專利名稱：鄰吡啶醌衍生物、含該衍生物的組合物、該衍生物的制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗炎作用以及可用作選擇性地抑制炎癥細胞中環(huán)氧合酶(Cyclooxygenase或COX)-2(COX-2)的選擇性抑制劑的化合物、其制備方法、含有所述化合物的組合物及應用。具體地講，本發(fā)明涉及含有鄰吡啶醌結(jié)構(gòu)的衍生物、其制備方法、組合物及應用。
研究證明，體內(nèi)的環(huán)氧合酶有兩種亞型COX-1和COX-2。COX-1存在于正常的組織細胞中，對于保護胃腸道粘膜細胞，維持血小板及腎臟的正常功能起重要作用。COX-2主要存在于炎癥組織，能促進炎癥細胞產(chǎn)生多種前列腺素，誘發(fā)炎癥反應，引起疼痛和發(fā)熱等癥狀。最近研究表明，腫瘤組織中COX-2活力高于正常組織。
環(huán)氧合酶的氨基酸順序測定和X-衍射結(jié)構(gòu)研究表明，COX-1和COX-2的氨基酸組成有將近60％相同，活性中心的主要催化基團基本相似，只有很小的差異，如COX-1含異亮氨酸-523，而COX-2則含纈氨酸-523。此外，COX-1和COX-2活性中心入口處的氨基酸殘基也有所不同。
阿斯匹林不能識別COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)差異，它?；疌OX-1和COX-2的絲氨酸-530，其結(jié)果是同時抑制COX-1和COX-2的活性。因此，阿斯匹林等非專一性COX抑制劑抗炎藥，不僅抑制了參與炎癥反應的前列腺素產(chǎn)生，也抑制了起正常生理作用的前列腺素的合成而導致毒副作用。
該式I所示是鄰吡啶醌二取代衍生物，具體是指5，6-二取代吡啶-2，3-二酮類化合物。
當R1或R2為取代的苯環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)時，所述苯環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)優(yōu)選具有1-3個獨立地選自C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、鹵素、氨基、二(C1-C3烷基)氨基、氨基甲?；被酋；⒒撬峄?、氰基、硝基、羧基、羥基、羥基(C1-C3)烷基、(C1-C3烷基)?；?C1-C3烷基)硫基的取代基。
所述的“C1-C6直鏈或支鏈烷基”為，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、正己基等。其中，甲基、乙基、丙基和丁基是優(yōu)選的；甲基和乙基是特別優(yōu)選的。
所述“C1-C6直鏈或支鏈烷氧基”為，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基等。其中，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基是優(yōu)選的；甲氧基和乙氧基是特別優(yōu)選的。
所述“鹵素”為氟、氯、溴或碘。其中優(yōu)選氟、氯或溴。
在優(yōu)選的實施方案中，R1以及和其相連的X合在一起形成對甲苯胺基、鄰甲苯胺基、間甲苯胺基、對乙基苯胺基、鄰乙基苯胺基、間乙基苯胺基、對氯苯胺基、鄰氯苯胺基、間氯苯胺基、對氟苯胺基、鄰氟苯胺基、間氟苯胺基、對溴苯胺基、鄰溴苯胺基、間溴苯胺基、對碘苯胺基、鄰碘苯胺基、間碘苯胺基、對硝基苯胺基、鄰硝基苯胺基、間硝基苯胺基、對羧基苯胺基、鄰羧基苯胺基、間羧基苯胺基、對氨甲?；桨坊?、鄰氨甲?；桨坊㈤g氨甲?；桨坊?、對甲氧基苯胺基、鄰甲氧基苯胺基、間甲氧基苯胺基、對乙氧基苯胺基、鄰乙氧基苯胺基、間乙氧基苯胺基、對磺酸基苯胺基、鄰磺酸基苯胺基、間磺酸基苯胺基、對氨基磺酰苯胺基、鄰氨基磺酰苯胺基、間氨基磺酰苯胺基、對氰基苯胺基、鄰氰基苯胺基、間氰基苯胺基、對羥甲基苯胺基、鄰羥甲基苯胺基、間羥甲基苯胺基、對乙?；桨坊?、鄰乙?；桨坊?、間乙?；桨坊?、對乙酰氨基苯胺基、鄰乙酰氨基苯胺基、間乙酰氨基苯胺基、對N，N-二甲基氨基苯胺基、鄰N，N-二甲基氨基苯胺基、間N，N-二甲基氨基苯胺基、2-羧基-4-溴苯胺基、2-羧基-6-氯-苯胺基、2-羧基-5-氯苯胺基、2-羧基-4-氯苯胺基、2-羧基-3-氯苯胺基、3-羧基-2-氯苯胺基、3-羧基-6-氯苯胺基、3-羧基-4-氯苯胺基、4-羧基-3-氯苯胺基、2-氰基-5-氯苯胺基、2-羥甲基-4-氯苯胺基、4-羧基-5-甲氧基-2-氯苯胺基、2-磺酸基-4-甲基-5-氯苯胺基、2-甲基-4-硝基-5-氯苯胺基、2-羧基-4，6-二氯苯胺基、2-羧基-4，6-二碘苯胺基、4-羧基-2，6-二碘苯胺基、2-羧基-4，6-二甲氧基苯胺基、2-氰基-4，6-二甲氧基苯胺基、4-氨甲?；?2，6-二硝基苯胺基、2-羧基-5-氟苯胺基、2-羧基-4-氟苯胺基、2-羧基-3-氟苯胺基、2-氰基-3-氟苯胺基、2-羧基-4-碘苯胺基、2-羧基-6-甲氧基苯胺基、3-羧基-6-甲氧基苯胺基、4-羧基-6-甲氧基苯胺基、2-羧基-4-甲基苯胺基、2-羧基-3-甲基苯胺基、3-羧基-2-甲基苯胺基、4-羧基-2-甲基苯胺基、5-羧基-2-甲基苯胺基、2-氰基-5-甲基苯胺基、2-羥甲基-6-甲基苯胺基、2-羥甲基-4-甲基苯胺基、2-甲基-3-羥甲基苯胺基、2-甲基-5-羥甲基苯胺基、2-氰基-4-硝基苯胺基、4-氰基-2-硝基苯胺基、2-甲基-4-硝基苯胺基、2-羥基-3-羧基苯胺基、3-羥基-4-羧基苯胺基、3-羧基-4-羥基苯胺基、4-磺酸基-2-甲基苯胺基、3-磺酸基-4-甲基苯胺基、2-磺酸基-4-甲基苯胺基、苯硫基、對甲基苯硫基、鄰甲基苯硫基、間甲基苯硫基、2-羧基苯硫基；吡啶-2-氨基、吡啶-3-氨基、吡啶-4-氨基、5-溴吡啶-2-氨基、5-溴-3-硝基吡啶-2-氨基、4-甲基-3-硝基吡啶-2-氨基、4-甲基-5-硝基吡啶-2-氨基、3-硝基吡啶-2-氨基、5-硝基吡啶-2-氨基、3-甲基吡啶-2-氨基、4-甲基吡啶-2-氨基、5-甲基吡啶-2-氨基、6-甲基吡啶-2-氨基、4，6-二甲基吡啶-2-氨基、2-甲氧基吡啶-5-氨基、5-氯吡啶-2-氨基、2-氯吡啶-3-氨基、2-氯吡啶-5-氨基、3，5-二溴吡啶-2-氨基、3，5-二氯吡啶-2-氨基、4-甲基-3-硝基吡啶-2-氨基、4-甲基-5-硝基吡啶-2-氨基、煙酰胺-6-氨基、煙酰胺-2-氨基；嘧啶-2-氨基、嘧啶-4-氨基、5-溴嘧啶-2-氨基、2，6-二羥基嘧啶-4-氨基、4，6-二甲氧基嘧啶-3-氨基、4，6-二甲氧基嘧啶-2-氨基、4-羥基-6-甲基嘧啶-2-氨基、3-羥基嘧啶-2-氨基、4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-氨基、2-甲氧基嘧啶-5-氨基、4-氯-6-甲基嘧啶-2-氨基、6-氯-2-甲硫基嘧啶-4-氨基、4，6-二氯嘧啶-2-氨基、4，6-二氯嘧啶-5-氨基、4-甲基嘧啶-2-氨基、3-硝基嘧啶-2-氨基或5-硝基嘧啶-2-氨基。
在優(yōu)選的實施方案中，R2以及和其相連的Y合在一起形成對甲苯胺基、鄰甲苯胺基、間甲苯胺基、對乙基苯胺基、鄰乙基苯胺基、間乙基苯胺基、對氯苯胺基、鄰氯苯胺基、間氯苯胺基、對氟苯胺基、鄰氟苯胺基、間氟苯胺基、對溴苯胺基、鄰溴苯胺基、間溴苯胺基、對碘苯胺基、鄰碘苯胺基、間碘苯胺基、對硝基苯胺基、鄰硝基苯胺基、間硝基苯胺基、對羧基苯胺基、鄰羧基苯胺基、間羧基苯胺基、對氨甲?；桨坊⑧彴奔柞；桨坊㈤g氨甲?；桨坊籽趸桨坊?、鄰甲氧基苯胺基、間甲氧基苯胺基、對乙氧基苯胺基、鄰乙氧基苯胺基、間乙氧基苯胺基、對磺酸基苯胺基、鄰磺酸基苯胺基、間磺酸基苯胺基、對氨基磺酰苯胺基、鄰氨基磺酰苯胺基、間氨基磺酰苯胺基、對氰基苯胺基、鄰氰基苯胺基、間氰基苯胺基、對羥甲基苯胺基、鄰羥甲基苯胺基、間羥甲基苯胺基、對乙?；桨坊?、鄰乙?；桨坊?、間乙酰基苯胺基、對乙酰氨基苯胺基、鄰乙酰氨基苯胺基、間乙酰氨基苯胺基、對N，N-二甲基氨基苯胺基、鄰N，N-二甲基氨基苯胺基、間N，N-二甲基氨基苯胺基、2-羧基-4-溴苯胺基、2-羧基-6-氯-苯胺基、2-羧基-5-氯苯胺基、2-羧基-4-氯苯胺基、2-羧基-3-氯苯胺基、3-羧基-2-氯苯胺基、3-羧基-6-氯苯胺基、3-羧基-4-氯苯胺基、4-羧基-3-氯苯胺基、2-氰基-5-氯苯胺基、2-羥甲基-4-氯苯胺基、4-羧基-5-甲氧基-2-氯苯胺基、2-磺酸基-4-甲基-5-氯苯胺基、2-甲基-4-硝基-5-氯苯胺基、2-羧基-4，6-二氯苯胺基、2-羧基-4，6-二碘苯胺基、4-羧基-2，6-二碘苯胺基、2-羧基-4，6-二甲氧基苯胺基、2-氰基-4，6-二甲氧基苯胺基、4-氨甲?；?2，6-二硝基苯胺基、2-羧基-5-氟苯胺基、2-羧基-4-氟苯胺基、2-羧基-3-氟苯胺基、2-氰基-3-氟苯胺基、2-羧基-4-碘苯胺基、2-羧基-6-甲氧基苯胺基、3-羧基-6-甲氧基苯胺基、4-羧基-6-甲氧基苯胺基、2-羧基-4-甲基苯胺基、2-羧基-3-甲基苯胺基、3-羧基-2-甲基苯胺基、4-羧基-2-甲基苯胺基、5-羧基-2-甲基苯胺基、2-氰基-5-甲基苯胺基、2-羥甲基-6-甲基苯胺基、2-羥甲基-4-甲基苯胺基、2-甲基-3-羥甲基苯胺基、2-甲基-5-羥甲基苯胺基、2-氰基-4-硝基苯胺基、4-氰基-2-硝基苯胺基、2-甲基-4-硝基苯胺基、2-羥基-3-羧基苯胺基、3-羥基-4-羧基苯胺基、3-羧基-4-羥基苯胺基、4-磺酸基-2-甲基苯胺基、3-磺酸基-4-甲基苯胺基、2-磺酸基-4-甲基苯胺基、苯硫基、對甲基苯硫基、鄰甲基苯硫基、間甲基苯硫基、2-羧基苯硫基；吡啶-2-氨基、吡啶-3-氨基、吡啶-4-氨基、5-溴吡啶-2-氨基、5-溴-3-硝基吡啶-2-氨基、4-甲基-3-硝基吡啶-2-氨基、4-甲基-5-硝基吡啶-2-氨基、3-硝基吡啶-2-氨基、5-硝基吡啶-2-氨基、3-甲基吡啶-2-氨基、4-甲基吡啶-2-氨基、5-甲基吡啶-2-氨基、6-甲基吡啶-2-氨基、4，6-二甲基吡啶-2-氨基、2-甲氧基吡啶-5-氨基、5-氯吡啶-2-氨基、2-氯吡啶-3-氨基、2-氯吡啶-5-氨基、3，5-二溴吡啶-2-氨基、3，5-二氯吡啶-2-氨基、4-甲基-3-硝基吡啶-2-氨基、4-甲基-5-硝基吡啶-2-氨基、煙酰胺-6-氨基、煙酰胺-2-氨基；嘧啶-2-氨基、嘧啶-4-氨基、5-溴嘧啶-2-氨基、2，6-二羥基嘧啶-4-氨基、4，6-二甲氧基嘧啶-3-氨基、4，6-二甲氧基嘧啶-2-氨基、4-羥基-6-甲基嘧啶-2-氨基、3-羥基嘧啶-2-氨基、4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-氨基、2-甲氧基嘧啶-5-氨基、4-氯-6-甲基嘧啶-2-氨基、6-氯-2-甲硫基嘧啶-4-氨基、4，6-二氯嘧啶-2-氨基、4，6-二氯嘧啶-5-氨基、4-甲基嘧啶-2-氨基、3-硝基嘧啶-2-氨基或5-硝基嘧啶-2-氨基。
本發(fā)明最為優(yōu)選的化合物具體選自5，6-二氯-2，3-吡啶二酮；5，6-二苯胺-2，3-吡啶二酮；5-苯胺-6-(鄰氯苯胺)-2，3-吡啶二酮；6-苯胺-5-(鄰氯苯胺)-2，3-吡啶二酮；5，6-二(鄰氯苯胺)-2，3-吡啶二酮；5-對甲氧基苯胺-6-(對磺酰氨基苯胺)-2，3-吡啶二酮；6-對甲氧基苯胺-5-(對磺酰氨基苯胺)-2，3-吡啶二酮；5，6-二(對甲氧基苯胺)-2，3-吡啶二酮；5，6-二(對磺?；桨?-2，3-吡啶二酮；5，6-二(對氯苯胺)-2，3-吡啶二酮；5，6-二(氯苯胺)-2，3-吡啶二酮；5，6-二(鄰甲苯胺)-2，3-吡啶二酮；5，6-二(對甲苯胺)-2，3-吡啶二酮；5-對乙酰苯胺-6-苯胺-2，3-吡啶二酮；5，6-二(間甲酰基苯胺)-2，3-吡啶二酮；5，6-二(間羧基苯胺)-2，3-吡啶二酮；5，6-二(間乙?；桨?-2，3-吡啶二酮；5，6-二(對羧基苯胺)-2，3-吡啶二酮。
本發(fā)明還涉及上述式I所示化合物的制備方法，該方法包括如下步驟使式II所示的化合物 式II其中Z為H或鹵素；
與一種或兩種由式III表示的芳香胺類R4NH2(式III)其中R4表示取代或未取代的苯環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)，或者與一種或兩種由式IV表示的苯硫酚R5SH(式IV)其中R5表示取代或未取代的苯環(huán)，在氧化劑存在下，在10-80℃反應0.2-20小時。
當式II中的Z為鹵素時，其優(yōu)選為氯或溴。
當式III中的R4表示取代的苯環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)時，該苯環(huán)、吡啶環(huán)或嘧淀環(huán)具有1-3個獨立地選自C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、鹵素、氨基、二(C1-C3烷基)氨基、氨基甲?；?、氨基磺?；⒒撬峄?、氰基、硝基、羧基、羥基、羥基(C1-C3)烷基、(C1-C3烷基)?；?C1-C3烷基)硫基的取代基。
當式IV中的R5表示取代的苯環(huán)時，在該苯環(huán)上有1～2個選自甲基、乙基、丙基和羧基的取代基。
在本發(fā)明的方法中使用的氧化劑不受特別的限制。該氧化劑可以是化學氧化劑，例如，至少一種選自溴酸的堿金屬鹽、碘酸的堿金屬鹽、過硫酸的堿金屬鹽和氯酸的堿金屬鹽中的物質(zhì)。其中所述的堿金屬優(yōu)選為鈉或鉀。所述的氧化劑也可以是氧化酶酶類，例如多酚氧化酶。所說的多酚氧化酶可使用從蘑菇、馬鈴薯、香蕉、茄子等植物以及微生物中分離得到的多酚氧化酶，也可使用利用重組DNA技術(shù)得到的產(chǎn)物。這些酶可以是粗提液的形式使用，也可以使用精制的純酶，當然也可以使用固定化酶。
在本發(fā)明的方法中，反應溫度一般在10-80℃的范圍內(nèi)。當使用化學物質(zhì)作為本發(fā)明方法的氧化劑時，反應溫度一般優(yōu)選為20℃-80℃，更優(yōu)選40-60℃。當使用氧化酶酶類例如多酚氧化酶作為氧化劑時，反應溫度一般優(yōu)選為10℃-60℃，更優(yōu)選25-45℃，更進一步優(yōu)選30～40℃。
在本發(fā)明的方法中，所述的氧化劑的加入反應體系的方式是不受特別限制的。當使用化學氧化劑時，可以將溶解在含水溶劑中的氧化劑一次性地直接加入到反應體系中，也可以分批加入到反應體系中，還可以先將所述的含水溶劑與一種或多種可與水混溶的有機溶劑混合，然后再把該化學氧化劑與式II所示的反應物一起溶于所得溶劑混合物中。此處所述的含水溶劑包括水和水溶液例如磷酸緩沖液或Tris-鹽酸緩沖液，或一定比例的水-有機溶劑溶液。但考慮到完全反應，一般優(yōu)選將化學氧化劑的溶液分2-4批加入到反應體系中。當使用多酚氧化酶作為氧化劑時，可在10-60℃下，將式II所示的反應物和式IV或式V所示的化合物以及多酚氧化酶加入到一定pH的磷酸緩沖液或Tris-鹽酸緩沖液，或一定比例的水-有機溶劑溶液，或含有表面活性劑的水溶液或含有表面活性劑的水-有機溶液中。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員完全可以理解，該反應時間的長短將隨著反應溫度、反應物的性質(zhì)、本發(fā)明方法中所采用的氧化劑的種類和濃度而改變。但本發(fā)明的方法一般可在0.2-20小時內(nèi)完成。當使用化學氧化劑時，反應時間為0.2-10小時，但在優(yōu)選的反應條件下，該反應則可在5小時內(nèi)完成。當使用多酚氧化酶作為氧化劑時，反應時間一般為2-20小時，但在優(yōu)選的反應條件下，該反應則可在8小時內(nèi)完成。
在本說明書的上下文中，對所述的有機溶劑沒有特別的限制，只要是可與水混溶的有機溶劑都可用于本發(fā)明的方法中。因此，本說明書中所述的有機溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、二甲亞砜、丙酮、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈或其混合物。
分別采用下文試驗例1和2所描述的具體步驟，對本發(fā)明的化合物抑制COX-1和COX-2的作用進行了測定和研究。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，式I所表示的鄰吡啶醌二取代衍生物或它的藥物組合物對于COX-2具有良好的抑制作用，而對COX-1的抑制作用則很弱。顯示本發(fā)明的化合物對于COX-2有優(yōu)良的選擇性抑制作用，可望發(fā)展成為高效、低毒副作用的新型抗炎藥物。
本發(fā)明的再一方面涉及一種藥物組合物，其中包含作為活性成分的式I所示的化合物和可藥用載體， 式I其中R1和R2可以相同或不同，各自獨立地代表取代或未取代的苯環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)；X和Y可相同或不同，各自獨立地代表N原子或S原子，條件是當X或Y代表S時，與該S原子相連的R1或R2是取代或未取代的苯基。
當R1或R2為取代的苯環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)時，優(yōu)選所述苯環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)具有1-3個獨立地選自C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、鹵素、氨基、二(C1-C3烷基)氨基、氨基甲酰基、氨基磺?；⒒撬峄?、氰基、硝基、羧基、羥基、羥基(C1-C3)烷基、(C1-C3烷基)酰基和(C1-C3烷基)硫基的取代基。
優(yōu)選R1-X-和R2-Y-各自獨立地選自對甲苯胺基、鄰甲苯胺基、間甲苯胺基、對乙基苯胺基、鄰乙基苯胺基、間乙基苯胺基、對氯苯胺基、鄰氯苯胺基、間氯苯胺基、對氟苯胺基、鄰氟苯胺基、間氟苯胺基、對溴苯胺基、鄰溴苯胺基、間溴苯胺基、對碘苯胺基、鄰碘苯胺基、間碘苯胺基、對硝基苯胺基、鄰硝基苯胺基、間硝基苯胺基、對羧基苯胺基、鄰羧基苯胺基、間羧基苯胺基、對氨甲?；桨坊?、鄰氨甲酰基苯胺基、間氨甲?；桨坊?、對甲氧基苯胺基、鄰甲氧基苯胺基、間甲氧基苯胺基、對乙氧基苯胺基、鄰乙氧基苯胺基、間乙氧基苯胺基、對磺酸基苯胺基、鄰磺酸基苯胺基、間磺酸基苯胺基、對氨基磺酰苯胺基、鄰氨基磺酰苯胺基、間氨基磺酰苯胺基、對氰基苯胺基、鄰氰基苯胺基、間氰基苯胺基、對羥甲基苯胺基、鄰羥甲基苯胺基、間羥甲基苯胺基、對乙?；桨坊⑧徱阴；桨坊㈤g乙?；桨坊?、對乙酰氨基苯胺基、鄰乙酰氨基苯胺基、間乙酰氨基苯胺基、對N，N-二甲基氨基苯胺基、鄰N，N-二甲基氨基苯胺基、間N，N-二甲基氨基苯胺基、2-羧基-4-溴苯胺基、2-羧基-6-氯-苯胺基、2-羧基-5-氯苯胺基、2-羧基-4-氯苯胺基、2-羧基-3-氯苯胺基、3-羧基-2-氯苯胺基、3-羧基-6-氯苯胺基、3-羧基-4-氯苯胺基、4-羧基-3-氯苯胺基、2-氰基-5-氯苯胺基、2-羥甲基-4-氯苯胺基、4-羧基-5-甲氧基-2-氯苯胺基、2-磺酸基-4-甲基-5-氯苯胺基、2-甲基-4-硝基-5-氯苯胺基、2-羧基-4，6-二氯苯胺基、2-羧基-4，6-二碘苯胺基、4-羧基-2，6-二碘苯胺基、2-羧基-4，6-二甲氧基苯胺基、2-氰基-4，6-二甲氧基苯胺基、4-氨甲酰基-2，6-二硝基苯胺基、2-羧基-5-氟苯胺基、2-羧基-4-氟苯胺基、2-羧基-3-氟苯胺基、2-氰基-3-氟苯胺基、2-羧基-4-碘苯胺基、2-羧基-6-甲氧基苯胺基、3-羧基-6-甲氧基苯胺基、4-羧基-6-甲氧基苯胺基、2-羧基-4-甲基苯胺基、2-羧基-3-甲基苯胺基、3-羧基-2-甲基苯胺基、4-羧基-2-甲基苯胺基、5-羧基-2-甲基苯胺基、2-氰基-5-甲基苯胺基、2-羥甲基-6-甲基苯胺基、2-羥甲基-4-甲基苯胺基、2-甲基-3-羥甲基苯胺基、2-甲基-5-羥甲基苯胺基、2-氰基-4-硝基苯胺基、4-氰基-2-硝基苯胺基、2-甲基-4-硝基苯胺基、2-羥基-3-羧基苯胺基、3-羥基-4-羧基苯胺基、3-羧基-4-羥基苯胺基、4-磺酸基-2-甲基苯胺基、3-磺酸基-4-甲基苯胺基、2-磺酸基-4-甲基苯胺基、苯硫基、對甲基苯硫基、鄰甲基苯硫基、間甲基苯硫基、2-羧基苯硫基；吡啶-2-氨基、吡啶-3-氨基、吡啶-4-氨基、5-溴吡啶-2-氨基、5-溴-3-硝基吡啶-2-氨基、4-甲基-3-硝基吡啶-2-氨基、4-甲基-5-硝基吡啶-2-氨基、3-硝基吡啶-2-氨基、5-硝基吡啶-2-氨基、3-甲基吡啶-2-氨基、4-甲基吡啶-2-氨基、5-甲基吡啶-2-氨基、6-甲基吡啶-2-氨基、4，6-二甲基吡啶-2-氨基、2-甲氧基吡啶-5-氨基、5-氯吡啶-2-氨基、2-氯吡啶-3-氨基、2-氯吡啶-5-氨基、3，5-二溴吡啶-2-氨基、3，5-二氯吡啶-2-氨基、4-甲基-3-硝基吡啶-2-氨基、4-甲基-5-硝基吡啶-2-氨基、煙酰胺-6-氨基、煙酰胺-2-氨基；嘧啶-2-氨基、嘧啶-4-氨基、5-溴嘧啶-2-氨基、2，6-二羥基嘧啶-4-氨基、4，6-二甲氧基嘧啶-3-氨基、4，6-二甲氧基嘧啶-2-氨基、4-羥基-6-甲基嘧啶-2-氨基、3-羥基嘧啶-2-氨基、4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-氨基、2-甲氧基嘧啶-5-氨基、4-氯-6-甲基嘧啶-2-氨基、6-氯-2-甲硫基嘧啶-4-氨基、4，6-二氯嘧啶-2-氨基、4，6-二氯嘧啶-5-氨基、4-甲基嘧啶-2-氨基、3-硝基嘧啶-2-氨基和5-硝基嘧啶-2-氨基。
本發(fā)明的藥物組合物可以表現(xiàn)為口服制劑形式，包括片劑、膠囊、糖丸和類似的壓制成形的藥物形式，每單位劑量可含有20～100mg的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的組合物也可以制成腸胃外給藥的形式，其中可含有10-50mg/mL的本發(fā)明的化合物。該腸胃外給藥的藥物組合物形式包括通過皮下、鼻內(nèi)、陰道內(nèi)、直腸內(nèi)、肌肉、腱鞘、靜脈或動脈途徑給藥的藥物組合物形式。因此，對本發(fā)明的藥物組合物的劑型沒有任何限制，它可以例如是片劑、丸劑、氣霧劑、粉劑、酏劑、懸浮液、乳劑、溶液、糖漿劑、軟的和硬的明膠膠囊、栓劑、無菌注射溶液或無菌包裝粉劑。
在制備本發(fā)明藥物組合物時，通常將活性成分與賦形劑混和，或者用賦形劑稀釋，或者封裝在載體內(nèi)成為膠囊或藥囊形式。賦形劑作為稀釋劑時，它可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，用作賦形劑、載體或活性成分的介質(zhì)。適當?shù)墓腆w賦形劑包括糖類如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉和阿拉伯膠，纖維素類如甲基纖維素和微晶纖維素等，硅酸鈣，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸鎂，硬脂酸鈉，甘油單硬脂酸酯等。液體和半固體賦形劑可以選自水，葡萄糖水溶液，鹽水，糖漿，乙醇，甘油，丙二醇和各種油包括來源于石油、動物、植物或合成的油(例如，花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等)。在本發(fā)明的藥物組合物中還可以包括潤滑劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑或矯味劑等制藥領(lǐng)域中已知的一些常規(guī)的添加劑。
組合物中本發(fā)明化合物的量可以根據(jù)制劑的種類、單位劑量的大小、賦形劑的種類以及藥學領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它因素有很大變化。而且，實際的劑量和治療方案會根據(jù)其它因素如該發(fā)明的組分是否和其它治療劑結(jié)合，個體的藥物動力學，藥物分布和代謝等各不相同而有所變化。一般來講，當本發(fā)明的藥物組合物為口服劑量形式時，每單位劑量可含有20-100mg的本發(fā)明的化合物。當本發(fā)明的組合物為腸胃外給藥的藥劑形式時，每單位劑量可10-50mg/mL的本發(fā)明的化合物。
可采用本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的任何已知方法來制備本發(fā)明藥物組合物。這些方法例如可參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co.，Easton，PA 1985。該文獻在此以引用的方式摻入本文。
本發(fā)明還包括式I所示化合物的用途，其特征在于所述化合物用于制備選擇性地抑制環(huán)氧合酶-2的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及選擇性地抑制環(huán)氧合酶-2的方法，其中包括對哺乳動物施用抑制有效量的式I所示的化合物。此處所述的抑制有效量為50-100mg/kg體重。所述哺乳動物包括但不限于人、貓、狗、豬、羊、牛、馬等。施用劑量必須根據(jù)哺乳動物具體的年齡、體重、病癥的嚴重程度和總的身體狀況，以及所要達到的治療效果由醫(yī)師或藥劑師來具體確定，但是一般的施用劑量為大約50-300mg/天?？筛鶕?jù)需要，每天單次給藥或多次給藥。
圖2顯示本發(fā)明的一具體化合物5，6-二(間乙?；桨?-2，3-吡啶二酮(樣品)抑制體外培養(yǎng)的COLO205細胞的結(jié)果。其中兩種陽性對照物對COX-2的抑制作用均比該具體化合物的小。
方法2用5-溴-2，3-二羥基吡啶(0.0027mol)代替2，3-二羥基吡啶重復方法1的反應，得到相同產(chǎn)物，產(chǎn)率為35％～50％。
方法3在100mL磷酸緩沖溶液中(pH值為6.8)，加入30g固定化多酚氧化酶(從土豆中提取多酚氧化酶，爾后按本領(lǐng)域的常規(guī)方法進行固定化，酶活力為320U/g)，在室溫溫和攪拌下，同時加入2，3-二羥基吡啶(0.005mol)和苯胺(0.010mol)。攪拌2小時，靜置過夜。過濾，固體產(chǎn)物用石油醚重結(jié)晶，即得到目標產(chǎn)物5，6-二取代-2，3-吡啶二酮，產(chǎn)率為20％～35％。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)已經(jīng)H1MNR，IR，UV，MS和元素分析確定。具體數(shù)據(jù)如下C17H13N3O2，計算值C，70.10％；H，4.47％；N，14.43％。實測值C，70.24％；H，4.36％；N，14.39％。UVλmax，ε(甲醇)233，10568；270，9882；399，7580。ν(KBr)3310，3212，3057，1721，1658，1581，1518，1447cm-1。1HNMR(DMSO-d6，90MHz)δ10.44(1H，s，N-H)，9.47(1H，s，N-H)，7.41-6.96(10H，m，Ph-H)，5.99(1H，s，C4-H)ppm。FAB MSm/z292(M++1)。實施例25-苯胺-6-(鄰氯苯胺)-2，3-吡啶二酮和6-苯胺-5-(鄰氯苯胺)-2，3-吡啶二酮的合成將2，3-二羥基吡啶(0.0027mol)，苯胺(0.0027mol)，鄰氯苯胺(0.0027mol)和NaIO3(0.0009mol)溶于160ml水與丙酮(80∶1，體積比)的混合溶劑中。攪拌2小時，靜置過夜。產(chǎn)物經(jīng)過濾后，用硅膠柱(100-200目)層析分離，得到5-苯胺-6-(鄰氯苯胺)-2，3-吡啶二酮和6-苯胺-5-(鄰氯苯胺)-2，3-吡啶二酮。產(chǎn)率為8％～15％。此反應還同時可得到5，6-二苯胺-2，3-吡啶二酮和5，6-二(鄰氯苯胺)-2，3-吡啶二酮。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)已經(jīng)H1MNR，IR，UV，MS和元素分析確定。實施例35-對甲氧基苯胺-6-(對磺酰氨基苯胺)-2，3-吡啶二酮和6-對-甲氧基苯胺-5-(對磺酰氨基苯胺)-2，3-吡啶二酮的合成將2，3-二羥基吡啶(0.0027mol)，對甲氧基苯胺(0.0027mol)，對磺酰氨基苯胺(0.0027mol)和NaIO3(0.0009mol)溶于160ml水與丙酮(80∶1，體積比)的混合溶劑中。攪拌約4小時，靜置過夜。產(chǎn)物經(jīng)過濾后，用硅膠(100～200目)柱層析分離，得到5-對甲氧基苯胺-6-(對磺酰氨基苯胺)-2，3-吡啶二酮和6-對-甲氧基苯胺-5-(對磺酰氨基苯胺)-2，3-吡啶二酮。產(chǎn)率為12％～16％。此反應還同時可得到5，6-二(對甲氧基苯胺)-2，3-吡啶二酮和5，6-二(對磺酰氨基苯胺)-2，3-吡啶二酮。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)已經(jīng)H1MNR，IR，UV，MS和元素分析確定。實施例45，6-二(對氯苯胺)-2，3-吡啶二酮的合成將2，3-二羥基吡啶(0.0027mol)，對氯苯胺(0.0054mol)和NaIO3(0.0009mol)溶于160ml水與丙酮(80∶1，體積比)的混合溶劑中。攪拌2小時，靜置過夜。產(chǎn)物經(jīng)過濾后，用氯仿重結(jié)晶得到黃色粉末5，6-二(對氯苯胺)-2，3-吡啶二酮。產(chǎn)率為42％～60％。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)已經(jīng)H1MNR，IR，UV，MS和元素分析確定，具體數(shù)據(jù)如下C17H11N3O2Cl2，計算值C，56.67％；H，3.06％；N，11.67％。實測值C，56.76％；H，3.04％；N，11.56％。UVλmax，ε(甲醇)211，5931；237，7119；278，3722。ν(KBr)3268，3029，2924，2860，1721，1658，1595cm-1。1HNMR(DMSO-d6，90MHz)δ10.91(1H，s，N-H)，9.62(1H，s，N-H)，7.47(4H，d，J＝4.9Hz，Ph-H)，7.05(4H，d，J＝5.6Hz，Ph-H)，6.01(1H，s，C4-H)ppm。FAB MSm/z 360(M+)。實施例55，6-二(對甲氧基苯胺)-2，3-吡啶二酮的合成將2，3-二羥基吡啶(0.0027mol)，對甲氧基苯胺(0.0054mol)和NaIO3(0.0009mol)溶于160ml水與丙酮(80∶1，體積比)的混合溶劑中。攪拌約4小時，靜置過夜。產(chǎn)物經(jīng)過濾后，用氯仿重結(jié)晶，得到紅色粉末5，6-二(對甲氧基苯胺)-2，3-吡啶二酮。產(chǎn)率為32％～50％。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)已經(jīng)H1MNR，IR，UV，MS和元素分析確定，具體數(shù)據(jù)如下C19H17N3O4，計算值C，64.96％；H，4.84％；N，11.96％。實測值C，64.73％；H，4.80％；N，11.75％。UVλmax，ε(甲醇)229，12283；273，8750；405，5971。ν(KBr)3268，2938，2839，1714，1651，1581，1519，1461cm-1。1HNMR(DMSO-d6，90MHz)δ10.42(1H，br，N-H)，9.46(1H，s，N-H)，7.35(2H，d，J＝6.0Hz，Ph-H)，7.05(6H，d，J＝5.6Hz，Ph-H)，5.82(1H，s，C4-H)，3.78(6H，s，(C6H4)-OCH3)ppm。FAB MSm/z 352(M++1)。實施例65，6-二(間氯苯胺)-2，3-吡啶二酮的合成將2，3-二羥基吡啶(0.0027mol)，間氯苯胺(0.0054mol)和NaIO3(0.0009mol)溶于160ml水與丙酮(80∶1，體積比)的混合溶劑中。攪拌2小時，靜置過夜。產(chǎn)物經(jīng)過濾后，用氯仿重結(jié)晶，得到黃色粉末5，6-二(間氯苯胺)-2，3-吡啶二酮。產(chǎn)率為36％～57％。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)已經(jīng)H1MNR，IR，UV，MS和元素分析確定，具體數(shù)據(jù)如下C17H11N3O2Cl2，計算值C，56.67％；H，3.06％；N，11.67％。實測值C，56.76％；H，3.04％；N，11.56％。UVλmax，ε(甲醇)217，7740；238，7121；396，4577。ν(KBr)3226，3064，2853，1721，1658，1602，1581，1518，1475cm-1。1HNMR(DMSO-d6，90MHz)δ 10.99(1H，s，N-H)，9.58(1H，s，N-H)，7.42-6.90(8H，m，Ph-H)，6.05(1H，s，C4-H)ppm。FAB MSm/z360(M+)。實施例75，6-二(鄰甲苯胺)-2，3-吡啶二酮的合成將2，3-二羥基吡啶(0.0027mol)，鄰甲苯胺(0.0054mol)和NaIO3(0.0009mol)溶于160ml水與丙酮(80∶1，體積比)的混合溶劑中。攪拌2小時，靜置過夜。產(chǎn)物經(jīng)過濾后，用氯仿重結(jié)晶，得到紅色粉末5，6-二(鄰甲苯胺)-2，3-吡啶二酮。產(chǎn)率為27％～45％。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)已經(jīng)H1MNR，IR，UV，MS和元素分析確定，具體數(shù)據(jù)如下C19H17N3O2，計算值C，71.47％；H，5.33％；N，13.17％。實測值C，71.59％；H，5.37％；N，13.25％。UVλmax，ε(甲醇)226，5064；270，4621；388，2975。ν(KBr)3282，3057，2917，2853，1721，1651，1518，1510cm-1。1HNMR(DMSO-d6，90MHz)δ 10.54(1H，s，N-H)，9.40(1H，s，N-H)，7.31-6.92(8H，m，Ph-H)，5.37(1H，s，C4-H)，2.20(6H，s，(C6H4)-CH3)ppm。FAB MSm/z 320(M++1)。實施例85，6-二(對甲苯胺)-2，3-吡啶二酮的合成將2，3-二羥基吡啶(0.0027mol)，對甲苯胺(0.0054mol)和NaIO3(0.0009mol)溶于160ml水與丙酮(80∶1，體積比)的混合溶劑中。攪拌2小時，靜置過夜。產(chǎn)物經(jīng)過濾后，用氯仿重結(jié)晶，得到紅色粉末5，6-二(對甲苯胺)-2，3-吡啶二酮。產(chǎn)率為32％～54％。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)已經(jīng)H1MNR，IR，UV，MS和元素分析確定，具體數(shù)據(jù)如下C19H17N3O2，計算值C，71.47％；H，5.33％；N，13.17％。實測值C，71.15％；H，5.29％；N，13.19％。UVλmax，ε(甲醇)212，10750；231，11261；276，8773；399，6552。ν(KBr)3353，3261，3128，2860，1721，1658，1609，1518，1526cm-1。1HNMR(DMSO-d6，90MHz)δ10.27(1H，s，N-H)，9.38(1H，s，N-H)，7.26(4H，d，J＝4.9Hz，Ph-H)，6.95(4H，d，J＝5.1Hz，Ph-H)，5.93(1H，s，C4-H)，2.33(6H，s，(C6H4)-CH3)ppm。FAB MSm/z320(M++1)。實施例95-對乙酰苯胺-6-苯胺-2，3-吡啶二酮的合成將2，3-二羥基吡啶(0.0027mol)，苯胺(0.0027mol)，對乙酰苯胺(0.0027mol)和NaIO3(0.0009mol)溶于160ml水與丙酮(80∶1，體積比)的混合溶劑中。攪拌2小時，靜置過夜。產(chǎn)物經(jīng)過濾后，用硅膠(200-400目)柱層析分離，得到黃色粉末5-對乙酰苯胺-6-苯胺-2，3-吡啶二酮。產(chǎn)率為23％～45％。此反應還同時可得到5，6-二苯胺-2，3-吡啶二酮。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)已經(jīng)H1MNR，IR，UV，MS和元素分析確定，具體數(shù)據(jù)如下
C19H15N3O3，計算值C，68.47％；H，4.50％；N，12.61％。實測值C，68.95％；H，4.36％；N，12.36％。UVλmax，ε(甲醇)207，2529；284，2983；404，1037。ν(KBr)3402，3177，3057，1721，1672，15741，1518cm-1。1HNMR(DMSO-d6，90MHz)δ10.87(1H，s，N-H)，9.62(1H，s，N-H)，8.07-6.94(9H，m，Ph-H)，6.26(1H，s，C4-H)，2.57(3H，s，(C6H4)-CH3)ppm。FAB MSm/z 334(M++1)。
本發(fā)明的其它化合物可依照上述實施1-9中所述的方法，代之以相應的起始原料，進行合成。試驗例15，6-二(間乙?；桨?-2，3-吡啶二酮抑制COX-1的試驗試劑0.1M Tris HCl溶液(pH 8.0，含0.5μM血紅素)，四甲基對苯二胺鹽酸鹽(TMPD 17mM)，花生四烯酸(A.A.10mM，溶于無水乙醇)，COX-1(0.50μg/ml，23833單位/ml)。抑制劑阿斯匹林(10mM，溶于二甲亞砜)，indomethacin(10mM，溶于二甲亞砜)，celecoxib(10mM，溶于二甲亞砜)，5，6-二(間乙?；桨?-2，3-吡啶二酮10mM，溶于二甲亞砜)。
方法于一比色皿中加960μl 0.1M Tris-HCl，隨即加入4μlCOX-1，平衡30秒。加入1μl抑制劑兩分鐘后，立即加入15μl TMPD和15μl A.A。搖勻，七分鐘后，于611nm處測定吸光度。
結(jié)果如

圖1所示。從該圖1看出，COX-1的活性受到了其抑制劑阿斯匹林、celecoxib和indomethacin的抑制。與無抑制劑的對照組相比，本發(fā)明的化合物對COX-1的抑制不明顯。試驗例25，6-二(間乙酰基苯胺)-2，3-吡啶二酮抑制COX-2的試驗材料購自Cayman Chemical Company(U.S.A.)的細胞株COLO205(儲存在-80℃)，胰酶(1X trypsin-EDTA)，細胞培養(yǎng)液(RPMI培養(yǎng)液1640，含25 mM HEPES緩沖液和L-谷氨酰胺，10％小牛血清，2％青霉素和鏈霉素)，磷酸鹽緩沖液(1X PBS，NaCl 8g，KCl0.2g，Na2HPO41.44g，KH2PO40.24g，加水至800ml，調(diào)pH到7.4，再加水至1L。高壓消毒后，室溫保存)，細胞凍存液(RPMI培養(yǎng)液1640，含25mM HEPES緩沖液和L-谷氨酰胺；10％DMSO溶液)。酶聯(lián)免疫測定試劑盒[前列腺素E2(PGE2)試劑盒-單克隆No.514010.]購自Cayman Chemical Company(U.S.A)。
方法細胞培養(yǎng)參見《Laboratory Manual of Cell Biology》，由D.O.Hall和Shirley E.Hawkins編輯，由位于紐約市(New York，N.Y.)的Crane，Russak & Co.出版1975年版，酶聯(lián)免疫測定見CaymanChemical Company(U.S.A)提供的[前列腺素E2(PGE2)試劑盒-單克隆No.514010]中所附的說明。
結(jié)果如圖2所示。從該圖2看出，COX-2的活性不僅受到了其抑制劑celecoxib和indomethacin的抑制而且也受到了本發(fā)明化合物的明顯抑制。本發(fā)明的化合物對COX-2的抑制作用比COX-2的傳統(tǒng)抑制劑indomethacin和celecoxib都稍強。試驗例35，6-二(間乙?；桨?-2，3-吡啶二酮和5，6-二(間羧基苯胺)-2，3-吡啶二酮對大鼠足趾浮腫模型試驗健康雄性大鼠40只，隨機分成4組，即空白對照組、5，6-二(間乙?；桨?-2，3-吡啶二酮組、5，6-二(間羧基苯胺)-2，3-吡啶二酮組和阿斯匹林對照藥組，每組10只。向大鼠后肢右足趾皮下注入0.1ml致炎劑(3％甲醛)，24小時后分別按下表1所列劑量注射給藥，給藥后2小時用水體積法(《藥理實驗方法學》，第二版，徐叔云等編，北京，人民衛(wèi)生出版社，1991年版，描述的方法)分別測定足趾體積。以空白對照組的足趾體積為基準，計算各實驗組的抑制率，結(jié)果列于表1中。
表1


試驗例45，6-二(間乙酰基苯胺)-2，3-吡啶二酮和5，6-二(間羧基苯胺)-2，3-吡啶二酮的小鼠耳廓腫漲模型試驗健康雄性小鼠40只，隨機分成4組，即空白對照組、5，6-二(間乙酰基苯胺)-2，3-吡啶二酮組、5，6-二(間羧基苯胺)-2，3-吡啶二酮組和阿斯匹林對照藥組，每組10只。除空白對照組外，按表2中所列劑量口服給藥。60分鐘后，用0.05ml二甲苯(分析純)涂于小鼠右耳。4小時后將小鼠處死，用直徑5.5mm的打孔器分別在左、右耳同一部位打下圓片，稱重，計算腫漲抑制率。結(jié)果列于下表2中。
表2

試驗例55，6-二(間乙?；桨?-2，3-吡啶二酮和5，6-二(間羧基苯胺)-2，3-吡啶二酮的抗組胺動物模型試驗健康雄性大鼠40只，隨機分成4組，即空白對照組、5，6-二(間乙酰基苯胺)-2，3-吡啶二酮組、5，6-二(間羧基苯胺)-2，3-吡啶二酮組和阿斯匹林對照藥組，每組10只。除空白對照組外，按表3中所列劑量口服給藥。給藥后，經(jīng)皮注射1μg/ml的組胺0.1ml，并立即舌下靜

各項實施例適合的應用領(lǐng)域如下適合用于制造各類彈簧的有No.1-No.10適合用于制造高韌性的結(jié)構(gòu)件的有No.11-No.16適合在鑄造或鍛軋熱成形狀態(tài)使用的有No.17-No.2權(quán)利要求
1.式I所示的化合物 式I其中R1和R2可以相同或不同，各自獨立地代表取代或未取代的苯環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)；X和Y可相同或不同，各自獨立地代表N原子或S原子，條件是當X或Y代表S時，與該S原子相連的R1或R2是取代或未取代的苯基。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中當R1或R2為取代的苯環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)時，所述苯環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)具有1-3個獨立地選自C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、鹵素、氨基、二(C1-C3烷基)氨基、氨基甲酰基、氨基磺?；?、磺酸基、氰基、硝基、羧基、羥基、羥基(C1-C3)烷基、(C1-C3烷基)?；?C1-C3烷基)硫基的取代基。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1-X-和R2-Y-各自獨立地選自對甲苯胺基、鄰甲苯胺基、間甲苯胺基、對乙基苯胺基、鄰乙基苯胺基、間乙基苯胺基、對氯苯胺基、鄰氯苯胺基、間氯苯胺基、對氟苯胺基、鄰氟苯胺基、間氟苯胺基、對溴苯胺基、鄰溴苯胺基、間溴苯胺基、對碘苯胺基、鄰碘苯胺基、間碘苯胺基、對硝基苯胺基、鄰硝基苯胺基、間硝基苯胺基、對羧基苯胺基、鄰羧基苯胺基、間羧基苯胺基、對氨甲?；桨坊⑧彴奔柞；桨坊㈤g氨甲?；桨坊?、對甲氧基苯胺基、鄰甲氧基苯胺基、間甲氧基苯胺基、對乙氧基苯胺基、鄰乙氧基苯胺基、間乙氧基苯胺基、對磺酸基苯胺基、鄰磺酸基苯胺基、間磺酸基苯胺基、對氨基磺酰苯胺基、鄰氨基磺酰苯胺基、間氨基磺酰苯胺基、對氰基苯胺基、鄰氰基苯胺基、間氰基苯胺基、對羥甲基苯胺基、鄰羥甲基苯胺基、間羥甲基苯胺基、對乙?；桨坊?、鄰乙?；桨坊㈤g乙酰基苯胺基、對乙酰氨基苯胺基、鄰乙酰氨基苯胺基、間乙酰氨基苯胺基、對N，N-二甲基氨基苯胺基、鄰N，N-二甲基氨基苯胺基、間N，N-二甲基氨基苯胺基、2-羧基-4-溴苯胺基、2-羧基-6-氯-苯胺基、2-羧基-5-氯苯胺基、2-羧基-4-氯苯胺基、2-羧基-3-氯苯胺基、3-羧基-2-氯苯胺基、3-羧基-6-氯苯胺基、3-羧基-4-氯苯胺基、4-羧基-3-氯苯胺基、2-氰基-5-氯苯胺基、2-羥甲基-4-氯苯胺基、4-羧基-5-甲氧基-2-氯苯胺基、2-磺酸基-4-甲基-5-氯苯胺基、2-甲基-4-硝基-5-氯苯胺基、2-羧基-4，6-二氯苯胺基、2-羧基-4，6-二碘苯胺基、4-羧基-2，6-二碘苯胺基、2-羧基-4，6-二甲氧基苯胺基、2-氰基-4，6-二甲氧基苯胺基、4-氨甲?；?2，6-二硝基苯胺基、2-羧基-5-氟苯胺基、2-羧基-4-氟苯胺基、2-羧基-3-氟苯胺基、2-氰基-3-氟苯胺基、2-羧基-4-碘苯胺基、2-羧基-6-甲氧基苯胺基、3-羧基-6-甲氧基苯胺基、4-羧基-6-甲氧基苯胺基、2-羧基-4-甲基苯胺基、2-羧基-3-甲基苯胺基、3-羧基-2-甲基苯胺基、4-羧基-2-甲基苯胺基、5-羧基-2-甲基苯胺基、2-氰基-5-甲基苯胺基、2-羥甲基-6-甲基苯胺基、2-羥甲基-4-甲基苯胺基、2-甲基-3-羥甲基苯胺基、2-甲基-5-羥甲基苯胺基、2-氰基-4-硝基苯胺基、4-氰基-2-硝基苯胺基、2-甲基-4-硝基苯胺基、2-羥基-3-羧基苯胺基、3-羥基-4-羧基苯胺基、3-羧基-4-羥基苯胺基、4-磺酸基-2-甲基苯胺基、3-磺酸基-4-甲基苯胺基、2-磺酸基-4-甲基苯胺基、苯硫基、對甲基苯硫基、鄰甲基苯硫基、間甲基苯硫基、2-羧基苯硫基；吡啶-2-氨基、吡啶-3-氨基、吡啶-4-氨基、5-溴吡啶-2-氨基、5-溴-3-硝基吡啶-2-氨基、4-甲基-3-硝基吡啶-2-氨基、4-甲基-5-硝基吡啶-2-氨基、3-硝基吡啶-2-氨基、5-硝基吡啶-2-氨基、3-甲基吡啶-2-氨基、4-甲基吡啶-2-氨基、5-甲基吡啶-2-氨基、6-甲基吡啶-2-氨基、4，6-二甲基吡啶-2-氨基、2-甲氧基吡啶-5-氨基、5-氯吡啶-2-氨基、2-氯吡啶-3-氨基、2-氯吡啶-5-氨基、3，5-二溴吡啶-2-氨基、3，5-二二氯吡啶-2-氨基、4-甲基-3-硝基吡啶-2-氨基、4-甲基-5-硝基吡啶-2-氨基、煙酰胺-6-氨基、煙酰胺-2-氨基；嘧啶-2-氨基、嘧啶-4-氨基、5-溴嘧啶-2-氨基、2，6-二羥基嘧啶-4-氨基、4，6-二甲氧基嘧啶-3-氨基、4，6-二甲氧基嘧啶-2-氨基、4-羥基-6-甲基嘧啶-2-氨基、3-羥基嘧啶-2-氨基、4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-氨基、2-甲氧基嘧啶-5-氨基、4-氯-6-甲基嘧啶-2-氨基、6-氯-2-甲硫基嘧啶-4-氨基、4，6-二氯嘧啶-2-氨基、4，6-二氯嘧啶-5-氨基、4-甲基嘧啶-2-氨基、3-硝基嘧啶-2-氨基和5-硝基嘧啶-2-氨基。
4.式I所示化合物的制備方法，包括使式II所示的化合物 式II其中Z為H或鹵素；與一種或兩種由式III表示的芳香胺類R4NH2(式III)其中R4表示取代或未取代的苯環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)，或者與一種或兩種由式IV表示的苯硫酚R5SH (式IV)其中R5表示取代或未取代的苯環(huán)，在氧化劑存在下，在10-80℃反應0.2-20小時。
5.權(quán)利要求4所述的制備方法，其中所述鹵素為氯或溴。
6.權(quán)利要求4所述的制備方法，其中R4表示取代的苯環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)，該苯環(huán)、吡啶環(huán)或嘧淀環(huán)具有1-3個獨立地選自C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、鹵素、氨基、二(C1-C3烷基)氨基、氨基甲酰基、氨基磺?；?、磺酸基、氰基、硝基、羧基、羥基、羥基(C1-C3)烷基、(C1-C3烷基)?；?C1-C3烷基)硫基的取代基。
7.權(quán)利要求4所述的制備方法，其中R5表示取代的苯環(huán)，在該苯環(huán)上有1～2個選自甲基、乙基、丙基和羧基的取代基。
8.權(quán)利要求4～7中任一項所述的方法，其中所述反應是在含水的有機溶劑中進行的，所述氧化劑選自溴酸的堿金屬鹽、碘酸的堿金屬鹽、過硫酸的堿金屬鹽、氯酸的堿金屬鹽和其混合物。
9.權(quán)利要求8所述的方法，其中所述的堿金屬為鈉或鉀。
10.權(quán)利要求8所述的方法，其中反應溫度是40℃-60℃。
11.權(quán)利要求8的所述的方法，其中所述的氧化劑是分批加入的。
12.權(quán)利要求8所述的方法，其中反應時間為2-10小時。
13.權(quán)利要求4～7中任一項所述的方法，其中所述氧化劑為多酚氧化酶。
14.權(quán)利要求13所述的方法，其中反應溫度為25-45℃。
15.權(quán)利要求13所述的方法，其中反應時間為2-20小時。
16.權(quán)利要求4～7中任一項所述的方法，其中所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇、二甲亞砜、丙酮、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈和其混合物。
17.一種藥物組合物，其包含式I所示的化合物作為活性成分和可藥用載體， 式I其中R1和R2可以相同或不同，各自獨立地代表取代或未取代的苯環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)；X和Y可相同或不同，各自獨立地代表N原子或S原子，條件是當X或Y代表S時，與該S原子相連的R1或R2是取代或未取代的苯基。
18.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中當R1或R2為取代的苯環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)時，所述苯環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)具有1-3個獨立地選自C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、鹵素、氨基、二(C1-C3烷基)氨基、氨基甲酰基、氨基磺?；?、磺酸基、氰基、硝基、羧基、羥基、羥基(C1-C3)烷基、(C1-C3烷基)酰基和(C1-C3烷基)硫基的取代基。
19.權(quán)利要求18的藥物組合物，其中R1-X-和R2-Y-各自獨立地選自對甲苯胺基、鄰甲苯胺基、間甲苯胺基、對乙基苯胺基、鄰乙基苯胺基、間乙基苯胺基、對氯苯胺基、鄰氯苯胺基、間氯苯胺基、對氟苯胺基、鄰氟苯胺基、間氟苯胺基、對溴苯胺基、鄰溴苯胺基、間溴苯胺基、對碘苯胺基、鄰碘苯胺基、間碘苯胺基、對硝基苯胺基、鄰硝基苯胺基、間硝基苯胺基、對羧基苯胺基、鄰羧基苯胺基、間羧基苯胺基、對氨甲酰基苯胺基、鄰氨甲?；桨坊㈤g氨甲?；桨坊籽趸桨坊?、鄰甲氧基苯胺基、間甲氧基苯胺基、對乙氧基苯胺基、鄰乙氧基苯胺基、間乙氧基苯胺基、對磺酸基苯胺基、鄰磺酸基苯胺基、間磺酸基苯胺基、對氨基磺酰苯胺基、鄰氨基磺酰苯胺基、間氨基磺酰苯胺基、對氰基苯胺基、鄰氰基苯胺基、間氰基苯胺基、對羥甲基苯胺基、鄰羥甲基苯胺基、間羥甲基苯胺基、對乙?；桨坊⑧徱阴；桨坊?、間乙酰基苯胺基、對乙酰氨基苯胺基、鄰乙酰氨基苯胺基、間乙酰氨基苯胺基、對N，N-二甲基氨基苯胺基、鄰N，N-二甲基氨基苯胺基、間N，N-二甲基氨基苯胺基、2-羧基-4-溴苯胺基、2-羧基-6-氯-苯胺基、2-羧基-5-氯苯胺基、2-羧基-4-氯苯胺基、2-羧基-3-氯苯胺基、3-羧基-2-氯苯胺基、3-羧基-6-氯苯胺基、3-羧基-4-氯苯胺基、4-羧基-3-氯苯胺基、2-氰基-5-氯苯胺基、2-羥甲基-4-氯苯胺基、4-羧基-5-甲氧基-2-氯苯胺基、2-磺酸基-4-甲基-5-氯苯胺基、2-甲基-4-硝基-5-氯苯胺基、2-羧基-4，6-二氯苯胺基、2-羧基-4，6-二碘苯胺基、4-羧基-2，6-二碘苯胺基、2-羧基-4，6-二甲氧基苯胺基、2-氰基-4，6-二甲氧基苯胺基、4-氨甲?；?2，6-二硝基苯胺基、2-羧基-5-氟苯胺基、2-羧基-4-氟苯胺基、2-羧基-3-氟苯胺基、2-氰基-3-氟苯胺基、2-羧基-4-碘苯胺基、2-羧基-6-甲氧基苯胺基、3-羧基-6-甲氧基苯胺基、4-羧基-6-甲氧基苯胺基、2-羧基-4-甲基苯胺基、2-羧基-3-甲基苯胺基、3-羧基-2-甲基苯胺基、4-羧基-2-甲基苯胺基、5-羧基-2-甲基苯胺基、2-氰基-5-甲基苯胺基、2-羥甲基-6-甲基苯胺基、2-羥甲基-4-甲基苯胺基、2-甲基-3-羥甲基苯胺基、2-甲基-5-羥甲基苯胺基、2-氰基-4-硝基苯胺基、4-氰基-2-硝基苯胺基、2-甲基-4-硝基苯胺基、2-羥基-3-羧基苯胺基、3-羥基-4-羧基苯胺基、3-羧基-4-羥基苯胺基、4-磺酸基-2-甲基苯胺基、3-磺酸基-4-甲基苯胺基、2-磺酸基-4-甲基苯胺基、苯硫基、對甲基苯硫基、鄰甲基苯硫基、間甲基苯硫基、2-羧基苯硫基；吡啶-2-氨基、吡啶-3-氨基、吡啶-4-氨基、5-溴吡啶-2-氨基、5-溴-3-硝基吡啶-2-氨基、4-甲基-3-硝基吡啶-2-氨基、4-甲基-5-硝基吡啶-2-氨基、3-硝基吡啶-2-氨基、5-硝基吡啶-2-氨基、3-甲基吡啶-2-氨基、4-甲基吡啶-2-氨基、5-甲基吡啶-2-氨基、6-甲基吡啶-2-氨基、4，6-二甲基吡啶-2-氨基、2-甲氧基吡啶-5-氨基、5-氯吡啶-2-氨基、2-氯吡啶-3-氨基、2-氯吡啶-5-氨基、3，5-二溴吡啶-2-氨基、3，5-二氯吡啶-2-氨基、4-甲基-3-硝基吡啶-2-氨基、4-甲基-5-硝基吡啶-2-氨基、煙酰胺-6-氨基、煙酰胺-2-氨基；嘧啶-2-氨基、嘧啶-4-氨基、5-溴嘧啶-2-氨基、2，6-二羥基嘧啶-4-氨基、4，6-二甲氧基嘧啶-3-氨基、4，6-二甲氧基嘧啶-2-氨基、4-羥基-6-甲基嘧啶-2-氨基、3-羥基嘧啶-2-氨基、4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-氨基、2-甲氧基嘧啶-5-氨基、4-氯-6-甲基嘧啶-2-氨基、6-氯-2-甲硫基嘧啶-4-氨基、4，6-二氯嘧啶-2-氨基、4，6-二氯嘧啶-5-氨基、4-甲基嘧啶-2-氨基、3-硝基嘧啶-2-氨基和5-硝基嘧啶-2-氨基。
20.式I所示化合物的用途，其特征在于用于制備選擇性地抑制環(huán)氧合酶-2的藥物組合物， 式I其中R1和R2可以相同或不同，各自獨立地代表取代或未取代的苯環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)；X和Y可相同或不同，各自獨立地代表N原子或S原子，條件是當X或Y代表S時，與該S原子相連的R1或R2是取代或未取代的苯基。
21.權(quán)利要求20的用途，其中當R1或R2為取代的苯環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)時，所述苯環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)具有1-3個獨立地選自C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、鹵素、氨基、二(C1-C3烷基)氨基、氨基甲酰基、氨基磺?；?、磺酸基、氰基、硝基、羧基、羥基、羥基(C1-C3)烷基、(C1-C3烷基)酰基和(C1-C3烷基)硫基的取代基。
22.權(quán)利要求21的用途，其中R1-X-和R2-Y-各自獨立地選自對甲苯胺基、鄰甲苯胺基、間甲苯胺基、對乙基苯胺基、鄰乙基苯胺基、間乙基苯胺基、對氯苯胺基、鄰氯苯胺基、間氯苯胺基、對氟苯胺基、鄰氟苯胺基、間氟苯胺基、對溴苯胺基、鄰溴苯胺基、間溴苯胺基、對碘苯胺基、鄰碘苯胺基、間碘苯胺基、對硝基苯胺基、鄰硝基苯胺基、間硝基苯胺基、對羧基苯胺基、鄰羧基苯胺基、間羧基苯胺基、對氨甲?；桨坊⑧彴奔柞；桨坊?、間氨甲?；桨坊?、對甲氧基苯胺基、鄰甲氧基苯胺基、間甲氧基苯胺基、對乙氧基苯胺基、鄰乙氧基苯胺基、間乙氧基苯胺基、對磺酸基苯胺基、鄰磺酸基苯胺基、間磺酸基苯胺基、對氨基磺酰苯胺基、鄰氨基磺酰苯胺基、間氨基磺酰苯胺基、對氰基苯胺基、鄰氰基苯胺基、間氰基苯胺基、對羥甲基苯胺基、鄰羥甲基苯胺基、間羥甲基苯胺基、對乙?；桨坊?、鄰乙酰基苯胺基、間乙?；桨坊σ阴０被桨坊?、鄰乙酰氨基苯胺基、間乙酰氨基苯胺基、對N，N-二甲基氨基苯胺基、鄰N，N-二甲基氨基苯胺基、間N，N-二甲基氨基苯胺基、2-羧基-4-溴苯胺基、2-羧基-6-氯-苯胺基、2-羧基-5-氯苯胺基、2-羧基-4-氯苯胺基、2-羧基-3-氯苯胺基、3-羧基-2-氯苯胺基、3-羧基-6-氯苯胺基、3-羧基-4-氯苯胺基、4-羧基-3-氯苯胺基、2-氰基-5-氯苯胺基、2-羥甲基-4-氯苯胺基、4-羧基-5-甲氧基-2-氯苯胺基、2-磺酸基-4-甲基-5-氯苯胺基、2-甲基-4-硝基-5-氯苯胺基、2-羧基-4，6-二氯苯胺基、2-羧基-4，6-二碘苯胺基、4-羧基-2，6-二碘苯胺基、2-羧基-4，6-二甲氧基苯胺基、2-氰基-4，6-二甲氧基苯胺基、4-氨甲?；?2，6-二硝基苯胺基、2-羧基-5-氟苯胺基、2-羧基-4-氟苯胺基、2-羧基-3-氟苯胺基、2-氰基-3-氟苯胺基、2-羧基-4-碘苯胺基、2-羧基-6-甲氧基苯胺基、3-羧基-6-甲氧基苯胺基、4-羧基-6-甲氧基苯胺基、2-羧基-4-甲基苯胺基、2-羧基-3-甲基苯胺基、3-羧基-2-甲基苯胺基、4-羧基-2-甲基苯胺基、5-羧基-2-甲基苯胺基、2-氰基-5-甲基苯胺基、2-羥甲基-6-甲基苯胺基、2-羥甲基-4-甲基苯胺基、2-甲基-3-羥甲基苯胺基、2-甲基-5-羥甲基苯胺基、2-氰基-4-硝基苯胺基、4-氰基-2-硝基苯胺基、2-甲基-4-硝基苯胺基、2-羥基-3-羧基苯胺基、3-羥基-4-羧基苯胺基、3-羧基-4-羥基苯胺基、4-磺酸基-2-甲基苯胺基、3-磺酸基-4-甲基苯胺基、2-磺酸基-4-甲基苯胺基、苯硫基、對甲基苯硫基、鄰甲基苯硫基、間甲基苯硫基、2-羧基苯硫基；吡啶-2-氨基、吡啶-3-氨基、吡啶-4-氨基、5-溴吡啶-2-氨基、5-溴-3-硝基吡啶-2-氨基、4-甲基-3-硝基吡啶-2-氨基、4-甲基-5-硝基吡啶-2-氨基、3-硝基吡啶-2-氨基、5-硝基吡啶-2-氨基、3-甲基吡啶-2-氨基、4-甲基吡啶-2-氨基、5-甲基吡啶-2-氨基、6-甲基吡啶-2-氨基、4，6-二甲基吡啶-2-氨基、2-甲氧基吡啶-5-氨基、5-氯吡啶-2-氨基、2-氯吡啶-3-氨基、2-氯吡啶-5-氨基、3，5-二溴吡啶-2-氨基、3，5-二氯吡啶-2-氨基、4-甲基-3-硝基吡啶-2-氨基、4-甲基-5-硝基吡啶-2-氨基、煙酰胺-6-氨基、煙酰胺-2-氨基；嘧啶-2-氨基、嘧啶-4-氨基、5-溴嘧啶-2-氨基、2，6-二羥基嘧啶-4-氨基、4，6-二甲氧基嘧啶-3-氨基、4，6-二甲氧基嘧啶-2-氨基、4-羥基-6-甲基嘧啶-2-氨基、3-羥基嘧啶-2-氨基、4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-氨基、2-甲氧基嘧啶-5-氨基、4-氯-6-甲基嘧啶-2-氨基、6-氯-2-甲硫基嘧啶-4-氨基、4，6-二氯嘧啶-2-氨基、4，6-二氯嘧啶-5-氨基、4-甲基嘧啶-2-氨基、3-硝基嘧啶-2-氨基和5-硝基嘧啶-2-氨基。
23.一種選擇性地抑制環(huán)氧合酶-2的方法，其中包括對哺乳動物施用式I所示的化合物 式I其中R1和R2可以相同或不同，各自獨立地代表取代或未取代的苯環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)；X和Y可相同或不同，各自獨立地代表N原子或S原子，條件是當X或Y代表S時，與該S原子相連的R1或R2是取代或未取代的苯基。
24.權(quán)利要求23的方法，其中當R1或R2為取代的苯環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)時，所述苯環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)具有1-3個獨立地選自C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、鹵素、氨基、二(C1-C3烷基)氨基、氨基甲?；被酋；?、磺酸基、氰基、硝基、羧基、羥基、羥基(C1-C3)烷基、(C1-C3烷基)?；?C1-C3烷基)硫基的取代基。
25.權(quán)利要求24的方法，其中R1-X-和R2-Y-各自獨立地選自對甲苯胺基、鄰甲苯胺基、間甲苯胺基、對乙基苯胺基、鄰乙基苯胺基、間乙基苯胺基、對氯苯胺基、鄰氯苯胺基、間氯苯胺基、對氟苯胺基、鄰氟苯胺基、間氟苯胺基、對溴苯胺基、鄰溴苯胺基、間溴苯胺基、對碘苯胺基、鄰碘苯胺基、間碘苯胺基、對硝基苯胺基、鄰硝基苯胺基、間硝基苯胺基、對羧基苯胺基、鄰羧基苯胺基、間羧基苯胺基、對氨甲?；桨坊⑧彴奔柞；桨坊?、間氨甲酰基苯胺基、對甲氧基苯胺基、鄰甲氧基苯胺基、間甲氧基苯胺基、對乙氧基苯胺基、鄰乙氧基苯胺基、間乙氧基苯胺基、對磺酸基苯胺基、鄰磺酸基苯胺基、間磺酸基苯胺基、對氨基磺酰苯胺基、鄰氨基磺酰苯胺基、間氨基磺酰苯胺基、對氰基苯胺基、鄰氰基苯胺基、間氰基苯胺基、對羥甲基苯胺基、鄰羥甲基苯胺基、間羥甲基苯胺基、對乙?；桨坊⑧徱阴；桨坊?、間乙?；桨坊σ阴０被桨坊?、鄰乙酰氨基苯胺基、間乙酰氨基苯胺基、對N，N-二甲基氨基苯胺基、鄰N，N-二甲基氨基苯胺基、間N，N-二甲基氨基苯胺基、2-羧基-4-溴苯胺基、2-羧基-6-氯-苯胺基、2-羧基-5-氯苯胺基、2-羧基-4-氯苯胺基、2-羧基-3-氯苯胺基、3-羧基-2-氯苯胺基、3-羧基-6-氯苯胺基、3-羧基-4-氯苯胺基、4-羧基-3-氯苯胺基、2-氰基-5-氯苯胺基、2-羥甲基-4-氯苯胺基、4-羧基-5-甲氧基-2-氯苯胺基、2-磺酸基-4-甲基-5-氯苯胺基、2-甲基-4-硝基-5-氯苯胺基、2-羧基-4，6-二氯苯胺基、2-羧基-4，6-二碘苯胺基、4-羧基-2，6-二碘苯胺基、2-羧基-4，6-二甲氧基苯胺基、2-氰基-4，6-二甲氧基苯胺基、4-氨甲?；?2，6-二硝基苯胺基、2-羧基-5-氟苯胺基、2-羧基-4-氟苯胺基、2-羧基-3-氟苯胺基、2-氰基-3-氟苯胺基、2-羧基-4-碘苯胺基、2-羧基-6-甲氧基苯胺基、3-羧基-6-甲氧基苯胺基、4-羧基-6-甲氧基苯胺基、2-羧基-4-甲基苯胺基、2-羧基-3-甲基苯胺基、3-羧基-2-甲基苯胺基、4-羧基-2-甲基苯胺基、5-羧基-2-甲基苯胺基、2-氰基-5-甲基苯胺基、2-羥甲基-6-甲基苯胺基、2-羥甲基-4-甲基苯胺基、2-甲基-3-羥甲基苯胺基、2-甲基-5-羥甲基苯胺基、2-氰基-4-硝基苯胺基、4-氰基-2-硝基苯胺基、2-甲基-4-硝基苯胺基、2-羥基-3-羧基苯胺基、3-羥基-4-羧基苯胺基、3-羧基-4-羥基苯胺基、4-磺酸基-2-甲基苯胺基、3-磺酸基-4-甲基苯胺基、2-磺酸基-4-甲基苯胺基、苯硫基、對甲基苯硫基、鄰甲基苯硫基、間甲基苯硫基、2-羧基苯硫基；吡啶-2-氨基、吡啶-3-氨基、吡啶-4-氨基、5-溴吡啶-2-氨基、5-溴-3-硝基吡啶-2-氨基、4-甲基-3-硝基吡啶-2-氨基、4-甲基-5-硝基吡啶-2-氨基、3-硝基吡啶-2-氨基、5-硝基吡啶-2-氨基、3-甲基吡啶-2-氨基、4-甲基吡啶-2-氨基、5-甲基吡啶-2-氨基、6-甲基吡啶-2-氨基、4，6-二甲基吡啶-2-氨基、2-甲氧基吡啶-5-氨基、5-氯吡啶-2-氨基、2-氯吡啶-3-氨基、2-氯吡啶-5-氨基、3，5-二溴吡啶-2-氨基、3，5-二氯吡啶-2-氨基、4-甲基-3-硝基吡啶-2-氨基、4-甲基-5-硝基吡啶-2-氨基、煙酰胺-6-氨基、煙酰胺-2-氨基；嘧啶-2-氨基、嘧啶-4-氨基、5-溴嘧啶-2-氨基、2，6-二羥基嘧啶-4-氨基、4，6-二甲氧基嘧啶-3-氨基、4，6-二甲氧基嘧啶-2-氨基、4-羥基-6-甲基嘧啶-2-氨基、3-羥基嘧啶-2-氨基、4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-氨基、2-甲氧基嘧啶-5-氨基、4-氯-6-甲基嘧啶-2-氨基、6-氯-2-甲硫基嘧啶-4-氨基、4，6-二氯嘧啶-2-氨基、4，6-二氯嘧啶-5-氨基、4-甲基嘧啶-2-氨基、3-硝基嘧啶-2-氨基和5-硝基嘧啶-2-氨基。
全文摘要
本發(fā)明涉及鄰吡啶醌二取代衍生物、含該衍生物的組合物、該衍生物的制備方法和用途。本發(fā)明鄰吡啶醌二取代衍生物對COX－2有優(yōu)良的選擇性抑制作用，可以制成治療炎癥的有效藥物。并且本發(fā)明的鄰吡啶醌二取代衍生物無嚴重的急性毒性，是一種較為安全的藥物。
文檔編號C07D213/69GK1477099SQ0213016
公開日2004年2月25日 申請日期2002年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月23日
發(fā)明者古練權(quán), 王駿, 肖桂武 申請人:百瑞全球有限公司