專利名稱：生產(chǎn)喹唑啉衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備在6位具有1-氧代-2- 丁炔-1-基取代基的化合物的方法，該化合物可作為EGF受體酪氨酸激酶和HER2酪氨酸激酶二者的雙重抑制劑的合成中間體使用， 本發(fā)明還涉及所述合成中間體的晶體形式。
背景技術(shù)：
酪氨酸激酶是將底物蛋白中的酪氨酸殘基磷酸化的一種酶，已知在涉及細(xì)胞分化和增殖的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中起重要作用。特別是，已知一種生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(以后稱作受體酪氨酸激酶)，例如HER2 (也稱作ErbB2或Neu)和EGF受體等，與癌癥的發(fā)展很有關(guān)系，并且其活性在許多種人類癌癥中增高(非專利文獻(xiàn)1，非專利文獻(xiàn)2和非專利文獻(xiàn) 3)。還已知道，EGF受體和HER2的共表達(dá)進(jìn)一步促進(jìn)了只由EGF受體引起的癌變(非專利文獻(xiàn)4);同時(shí)抑制EGF受體和HER2兩種酪氨酸激酶的雙重抑制劑，與EGF受體或HER2 選擇性抑制劑相比，其優(yōu)點(diǎn)是由于雙重抑制的協(xié)同作用而對(duì)更多種類的疾病具有優(yōu)越的治療效果。一種在6-位具有含烷氧亞氨基結(jié)構(gòu)的取代基的喹唑啉衍生物(VI)是這些雙重抑制劑之一，被預(yù)期是新癌癥藥物(專利文獻(xiàn)1)
權(quán)利要求
1.制備式(III)代表的化合物、其鹽或溶劑化物的方法
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R2是由式-Y-Ry代表的基團(tuán)，其中-Y-是可以被-0-插入的亞烷基；Ry是未取代的或被選自取代基P [包括鹵素、羧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧羰基及取代或未取代的氨基]的取代基取代的苯基、未取代的或被選自取代基P的取代基取代的吡啶基、未取代的或被選自取代基P的取代基取代的呋喃基、未取代的或被選自取代基P的取代基取代的噻吩基、未取代的或被選自取代基P的取代基取代的噻唑基、或是未取代的或被選自取代基P的取代基取代的嚅唑基；R3是取代或未取代的炔基，取代或未取代的烷氧基或鹵素；和 R4是氫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中式(III)代表的化合物、其鹽或溶劑化物是晶體形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，其中式(III)代表的化合物是式(IV)代表的化合物
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，包括式(IV)代表的化合物從有機(jī)溶劑中重結(jié)晶的步驟。
6.制備式(VI)代表的化合物、其鹽或溶劑化物的方法
7.制備式(VI’)代表的化合物、其鹽或溶劑化物的方法
8.式(IV)代表的化合物的一水合物的晶體形式
9.根據(jù)權(quán)利要求8的晶體形式，其中粉末X射線衍射分析的衍射角2θ是 5.6° 士 0.2°，7. 6° 士 0.2°，11. 6° 士 0. 2 °，19. 1 ° 士 0. 2 °，25. 0 ° 士 0. 2 ° 和 25.7° 士0.2°。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的晶體形式，其中該晶體形式用基本上與

圖1對(duì)應(yīng)的粉末X射線衍射分析圖譜表征。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備方法，其中用于從甲氧羰基化合物經(jīng)由甲氧基酰胺化合物制備目標(biāo)化合物(III)的兩個(gè)反應(yīng)步驟連續(xù)進(jìn)行，從而基本上以一步方式進(jìn)行這些反應(yīng)。根據(jù)這一方法，可以以高收率方便地制得化合物(III)，其可作為中間體用于制備酪氨酸激酶雙重抑制劑。
文檔編號(hào)C07D239/94GK102264708SQ20098015253
公開(kāi)日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2009年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月25日
發(fā)明者筱本敞次, 萩原基之 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社