D-對羥基苯甘氨酸甲酯及其鹽酸鹽的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種D-對羥基苯甘氨酸甲酯及其鹽酸鹽的制備方法。以D-對羥基苯甘氨酸為起始原料，在三甲基氯硅烷存在下與甲醇或氯化氫的甲醇溶液反應(yīng)，經(jīng)后處理得到D-對羥基苯甘氨酸甲酯或其鹽酸鹽。該制備D-對羥基苯甘氨酸甲酯及其鹽酸鹽的方法具有原料易得，操作簡便，收率高，產(chǎn)品純度高，環(huán)境污染少的特點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】D-對羥基苯甘氨酸甲酯及其鹽酸鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體D-對羥基苯甘氨酸甲酯及其鹽酸鹽的合成，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]D-對羥基苯甘氨酸甲酯是酶法合成阿莫西林、頭孢羥氨芐的側(cè)鏈。早期生產(chǎn)阿莫西林、頭孢羥氨芐方法是:D-對羥基苯甘氨酸鄧氏鹽與特戊酰氯在束酸劑的存在下，形成混合酸酐，低溫(_30°C以下)再與青霉素母核或頭孢母核的有機(jī)堿溶液縮合，經(jīng)水解、結(jié)晶、干燥得到產(chǎn)品。該生產(chǎn)方法對環(huán)境污染嚴(yán)重，條件苛刻，需要有機(jī)溶劑，工藝復(fù)雜。近年來酶法生產(chǎn)抗生素藥物技術(shù)在國外得到廣泛應(yīng)用，國內(nèi)生產(chǎn)廠家也開始采用酶法生產(chǎn)技術(shù)。在酶法生產(chǎn)阿莫西林和頭孢羥氨芐的工藝中，使用D-對羥基苯甘氨酸甲酯代替原先的D-對羥基苯甘氨酸鄧氏鹽，采用?；复呋谒兄苯优c母核縮合，工藝簡單，環(huán)境污染小，生產(chǎn)成本低。因此，D-對羥基苯甘氨酸甲酯已取代D-對羥基苯甘氨酸鄧氏鹽，成為生產(chǎn)阿莫西林和頭孢羥氨芐的重要中間體，因此，有必要對其合成方法進(jìn)行研究。
[0003]現(xiàn)有技術(shù)中公開了以對羥基苯甘氨酸與甲醇在氯化亞砜存在下制備對羥基苯甘氨酸甲酯，該方法產(chǎn)生二氧化硫和氯化氫氣體，造成空氣污染。 [0004]Michele Penso 等在 European Journal of Organic Chemistry, (23),2003報(bào)道了對羥基苯甘氨酸和無水甲醇在氯化氫氣體存在下酯化得到對羥基苯甘氨酸甲酯。該方法所用氯化氫揮發(fā)性強(qiáng)，設(shè)備腐蝕性大，同時(shí)給周圍環(huán)境帶來一定的負(fù)面影響。W02005085232公開了對羥基苯甘氨酸甲醇溶液在濃硫酸作用下生產(chǎn)對羥基苯甘氨酸甲酯，由于濃硫酸具有強(qiáng)氧化性和腐蝕性，反應(yīng)副產(chǎn)物增多，三廢處理較麻煩，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。CN200880022901.3中公開了對羥基苯甘氨酸在濃鹽酸和2，2-二甲氧基丙烷存在下反應(yīng)得到對羥基苯甘氨酸甲酯，該方法采用的甲基化試劑2，2_ 二甲氧基丙烷具有刺激性，原料成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。CN201210196387.3公開了對羥基苯甘氨酸在固體酸存在下和甲醇反應(yīng)得到對羥基苯甘氨酸甲酯，該方法采用的固體酸需自制，沒有商品供應(yīng)。
[0005]綜上，已有技術(shù)中存在生產(chǎn)成本高，收率低，操作繁瑣，環(huán)保壓力大等缺陷。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]在研究D-對羥基苯甘氨酸甲酯及其鹽酸鹽的合成方法過程中，我們意外發(fā)現(xiàn):向D-對羥基苯甘氨酸的適量甲醇懸浮液中，緩慢加入三甲基氯硅烷，可以方便地高收率制備D-對羥基苯甘氨酸甲酯及其鹽酸鹽；也可以將三甲基氯硅烷滴加于D-對羥基苯甘氨酸氯化氫甲醇溶液中，同樣可以得到對羥基苯甘氨酸甲酯及其鹽酸鹽。本發(fā)明提供了一種操作簡便、對環(huán)境友好、適合工業(yè)化生產(chǎn)的D-對羥基苯甘氨酸甲酯及其鹽酸鹽的制備方法，得到的產(chǎn)品收率高、質(zhì)量好。反應(yīng)方程式見下式。
[0007]
【權(quán)利要求】
1.D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:制備方法為(I)或(2); (I)D-對羥基苯甘氨酸加入甲醇中，得到懸浮液，加入三甲基氯硅烷繼續(xù)反應(yīng)；得到D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽； (2)D-對羥基苯甘氨酸的氯化氫甲醇溶液，加入三甲基氯硅烷繼續(xù)反應(yīng)；得到D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:(1)中將D-對羥基苯甘氨酸加入甲醇中得到懸浮液，加入三甲基氯硅烷縮合，D-對羥基苯甘氨酸和甲醇的固液比Ig:3^15mL ;D-對羥基苯甘氨酸和三甲基氯硅烷的物質(zhì)量比為1:1_4。
3.如權(quán)利要求1所述的D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:(2)中D-對羥基苯甘氨酸和甲醇的固液比為Ig:3^8mL ;D_對羥基苯甘氨酸和三甲基氯硅烷的物質(zhì)量比為1:1-2。
4.如權(quán)利要求1所述的D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:(I)和(2)中三甲基氯硅烷加入方式為滴加；滴加溫度為0°C -室溫。
5.如權(quán)利要求4所述的D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:滴加完三甲基氯硅烷后繼續(xù)反應(yīng)溫度為20-60°C。
6.如權(quán)利要求1所述的D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:還包括以下步驟:將權(quán)利要求1得到的反應(yīng)液減壓濃縮得到白色固體，將其分散于乙酸乙酯、二氯甲烷或I，2- 二氯乙烷中，過濾，烘干，得D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽。
7.D-對羥基苯甘氨酸甲酯的制備方法，其特征在于:將權(quán)利要求1得到的反應(yīng)液減壓濃縮，濃縮物溶于水，用堿中 和至PH為7.0-9.0，過濾，烘干，得D-對羥基苯甘氨酸甲酯。
8.如權(quán)利要求7所述的D-對羥基苯甘氨酸甲酯的制備方法，其特征在于:所述堿為氨水、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
【文檔編號】C07C227/18GK103641729SQ201310546805
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2013年11月7日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月7日
【發(fā)明者】付德才, 鄭美玲, 谷明明, 張偉, 石少龍, 單國申, 張中文 申請人:河北愛弗特精細(xì)化工有限責(zé)任公司