(yīng)容器中依次加入烴類溶劑、手性輔劑(幻-樟腦、主原料甘氨酸叔丁酯
2.根據(jù)權(quán)利要求1所說的ー種制備手性a-烴基取代甘氨酸鹽酸鹽的方法，其特征在 于具體步驟如下(1)縮合向反應(yīng)容器中依次加入烴類溶劑、手性輔劑(S)-樟腦、主原料甘氨酸叔丁 酯_2 J V攪拌均勻后，滴加催化劑三氟化硼乙醚，反應(yīng)溫度為90 100°C ；反應(yīng)完畢
3.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種制備手性α-烴基取代甘氨酸鹽酸鹽的方法，其特征在于所說的步驟(1)中烴類溶劑為甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種制備手性α-烴基取代甘氨酸鹽酸鹽的方法，其特征在于所說的步驟O)中R為Cl C12的飽和或不飽和烷基或者Cl C12的飽和或不飽和烷基取代的苯基，X為Cl、Br、I，醚類溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚， 堿為叔丁醇鉀，叔丁醇鈉、碳酸鉀、碳酸銫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種制備手性α-烴基取代甘氨酸鹽酸鹽的方法，其特征在于所說的步驟(3)中醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種制備手性α-烴基取代甘氨酸鹽酸鹽的方法，其特征在于所說的步驟中醇類或醚類溶劑為乙醇、異丙醇、甲基叔丁基醚、四氫呋喃，拆分試劑為D/L酒石酸、D/L樟腦磺酸、D/L扁桃酸、D/L 二苯甲酰酒石酸、D/L蘋果酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種制備手性α-烴基取代甘氨酸鹽酸鹽的方法，其特征在于所說的步驟(5)中酸為氯化氫氣體或其醇溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種制備手性α-烴基取代甘氨酸鹽酸鹽的方法，其特征在于所說的步驟(1)中烴類溶劑為甲苯；所說的步驟O)鹵代烴X-R為3-溴丙烯，醚類溶劑為四氫呋喃，堿為叔丁醇鉀；所說的步驟(3)中醇類溶劑為乙醇；所說的步驟中醇類或醚類溶劑為異丙醇，拆分試劑為L酒石酸；所說的步驟(5)中酸為氯化氫乙醇溶液。
9.一種權(quán)利要求1所說的制備手性α-烴基取代甘氨酸鹽酸鹽的方法的產(chǎn)物，其特征 在于制得的最終產(chǎn)物為
10.根據(jù)權(quán)利要求9所說的一種制備手性α-烴基取代甘氨酸鹽酸鹽的方法的產(chǎn)物，其 特征在于所說的制得的最終產(chǎn)物為L-烯丙基甘氨酸鹽酸鹽
全文摘要
一種制備手性α-烴基取代甘氨酸鹽酸鹽的方法，選用已經(jīng)在市場上商業(yè)化或者容易制備的甘氨酸叔丁酯為初始原料，通過手性輔劑(S)樟腦誘導(dǎo)α位手性烴基取代，并進(jìn)一步通過化學(xué)拆分得到光學(xué)純度大于99％的α-烴基取代甘氨酸酯最后水解得到光學(xué)純的α-烴基取代甘氨酸鹽酸鹽其中R為C1～C12的飽和或不飽和烷基或者C1～C12的飽和或不飽和烷基取代的苯基。該方法原料廉價易得，反應(yīng)收率較高，所得產(chǎn)物光學(xué)純度大于99％，工藝條件穩(wěn)定，操作簡單，對環(huán)境無污染，為大規(guī)模生產(chǎn)高手性純度的氨基酸提供了一種新的思路和方法。
文檔編號C07C229/08GK102516104SQ20111032731
公開日2012年6月27日 申請日期2011年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月25日
發(fā)明者洪浩, 陳元東, 韋建 申請人:凱萊英醫(yī)藥化學(xué)(阜新)技術(shù)有限公司, 凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)(天津)股份有限公司, 凱萊英生命科學(xué)技術(shù)(天津)有限公司, 吉林凱萊英醫(yī)藥化學(xué)有限公司, 天津凱萊英制藥有限公司