專利名稱：由n－取代的甘氨酸或甘氨酸酯合成靛藍的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由由N-取代的甘氨酸或甘氨酸酯合成靛藍的方法。
長時間來，靛藍大多數(shù)由N-苯基甘氨酸制備，是經(jīng)3-羥基吲哚氧化成靛藍。按照Ullmann vol.14，149-156頁所述，所需的N-苯基甘氨酸的制備方法或是由—氯醋酸與苯胺或與鄰氨基苯甲酸反應(yīng)，或是通過N-氰甲基苯胺的水解得到。為了制備N-氰甲基苯胺，將氰酸或氰化納與二苯胺基甲烷反應(yīng)。然而從安全和環(huán)保的角度都不希望處理-氯醋酸或氰化物。
現(xiàn)在意外地發(fā)現(xiàn)，3-羥基吲哚不僅可由N-苯基甘氨酸、而且也可由N-苯基甘氨酸酯制備，還發(fā)現(xiàn)N-取代的甘氨酸酯和N-取代的甘氨酸可用對環(huán)境無害的方法，經(jīng)胺類與乙醛酸酯半縮醛或乙醛酸半縮醛反應(yīng)來制備。乙醛酸酯-和乙醛酸半縮醛的制法可按照EP B-0099981所述、用對環(huán)境無害的方法大規(guī)模地將馬來酸衍生物臭氧化，并將過氧化物反應(yīng)液氫化得到。
因而，本發(fā)明的目的是提供一種由下式I所表示的N-取代甘氨酸或甘氨酸酯制備靛藍的方法R1R2N-CH2-COOR I式中R為氫或有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R1和R2各自獨立為氫、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的芳基；R1和R2不能同時是氫。該方法的特征是，下式II的乙醛酸酯-或乙醛酸半縮醛與式III的胺反應(yīng)R3O(OH)CH-COOR II； R1R2NH III式中R的定義同前，R3為具有1-4個碳原子的烷基，R1和R2的含義同前所述。該反應(yīng)是在稀釋劑中，溫度為0℃到稀釋劑的回流溫度之間進行，該反應(yīng)產(chǎn)物在氫催化劑存在下，于稀釋劑中和有壓力下氫化，此時生成式I的N—取代的甘氨酸酯或N—取代的甘氨酸，該酯或酸在必要時自反應(yīng)混合物中分離出，并任選地將酸轉(zhuǎn)變成鹽，或甘氨酸酯轉(zhuǎn)變成游離酸。
在式I到III中R為氫或有1—10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選為1—4個碳原子，更優(yōu)選為1—2個碳原子；R3為1—4個碳原子的烷基，優(yōu)選為1—2個碳原子烷基，其中特別優(yōu)選R和R3具有相同的含義。R1和R2各自獨立為氫、烷基或芳基，但R1和R2不得同時是氫。烷基可以認為是含1—22個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)烷基，該烷基或未被取代，或被1—4個碳原子的烷氧基或被苯基取代。烷基例如為甲基、乙基、正丙基、丁基、辛基、十二烷基、十六烷基，或它們的異構(gòu)體，如異丙基、異丁基、2-乙基己基、異十二烷基，或芐基、乙苯基。烷氧基例如是甲氧基、乙氧基、丁氧基、異丁氧基。芳基或未被取代，或被鹵素取代、或被優(yōu)選具有1—6個碳原子、特別優(yōu)選具有1—4個碳原子的烷基、或被優(yōu)選具有1—4個碳原子的烷氧基取代的苯基或萘基，其中優(yōu)選苯基。鹵素為氟、氯、溴。優(yōu)選R1為氫，R2為芳基，優(yōu)選為未被取代的或被鹵素取代的、或被1—4個碳原子的烷基取代的、或被1—4個碳原子的烷氧基取代的苯基或萘基，尤其優(yōu)選的是未被取代的或被烷基取代的苯基或萘基。
這樣，式Ia化合物屬于優(yōu)選的N—取代的甘氨酸和甘氨酸酯 式中R的含義如前所述，R4、R5、R6、R7和R8各自獨立為氫、鹵素、1—6個碳原子的烷基或1—4個碳原子的烷氧基，或者R5和R6或R6和R7或R4和R8與他們?nèi)〈幩B接的二個碳原子一起構(gòu)成成未被取代的或被鹵素、1—6個碳原子的烷基或1—4個碳原子的烷氧基取代的苯環(huán)；R9為氫、1—6個碳原子的烷基，并可被任選地取代，或是一芳基，可任選地被鹵素、烷基或烷氧基取代。
為了制備式I化合物，首先將式II的乙醛酸酯-或乙醛酸半縮醛與式III的胺反應(yīng)，反應(yīng)在0℃、優(yōu)選為室溫到所用稀釋劑的回流溫度、并任選于加熱加壓下反應(yīng)。稀釋劑優(yōu)選為醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇，最好是所用醇的烷基部分與所用乙醛酸酯半縮醛的烷基部分相同。
每摩爾式II的乙醛酸酯-或乙醛酸半縮醛至少與1摩爾的式III的胺反應(yīng)，但一般至少是1—5摩爾的胺，優(yōu)選為1—3摩爾、尤其優(yōu)選用1—1.5摩爾胺。反應(yīng)優(yōu)選在常壓下進行，但也可在1—20巴壓力下進行。
反應(yīng)最好按常規(guī)方法用層析法跟蹤。反應(yīng)畢(可通過反應(yīng)混合物中某個半縮醛消失來證實)，將反應(yīng)液冷卻。得到的中間體未作化學(xué)確證， 但推測為式R1R2-N—C(OH)(OR3)-COOR，R1R2-N—CH(OH)-COOR，R1R2-NCH(OR3)COOR化合物，或者是當(dāng)R2為氫原子時，為式R1N＝CH-COOR化合物，式中R、R1、R2和R3的含義同前。蒸除溶劑加以分離，并任選地用萃取、蒸餾、層析法純化。但反應(yīng)混合物不必分離中間體可直接進行氫化是有利的。
中間體的氫化是在氫化催化劑和稀釋劑存在下進行，稀釋劑應(yīng)對反應(yīng)條件是惰性的，例如脂肪烴，如己烷、戊烷，芳烴如甲苯、二甲苯，醚類如二異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二惡烷、吡啶、水和醇，或這些溶劑的混合物，優(yōu)選用1—8個碳原子的脂肪醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、己醇、辛醇、稀釋劑應(yīng)比中間體過量，優(yōu)選為5—30倍過量(以重量計)。中間體應(yīng)溶解于稀釋劑中。
用作氫化的催化劑宜用在加氫過程中將碳原子的半縮醛基、羥基或烷氧基裂解掉，或宜于催化氫化烯胺成胺。這類催化劑作為活性成分的為金屬，如鎳、鈷、鉑、鈀或這些金屬的化合物如氧化物，其可共同使用或與其它金屬或金屬的化合物合用，例如鐵、銠、銅。優(yōu)選用的活性成分是鎳。該催化劑可附著在常規(guī)載體上，或是必要時附著在整體載體上以作為固定床催化劑使用，優(yōu)選附著在載體上使用。
每1摩爾中間體一般用催化劑至少0.5g。由于催化劑的優(yōu)選用量取決于其效率性，所以合適的催化劑用量優(yōu)選為約催化劑量。
合適的催化劑和催化劑量可以很容易地通過已知規(guī)格的催化劑的不同量進行簡單預(yù)實驗來確定。
氫氣按常規(guī)法通到反應(yīng)混合液中，將氫氣與含中間體、稀釋劑和催化劑的混合物加壓反應(yīng)為宜。氫氣為1—120巴，優(yōu)選為20—100巴，最好是40—80巴。
氫化于10℃—150℃溫度下進行，優(yōu)選為20℃—130℃。
生成式I的N—取代甘氨酸酯或N—取代的甘氨酸，效率很高。該反應(yīng)按適宜的方法最好是層析法進行跟蹤。反應(yīng)畢，蒸除稀釋劑，分離出N—取代的甘氨酸酯或N—取代的甘氨酸，必要時用常規(guī)方法如萃取、層析、蒸餾法純化。生成的N—取代的甘氨酸酯和N—取代的甘氨酸的純度很高，因此不必精制也能滿足大多數(shù)目的。反應(yīng)混合物中例如含有N—苯基甘氨酸酯可直接用于其它進一步反應(yīng)。N—取代的甘氨酸酯和N—取代的甘氨酸可按已知方法優(yōu)選地轉(zhuǎn)變成鹽，例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽。優(yōu)選的鹽為鈉和鉀鹽。甘氨酸酯還可在必要時按常規(guī)方法轉(zhuǎn)變成游離酸。
尤其優(yōu)選的方法是乙醛酸酯半縮醛與式R1NH2胺以摩爾比為1∶1—1.5，于脂醇中常壓加熱回流進行反應(yīng)。乙醛酸酯半縮醛的二個烷基是相同的，為1—4個碳原子的直鏈烷基。胺中的R1為未被取代、或被鹵素、1—4個碳原子的烷基或1—4個碳原子的烷氧基取代的苯基或萘基，溶劑脂醇的烷基與乙醛酸酯半縮醛的烷基相同。反應(yīng)用層析法跟蹤。乙醛酸酯半縮醛自反應(yīng)液中消失后，加入催化劑，活性成分為鎳或附著在載體上，于40-80巴壓力下氫化。反應(yīng)用層析法跟蹤。反應(yīng)畢，任選用蒸除稀釋劑方法分離出生成的N—苯基甘氨酸酯，并可按常規(guī)方法任選地用萃取、蒸餾、層析法純化，或?qū)⒑蠳—苯基甘氨酸酯的反應(yīng)混合物直接進入下一步反應(yīng)。
式I的N—取代甘氨酸酯及N—取代甘氨酸可用來合成各種化學(xué)物質(zhì)，如除草劑的中間體或藥物中間體。按本發(fā)明方法制備的芳基甘氨酸酯優(yōu)選用于合成相應(yīng)的3—羥基吲哚，并進而制備相應(yīng)的靛藍衍生物。出人意料的是N—芳基甘氨酸酯可直接關(guān)環(huán)成3—羥基吲哚，即不必預(yù)先水解掉酯基。
在本發(fā)明中，式IV所示的3—羥基吲哚衍生物是由式I、優(yōu)選式Ib或式Ia所代表的N—取代甘氨酸或N—取代甘氨酸酯制備的 式中R4、R5、R6和R7各自獨立為氫、鹵素、1—6個碳原子的烷基或1—4個碳原子的烷氧基，或R5與R6或R6與R7都與他們所取代的兩個碳原子共同構(gòu)成未被取代或被鹵素、1—6個碳原子烷基、1—4個碳原子烷氧基取代的苯基。將按上述制備方法制得的(分離或不必分離)式Ib的N—芳基甘氨酸酯(R、R4、R5、R6和R7的含義同前)在熔融的堿或堿土金屬氫氧化物的存在下，加入或不加氨基堿金屬鹽，溫度為150—300℃，關(guān)環(huán)成式IV的3—羥基吲哚。 式IV中R4、R5、R6和R7優(yōu)選為氫、鹵素、1—4個碳原子的烷基，1—4個碳原子的烷氧基，尤其優(yōu)選為氫或烷基。
N—芳基甘氨酸酯的關(guān)環(huán)如同芳基甘氨酸一樣，按照Rompps ChemieLexikon(p.1881)所述的方法，將N—取代的甘氨酸酯的烷基以醇的形式裂解掉。
然后，制備本發(fā)明之式V表示的靛藍衍生物 式中R4、R5、R6和R7與式IV所述含義相同，該方法的特征是，式IV的3—羥基吲哚按照本發(fā)明方法或常規(guī)方法，優(yōu)選按照Chemische Berichte Jg99，2146-2154(1966)所述方法，氧化成式IV的靛藍衍生物，式中R4、R5、R6和R7的含義同前。
按照上述的方法，可以以良好的效率制備N—取代的甘氨酸酯、3—羥基吲哚-和靛藍衍生物，本發(fā)明方法更加充實了該方法。
表1實施例 A B P 收率1 3.48苯胺 45g GMHA 62g N—苯基甘氨酸甲酯 1002 40.9g4-羥基苯胺45g GMHA 67g N—4羥基甘氨酸甲酯 993 56.6g鄰氨基苯甲酸甲酯 45g GMHA 56g N—2甲氧羰基甘氨酸甲酯 994 53.6g1-萘胺45g GMHA 62g N—萘基甘氨酸甲酯 895 40.1g芐胺 45g GMHA 67g N—芐基甘氨酸甲酯 1006 34.8g苯胺 39.75g GSHA 53.7g N—苯基甘氨酸 95表1中A為式III胺的用量及名稱B為乙醛酸酯-或乙醛酸半縮醛用量P得到的產(chǎn)物N—取代的甘氨酸酯的用量及名稱收率以式III的胺用量為計，理論收率實施例7按實施例1所述的方法制備0.5gN—苯基甘氨酸甲酯，與熱熔融的氫氧化鉀2.5g和0.3g氨基鈉混合，反應(yīng)溫度260-270℃，反應(yīng)數(shù)分鐘。得到的3—羥基吲哚和熔融的氫氧化鉀傾入冰水中。通入空氣到水性懸浮液中，濾集、干燥，得0.3g靛藍。
權(quán)利要求
1.一種制備式V所表示的靛藍衍生物的方法， 式中R4、R5、R6和R7各自獨立為氫、鹵素、1—6個碳原子的烷基、1—4個碳原子的烷氧基，或者R5與R6或R6與R7同它們?nèi)〈鷷r所連接的二個碳原子一起構(gòu)成未被取代的或被鹵素、1—6個碳原子的烷基或1—4個碳原子的烷氧基所取代的苯環(huán)，其特征是，將式IV所表示的3—羥基吲哚衍生物按常規(guī)方法氧化成式V所表示的靛藍衍生物， 式中R4、R5、R6和R7的含義同前所述；其中，式IV所表示的3—羥基吲哚衍生物是由式Ib所表示的的N—芳基甘氨酸或N—芳基甘氨酸酯，在熔融的堿金屬或堿土金屬氫氧化物存在下，有或沒有氨化堿金屬存在下于150—300℃下環(huán)合成而得 式中R為氫、1—10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R4、R5、R6和R7的含義與上面所述的相同；而式Ib所表示的的N—芳基甘氨酸或N—芳基甘氨酸酯則又是由式II的乙醛酸酯-或乙醛酸半縮醛與式III的胺反應(yīng)制得，R3O(OH)CH-COOR II， R1R2NH III式中R的含義同前，R1和R2各自獨立為氫、取代的或未取代的烷基、或者取代的或未取代的芳基，但R1和R2不能同時是氫，R3為1—4個碳原子的烷基，該反應(yīng)是在稀釋劑中于0℃到稀釋劑的回流溫度間進行，得到的中間體在氫化催化劑和稀釋劑存在下于加壓氫下催化反應(yīng)，從而生成式Ib的N—取代甘氨酸酯或N—取代甘氨酸，必要時將他們自反應(yīng)混合物中分離出，并任選地將酸變成鹽，酯可轉(zhuǎn)變成游離酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征是，所用的式II的化合物中R和R3是相同的，為1—4個碳原子的烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征是，所用的式III化合物中，R1為未被取代或被鹵素、被1—6個碳原子的烷基或1—4個碳原子的烷氧基取代的苯基或萘基，R2為氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征是，氫解壓力為40—80巴，溫度為20—130℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征是，被加入的式III化合物的R1為未被取代的或被1—4個碳原子取代的苯基或萘基，R2為氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征是，1摩爾的化合物II與1—1.5摩爾的式III化合物反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成靛藍的方法。該方法中,將乙醛酸酯－或乙醛酸半縮醛與胺反應(yīng),制備N－取代甘氨酸酯或N－取代甘氨酸,并氫化生成相應(yīng)的中間體,用這方法,將制備的N－芳基甘氨酸酯與熔融的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽,并在有或沒有氨化堿金屬存在下將生成的3－羥基吲哚衍生物氧化成相應(yīng)的靛藍衍生物。
文檔編號C07C229/06GK1328997SQ0110433
公開日2002年1月2日 申請日期1994年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月27日
發(fā)明者卡爾羅·考斯 申請人:卡爾羅·考斯