專(zhuān)利名稱：三氟胸苷衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗腫瘤和抗病毒活性的1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物(三氟胸苷衍生物)與核酸基、尿苷和胸苷相關(guān)聯(lián)，多年來(lái)一直受到注意。特別是因?yàn)樗鼈儽憩F(xiàn)出抗腫瘤和抗病毒活性，已對(duì)其進(jìn)行了深入地研究，目的是生產(chǎn)一種藥物或所用的重要中間體。在本領(lǐng)域已知一種制備方法強(qiáng)烈依賴于核酸基的類(lèi)型，而且對(duì)于每一個(gè)基必須研究卓越的制備方法。
例如，正象核酸研究12 6827(1984)和核苷和核苷酸8 549(1989)中所述，核酸基如尿嘧啶、氟尿嘧啶、胸腺嘧啶和三氟胸腺嘧啶根據(jù)在5-位上的取代基而顯著改變其性質(zhì)。因此在通過(guò)糖基化反應(yīng)進(jìn)行制備時(shí)，必須研究適合于每一個(gè)反應(yīng)的方法。具體說(shuō)，在本發(fā)明涉及的5-三氟尿苷中，三氟甲基明顯地產(chǎn)生影響，得到的化合物的化學(xué)性質(zhì)顯著區(qū)別于未取代的尿苷和胸苷，并且降低了糖基化作用中α-和β-形式的選擇性。因此，要建立一種制備特別需要的β-形式的工業(yè)方法是困難的。
制備1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物的常規(guī)方法是(1)交換胸苷和5-三氟甲基尿嘧啶的核酸基，例如通過(guò)核苷-2′-脫氧核糖轉(zhuǎn)移酶[M.G.Stout等人，Methods Carbohydr.Res.，7，19(1976)]；(2)使1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-鹵代尿嘧啶(uracyl)衍生物中5-位的鹵原子與三氟甲基銅反應(yīng)[ Y.Kobayashi等人，J.C.S.Perkin TransI，2755(1980)]；(3)電解尿苷衍生物和三氟乙酸[L.Hein.等人，DE 119423(1976)]；
(4)在酸催化劑存在下使5-三氟甲基-2，4-雙(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶與2-去氧-D-赤-戊呋喃糖苷甲酯衍生物反應(yīng)[國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)國(guó)家公布號(hào)500239-1987]；(5)在5-三氟甲基-2，4-雙(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶與3，5-二-O-(對(duì)-氯苯甲酰基)-2-去氧-α-D-赤-戊呋喃糖基氯化物的反應(yīng)中增加前者的摩爾比，或者在氯化鋅催化劑存在下進(jìn)行該反應(yīng)[日本特許公開(kāi)號(hào)2-289595；雜環(huán)，31，569(1990)]。
然而，在(1)中敘述的方法具有一個(gè)缺點(diǎn)，即難于從反應(yīng)體系中分離和純化所需的產(chǎn)品。因此，該方法不能適當(dāng)?shù)赜糜诖笠?guī)模合成。在(2)中敘述的方法具有一個(gè)缺點(diǎn)，即反應(yīng)中間體對(duì)例如空氣很敏感。在(3)中敘述的方法有一個(gè)缺點(diǎn)，即產(chǎn)率和電流效率都低，并且需要電器設(shè)備能抵抗三氟乙酸(的腐蝕)。在(4)中敘述的方法具有一個(gè)缺點(diǎn)，即得到的產(chǎn)品是α-和β-形式的混合物，它們不容易分離開(kāi)，這樣，對(duì)所需的β-形式的分離收率極低。
對(duì)于(5)中所述的方法，參照文獻(xiàn)中所述的反應(yīng)分析值，1摩爾3，5-二-O-(對(duì)-氯苯甲?；?-2-去氧-α-D-赤-戊呋喃糖基氯化物通過(guò)滴加2摩爾5-三氟甲基-2，4-雙(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶在氯仿中的溶液進(jìn)行處理(以從文獻(xiàn)值進(jìn)行計(jì)算為基準(zhǔn)，相對(duì)于3，5-二-O-(對(duì)-氯苯甲?；?-2-去氧-α-D-赤-戊呋喃糖基氯化物和5-三氟甲基-2，4-雙(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶的總量，11.1倍量的氯仿)，得到的選擇性是β/α形式＝56/44，而用8摩爾處理時(shí)，得到的選擇性是β/α形式＝74/26。
可加入氯化鋅以代替增加5-三氟甲基-2，4-雙(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶對(duì)3，5-二-O-(對(duì)-氯苯甲酰基)-2-去氧-α-D-赤-戊呋喃糖基氯化物的摩爾比，而改進(jìn)β/α形式的選擇性達(dá)到約75/25。該方法在經(jīng)濟(jì)方面和工業(yè)方面具有顯著的缺點(diǎn)，即其使用大大過(guò)量的很昂貴的5-三氟甲基-2，4-雙(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶，任一程序都不能提供有實(shí)際意義的β-選擇性。
可見(jiàn)，沒(méi)有一個(gè)常規(guī)制備方法能夠合適地用于穩(wěn)定的和低成本的大規(guī)模生產(chǎn)1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物這樣一種重要的藥物或藥物中間體，需要一種改進(jìn)的和有用的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是解決常規(guī)制備方法中的上述難題，并提供一種方法用以制備1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物，該方法具有改進(jìn)的β-選擇性，而且成本低，步驟簡(jiǎn)便。
發(fā)明人已經(jīng)研究出制備1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物的方法，即用5-三氟甲基-2，4-雙(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶與2-去氧-α-D-赤-戊呋喃糖基氯化物衍生物反應(yīng)，而且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在一個(gè)不含溶劑的體系中，反應(yīng)可以進(jìn)行，具有很高的β/α形式選擇性，96/4。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，可以加入一種溶劑的量至多為反應(yīng)物總質(zhì)量的4倍質(zhì)量，這是為了避免在無(wú)溶劑體系反應(yīng)中由于隨著反應(yīng)進(jìn)行而使得反應(yīng)物粘度增加而產(chǎn)生的攪拌困難現(xiàn)象，而保證順利攪拌和好的可操作性，以及提供所需要的產(chǎn)品1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物，β-形式具有改進(jìn)的選擇性?；谶@些發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。
按照本發(fā)明的制備三氟胸苷衍生物的方法的一個(gè)方面包括如下步驟，使式(1)表示的5-三氟甲基-2，4-雙(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶，作為第一種物質(zhì)， 與式(2)表示的2-去氧-α-D-赤-戊呋喃糖基氯化物衍生物，作為第二種物質(zhì)，在無(wú)溶劑體系中反應(yīng)， 其中X表示鹵原子；X1和X2獨(dú)立表示氫原子、甲基或鹵原子，得到式(3)表示的1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物 按照本發(fā)明的制備三氟胸苷衍生物的方法的另一方面包括下述步驟，使式(1)表示的5-三氟甲基-2，4-雙(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶，作為第一種物質(zhì)， 與式(2)表示的2-去氧-α-D-赤-戊呋喃糖基氯化物衍生物，作為第二種物質(zhì)，在溶劑存在條件下反應(yīng)， 其中X表示鹵原子；X1和X2獨(dú)立表示氫原子、甲基或鹵原子，得到式(3)表示的1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物， 其中，溶劑的用量不超過(guò)第一和第二種物質(zhì)總量的4倍質(zhì)量。
在本發(fā)明第一方面的方法中，可以在無(wú)溶劑體系中引發(fā)反應(yīng)，然后可以往反應(yīng)體系中加入溶劑，以便在溶劑存在條件下進(jìn)行反應(yīng)。
按照本發(fā)明，由于反應(yīng)按化學(xué)計(jì)量進(jìn)行，在空氣中不穩(wěn)定的物質(zhì)可以按所需要的量使用，結(jié)果是物質(zhì)被有效地使用，并且去掉了回收剩余物質(zhì)的步驟。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式下面對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳述。
在本發(fā)明的制備方法中使用兩種起始物質(zhì)。首先，作為第一種物質(zhì)的5-三氟甲基-2，4-雙(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶可以通過(guò)已知方法由已知化合物5-三氟甲基尿嘧啶很容易地制備[參見(jiàn)例如T.A.Khawaja等人，J.Med.Chem.，12，543(1969)]。
作為第二種物質(zhì)的2-去氧-α-D-赤-戊呋喃糖基氯化物衍生物也可以通過(guò)已知方法用幾個(gè)步驟由容易得到的起始物質(zhì)2-脫氧核糖制備。例如，作為代表性實(shí)例，3，5-二-O-(對(duì)-氯苯甲酰基)-2-去氧-α-D-赤-戊呋喃糖基氯化物可以用2-去氧核糖作為起始物質(zhì)按照J(rèn).J.Fox等人，J.Am.Chem.Soc.，83，4066(1961)方法制備。
在本發(fā)明中所用的第一/第二種物質(zhì)的摩爾比優(yōu)選是0.5至2，包括兩個(gè)端值，從經(jīng)濟(jì)角度考慮，該范圍的上限更優(yōu)選1。
本發(fā)明第一和第二種物質(zhì)之間的反應(yīng)在無(wú)溶劑或存在給定量的或更少的溶劑條件下進(jìn)行。對(duì)本發(fā)明使用的溶劑沒(méi)有限制，只要其是非質(zhì)子傳遞溶劑即可。這種非質(zhì)子傳遞溶劑的優(yōu)選實(shí)例包括芳香族溶劑，例如1，2，4-三氯苯，鄰-二氯苯，氯苯，苯甲醚，甲苯和硝基苯；醚類(lèi)如二異丙醚，乙醚，四氫呋喃和二噁烷；酯類(lèi)如乙酸乙酯；酮類(lèi)如丙酮，甲乙酮和甲基異丁基酮；鹵代脂肪族溶劑如氯仿和二氯甲烷。溶劑可由這些溶劑中的至少一種構(gòu)成。鹵代芳香族溶劑如1，2，4-三氯苯、鄰-二氯苯和氯苯在本發(fā)明中歸類(lèi)于芳香族溶劑。更優(yōu)選的溶劑包括1，2，4-三氯苯、鄰-二氯苯、氯苯、苯甲醚、甲苯和甲基異丁基酮。
溶劑的用量為第一和第二種物質(zhì)總量的至多4倍，更優(yōu)選為第一和第二種物質(zhì)的總量。如果該量多于4倍，β-選擇性可能減少，于是就不能達(dá)到本發(fā)明的目的。在溶劑與第一和第二種物質(zhì)中的至少一種預(yù)混合以后，可以將該溶劑加到反應(yīng)體系中。溶劑的加入可以在第一和第二種物質(zhì)混合后立即進(jìn)行，或者在第一和第二種物質(zhì)混合后的反應(yīng)進(jìn)行過(guò)程中進(jìn)行加入。
添加劑如金屬鹽、銨鹽和酸類(lèi)可以加入反應(yīng)體系中。金屬鹽可以是氟化銅，氯化鋅或氯化錫。銨鹽可以是四丁基氟化銨。酸可以是硝基苯酚或三氟甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。
反應(yīng)溫度可以是-10℃至所用溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選室溫至70℃，包括兩個(gè)端值。在低于室溫時(shí)，反應(yīng)可能太慢，而溫度高于70℃時(shí)，起始物和/或產(chǎn)物可能被分解，可能發(fā)生副反應(yīng)。反應(yīng)通常在0.5至48小時(shí)內(nèi)完成。
令人驚奇的是，β-選擇性和收率在不存在溶劑或存在小量溶劑時(shí)可以被改善，盡管這是等摩爾反應(yīng)，從后面所述的實(shí)施例2可以清楚這一點(diǎn)。本發(fā)明的方法，不僅從有效的物質(zhì)利用的改善，而且從反應(yīng)體積比方面的改善的觀點(diǎn)來(lái)看，非常有利于用作工業(yè)上制備1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物的方法。此外，當(dāng)在無(wú)溶劑體系中制備該衍生物時(shí)，就是第一種情況。此外，對(duì)溶劑的類(lèi)型基本上沒(méi)有限制，只要求其用量少，這是一種極端烯有的情況。這些就構(gòu)成了本發(fā)明的特征。
通過(guò)文獻(xiàn)中的已知方法，例如堿性水解，1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物可以容易地轉(zhuǎn)化為1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶(三氟胸苷)，其是重要的藥物或藥物中間體。
(實(shí)施例)通過(guò)參照、但不限于實(shí)施例，就可更具體地描述本發(fā)明。
在下文中，5-三氟甲基-2，4-雙(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶，3，5-二-O-(對(duì)-氯苯甲?；?-2-去氧-α-D-赤-戊呋喃糖基氯化物，和1-[3′，5′-二-O-(對(duì)-氯苯甲?；?-2′-去氧-D-赤-戊呋喃糖基]-5-三氟尿嘧啶將分別指定為化合物I、II，和III。反應(yīng)產(chǎn)物1-[3′，5′-二-O-(對(duì)-氯苯甲酰基)-2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基]-5-三氟甲基尿嘧啶通過(guò)適當(dāng)方法如NMR分析、熔點(diǎn)測(cè)定和HPLC分析進(jìn)行鑒定。β/α形式的比率是摩爾比。
實(shí)施例1在無(wú)溶劑體系中的糖基化作用往1.05g化合物I(3.24mmol)中加入1.39g化合物II(3.24mmol)，混合物在50℃反應(yīng)4小時(shí)，得到化合物III，產(chǎn)率83％，β/α形式比率＝95/5。然后往反應(yīng)產(chǎn)物中加入5ml乙醇。將混合物回流并冷卻至室溫，過(guò)濾收集沉淀以分離化合物III，β/α形式比率＝96/4?；衔颕II的收率是1.44g。
實(shí)施例2和對(duì)比實(shí)施例1糖基化作用中物質(zhì)濃度的影響在實(shí)施例1所述的方法中，加入鄰-二氯苯以使得鄰-二氯苯與總量(化合物I+化合物II)的質(zhì)量比為0.54、1.50、3.72或11.32，使混合物在50℃反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，通過(guò)HPLC分析反應(yīng)混合物，以測(cè)定在含有溶劑的反應(yīng)體系中初始物質(zhì)濃度對(duì)糖基化作用的影響。所得結(jié)果與實(shí)施例1的結(jié)果一起示于表1。[表1]

實(shí)施例3在高物質(zhì)濃度時(shí)的糖基化作用往1.07g化合物I(3.29mmol)和1.41g化合物II(3.29mmol)的混合物中加入0.87g甲苯(甲苯/[(化合物I)+(化合物II)]質(zhì)量比＝0.35)。將混合物在50℃攪拌4小時(shí)，通過(guò)HPLC分析，表明反應(yīng)中生成的化合物III的收率為87％，β/α形式的比率＝91/9。然后往反應(yīng)產(chǎn)物中加入4ml乙醇。過(guò)濾收集固體，以分離化合物III，分離收率為66％(1.25g)，β/α形式的比率為99/1。
實(shí)施例4按實(shí)施例3所述進(jìn)行反應(yīng)，用1.11g氯苯代替0.87g甲苯(氯苯/[(化合物I)+(化合物II)]質(zhì)量比＝0.45)。生成化合物III，反應(yīng)收率為85％(HPLC)，β/α形式比率＝91/9，分離時(shí)的收率為74％(1.39g)，β/α形式比率＝91/9。
實(shí)施例5往10.38g化合物I(33.35mmol)和13.75g化合物II(33.35mmol)的混合物中加入13.06g鄰-二氯苯(鄰-二氯苯/[(化合物I)+(化合物II)]質(zhì)量比＝0.54)。將混合物在50℃攪拌4小時(shí)，通過(guò)HPLC分析表明生成的化合物III收率為83％，β/α形式比率＝90/10。然后往反應(yīng)產(chǎn)物中加入30ml甲醇。將混合物回流，然后冷至室溫。過(guò)濾收集沉淀以分離化合物III，分離收率為53％(9.71g)，β/α形式比＝＞99/＜1。
實(shí)施例6按實(shí)施例3所述進(jìn)行反應(yīng)。用1.45g 1，2，4-三氯苯代替0.87g甲苯(1，2，4-三氯苯/[(化合物I)+(化合物II)]質(zhì)量比＝0.59)。生產(chǎn)化合物III的收率為83％(HPLC)，β/α形式比率＝93/7，分離收率為70％(1.36g)，β/α形式比率＝93/7。
實(shí)施例7往1.06g化合物I(3.25mmol)和1.40g化合物II(3.25mmol)的混合物中加入0.73g二異丙醚(二異丙醚/[(化合物I)+(化合物II)]質(zhì)量比＝0.30)。將混合物在50℃攪拌4小時(shí)，通過(guò)HPLC分析表明生成的化合物III收率為78％，β/α形式比率＝83/17。然后往反應(yīng)產(chǎn)物中加入7ml乙醇。過(guò)濾收集固體以分離化合物III，分離收率為60％(1.12g)，β/α形式比＝81/19。
實(shí)施例8往10.82g化合物I(33.35mmol)和14.33g化合物II(33.35mmol)的混合物中加入9.95g苯甲醚(33.35mmol)(苯甲醚/[(化合物I)+(化合物II)]質(zhì)量比＝0.40)。將混合物在50℃攪拌3小時(shí)，通過(guò)HPLC分析表明生成的化合物III收率為85％，β/α形式比率＝92/8。然后往反應(yīng)產(chǎn)物中加入40ml乙醇。用冰冷卻后，過(guò)濾收集固體以分離化合物III，分離收率為70％(13.37g)，β/α形式比＝＞99/＜1。
實(shí)施例9往1.09g化合物I(3.37mmol)和1.45g化合物II(3.37mmol)的混合物中加入0.90g乙酸乙酯(乙酸乙酯/[(化合物I)+(化合物II)]質(zhì)量比＝0.36)。將混合物在50℃攪拌4小時(shí)，通過(guò)HPLC分析表明生成的化合物III收率為82％，β/α形式比率＝81/19。然后往反應(yīng)產(chǎn)物中加入4ml乙醇。過(guò)濾收集固體以分離化合物III，分離收率為66％(1.32g)，β/α形式比＝80/20。
實(shí)施例10往1.07g化合物I(3.29mmol)和1.41g化合物II(3.29mmol)的混合物中加入0.90g乙酸乙酯(乙酸乙酯/[(化合物I)+(化合物II)]質(zhì)量比＝0.36)。將混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，通過(guò)HPLC分析表明生成的化合物III收率為66％，β/α形式比率＝88/12。然后往反應(yīng)產(chǎn)物中加入4ml乙醇。將混合物回流，然后冷至室溫。過(guò)濾收集固體以分離化合物III，分離收率為52％(0.98g)，β/α形式比＝＞99/＜1。
實(shí)施例11按實(shí)施例9所述進(jìn)行反應(yīng)，用1.20g硝基苯代替0.90g乙酸乙酯(硝基苯/[(化合物I)+(化合物II)]質(zhì)量比＝0.47)。生成化合物III，反應(yīng)收率為82％(HPLC)，β/α形式比率＝81/19，分離時(shí)的收率為62％(1.20g)，β/α形式比率＝79/21。
實(shí)施例12往1.09g化合物I(3.37mmol)和1.45g化合物II(3.37mmol)的混合物中加入1.20g硝基苯(硝基苯/[(化合物I)+(化合物II)]質(zhì)量比＝0.47)。將混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，通過(guò)HPLC分析表明生成的化合物III收率為85％，β/α形式比率＝86/14。然后往反應(yīng)產(chǎn)物中加入4ml乙醇。過(guò)濾收集固體以分離化合物III，分離收率為62％(1.20g)，β/α形式比＝80/20。
實(shí)施例13按實(shí)施例9所述進(jìn)行反應(yīng)，用0.81g甲乙酮代替0.90g乙酸乙酯(甲乙酮/[(化合物I)+(化合物II)]質(zhì)量比＝0.32)。生成化合物III，反應(yīng)收率為77％(HPLC)，β/α形式比率＝72/28，分離時(shí)的收率為66％(1.27g)，β/α形式比率＝69/31。
實(shí)施例14按實(shí)施例3所述進(jìn)行反應(yīng)，用1.49g氯仿代替0.87g甲苯(氯仿/[(化合物I)+(化合物II)]質(zhì)量比＝0.60)。生成化合物III，反應(yīng)收率為86％(HPLC)，β/α形式比率＝88/12，分離時(shí)的收率為79％(1.48g)，β/α形式比率＝88/12。
實(shí)施例15往1.05g化合物I(3.24mmol)和1.39g化合物II(3.24mmol)的混合物中加入1.49g氯仿(氯仿/[(化合物I)+(化合物II)]質(zhì)量比＝0.61)。將混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，并通過(guò)HPLC分析，表明生成的化合物III的反應(yīng)收率為86％。β/α形式比＝90/10。然后往反應(yīng)產(chǎn)物中加入4ml乙醇。過(guò)濾收集固體以分離化合物III，分離收率為82％(1.53g)，β/α形式比＝91/9。
實(shí)施例16反應(yīng)過(guò)程中加入溶劑1.06g化合物I(3.27mmol)和1.40g化合物II(3.27mmol)的混合物在50℃反應(yīng)1小時(shí)。然后往此漿狀反應(yīng)混合物中滴加1.00g苯甲醚。該混合物在50℃再反應(yīng)3小時(shí)。HPLC分析表明生成的化合物III的反應(yīng)收率為88％，β/α形式比＝94/6。然后往反應(yīng)產(chǎn)物中加入4ml乙醇。過(guò)濾收集固體以分離1.28g化合物III，β/α形式比＝99/1。
工業(yè)實(shí)用性按照本發(fā)明的無(wú)溶劑反應(yīng)可以提供β/α形式比＝96/4的很高的選擇性，這明顯高于現(xiàn)有技術(shù)中得到的選擇性。況且，可用溶劑的范圍很寬，只要求其用量要小，可以達(dá)到實(shí)用價(jià)值的β-選擇性，提供了通用性很強(qiáng)的制備方法。
使用本發(fā)明的方法，通過(guò)等摩爾反應(yīng)，可以制得昂貴的5-三氟甲基-2，4-雙(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶，這是一種容易的合成方法，體積效率高，且是改進(jìn)了經(jīng)濟(jì)效率的工業(yè)方法。
權(quán)利要求
1.制備1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物的方法，其特征在于包括下述步驟，使下式(1)表示的5-三氟甲基-2，4-雙(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶作為第一種物質(zhì)， 與下式(2)表示的2-去氧-α-D-赤-戊呋喃糖基氯化物衍生物作為第二種物質(zhì)在無(wú)溶劑的體系中反應(yīng)， 其中X表示鹵原子；X1和X2獨(dú)立表示氫原子、甲基或鹵原子，得到下式(3)所示的1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述第一種物質(zhì)與所述第二種物質(zhì)的反應(yīng)是在有溶劑存在條件下進(jìn)行的，溶劑的量至多為第一和第二種物質(zhì)總質(zhì)量的4倍。
3.制備1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物的方法，其特征在于包含下述步驟使下式(1)所示的5-三氟甲基-2，4-雙(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶作為第一種物質(zhì) 與下式(2)所示的2-去氧-α-D-赤-戊呋喃糖基氯化物衍生物作為第二種物質(zhì)，在溶劑存在下反應(yīng)， 其中X表示鹵原子；X1和X2獨(dú)立表示氫原子、甲基或鹵原子；得到下式(3)所示的1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物， 且其特征在于溶劑的用量至多為第一和第二種物質(zhì)總質(zhì)量的4倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的方法，其特征在于所述溶劑是選自芳香族、醚、酯、酮和鹵代溶劑中的一種溶劑或其中兩種或多種溶劑的組合。
5.權(quán)利要求4的方法，其特征在于芳香族溶劑是1，2，4-三氯苯、鄰-二氯苯、氯苯、苯甲醚、甲苯和硝基苯中的一種、兩種或多種。
6.權(quán)利要求4的方法，其特征在于醚溶劑是選自異丙醇、乙醚、四氫呋喃和二噁烷中的一種、二種或多種。
7.權(quán)利要求4的方法，其特征在于酯溶劑是乙酸乙酯。
8.權(quán)利要求4的方法，其特征在于酮溶劑是選自丙酮、甲乙酮、和甲基異丁基酮中的一種、二種或多種。
9.權(quán)利要求4的方法，其特征在于鹵代溶劑是氯仿和二氯甲烷中的至少一種。
10.權(quán)利要求1-9之一的方法，其特征在于第一種物質(zhì)與第二種物質(zhì)的反應(yīng)是在金屬鹽、銨鹽或一種酸存在下進(jìn)行的。
全文摘要
5－三氟甲基－2,4－雙(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶與2－去氧－α－D－赤－戊呋喃糖基氯化物衍生物在無(wú)溶劑或存在小量溶劑的條件下反應(yīng),以高選擇性得到β形式1－(2′－去氧－β－D－赤－戊呋喃糖基)－5－三氟甲基尿嘧啶衍生物。
文檔編號(hào)C07H19/06GK1366530SQ01800828
公開(kāi)日2002年8月28日 申請(qǐng)日期2001年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月10日
發(fā)明者梅谷豪毅, 深澤信幸, 小松弘典 申請(qǐng)人:三井化學(xué)株式會(huì)社