專利名稱：作為抗腫瘤劑的c7雜取代乙酸酯取代的紫杉烷的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及具有作為抗腫瘤劑的特別用途的新的紫杉烷。
萜烯中的紫杉烷類化合物，包括漿果赤霉素III和紫杉醇，在生物學(xué)和化學(xué)領(lǐng)域都是人們所關(guān)注的課題。紫杉醇本身可用作癌癥的化學(xué)治療劑，并具有廣泛的腫瘤抑制活性。紫杉醇具有2’R，3’S構(gòu)型和下面的結(jié)構(gòu)式 其中，Ac為乙酰基。
Colin等人在美國(guó)專利US 4,814,470中報(bào)道了具有活性明顯高于上述紫杉醇的一種特定的紫杉醇類似物。這些類似物之一，通常指docetaxel，具有下面的結(jié)構(gòu)式 盡管紫杉醇和docetaxel都是有用的化學(xué)治療劑，但它們的療效是有限的，包括有限的對(duì)特定類型的癌癥的療效和當(dāng)以不同劑量給藥時(shí)對(duì)患者的毒性等。因此，需要研制具有更好的療效和較低的毒性的其它化學(xué)治療劑。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種在作為抗腫瘤劑的療效方面和毒性方面比紫杉醇和docetaxel更為可取的紫杉烷。通常，這些紫杉烷在C-7位具有雜取代的乙酸酯取代基，在C-10位具有羥基取代基，和一定范圍的C-3’取代基。
因此，簡(jiǎn)明地說，本發(fā)明涉及紫杉烷組合物，即涉及含有紫杉烷和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，和給藥的方法。
本發(fā)明的其它目的和特征將在本文后面分部分出現(xiàn)和指明。
優(yōu)選實(shí)施方案詳述在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的紫杉烷對(duì)應(yīng)于結(jié)構(gòu)式(1) 其中R2為酰氧基；R7為雜取代的乙酸酯；R9為酮基，羥基，或酰氧基；R10為羥基；R14為氫或羥基；X3為取代的或未取代的烷基，烯基，炔基，苯基或雜環(huán)基；X5為-COX10，-COOX10，或-CONHX10；X10為烴基，取代烴基，或雜環(huán)；Ac為乙酰基；且R7，R9和R10獨(dú)立的具有α或β立體化學(xué)構(gòu)型。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R2為酯基(R2aC(O)O-)，氨基甲酸酯基(R2aR2bNC(O)O-)，碳酸酯基(R2aOC(O)O-)，或硫代氨基甲酸酯基(R2aSC(O)O-)，其中，R2a和R2b獨(dú)立地為氫，烴基，取代的烴基或雜環(huán)基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2為酯基(R2aC(O)O-)，其中R2a為芳基或雜芳基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2為酯基(R2aC(O)O-)，其中R2a為取代或未取代的苯基，呋喃基，噻吩基，或吡啶基。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2為苯甲酰氧基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R7為R7aC(O)O-，其中R7a是雜取代的甲基，所述雜取代的甲基部分沒有相對(duì)于R7a取代基的碳原子β位的碳原子。雜取代的甲基與至少一個(gè)雜原子，并且可選的與氫共價(jià)鍵合，雜原子為，例如氮，氧，硅，磷，硼，硫或鹵原子。雜原子可反過來被其它原子所取代，形成雜環(huán)，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護(hù)的羥基，氧代，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，巰基，縮酮，乙縮醛，酯基或醚基部分。R7取代基的實(shí)例包括R7aCOO-其中R7a是氯甲基、羥甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、或甲硫基甲基。
當(dāng)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中R9為酮基時(shí)，在其它的實(shí)施方案中R9可以具有α或β立體化學(xué)構(gòu)型，優(yōu)選β立體化學(xué)構(gòu)型，且可以是，例如α-或β-羥基或α-或β-酰氧基。例如，當(dāng)R9為酰氧基時(shí)，它可為酯基(R9aC(O)O-)，氨基甲酸酯基(R9aR9bNC(O)O-)，碳酸酯基(R9aOC(O)O-)，或硫代氨基甲酸酯基(R9asC(O)O-)，其中R9a和R9b獨(dú)立地為氫，烴基，取代的烴基或雜環(huán)基。如果R9為酯基(R9aC(O)O-)，R9a為取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜芳基。而且更優(yōu)選R9為酯基(R9aC(O)O-)，其中R9a為取代或未取代的苯基，取代或未取代的呋喃基，取代或未取代的噻吩基，或取代或未取代的吡啶基。在一個(gè)實(shí)施方案中R9為(R9a(O)O-)，其中R9a為甲基，乙基，丙基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，丁基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，戊基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，或己基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R9為(R9aC(O)O-)，其中R9a為取代的甲基，取代的乙基，取代的丙基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，取代的丁基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，取代的戊基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，或取代的己基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，其中取代基選自雜環(huán)基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護(hù)的羥基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，巰基，縮酮基，縮醛基，酯基和醚基，但不包括含磷的基團(tuán)。
X3取代基的例子包括取代或未取代的C2-C8烷基，取代或未取代的C2-C8烯基，取代或未取代的C2-C8炔基，含有5或6個(gè)環(huán)原子的取代或未取代的雜芳基，和取代或未取代的苯基。優(yōu)選的X3取代基的例子包括取代或未取代的乙基，丙基，丁基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，異丁烯基，呋喃基，噻吩基和吡啶基。
X5取代基的例子包括-COX10，-COOX10，或-CONHX10，其中，X10為取代或未取代的烷基，烯基，苯基或雜芳基。優(yōu)選的X5取代基的例子包括-COX10，-COOX10，或-CONHX10，其中，X10為(i)取代或未取代的C1-C8烷基，例如取代或未取代的甲基，乙基，丙基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，丁基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，戊基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，或己基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)；(ii)取代或未取代的C2-C8烯基，例如取代或未取代的乙烯基，丙烯基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，丁烯基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，戊烯基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，或己烯基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)；(iii)取代或未取代的C2-C8炔基，例如取代或未取代的乙炔基，丙炔基(直鏈或支鏈)，丁炔基(直鏈或支鏈)，戊炔基(直鏈或支鏈)，或己炔基(直鏈或支鏈)；(iv)取代或未取代的苯基；或(v)取代或未取代的雜芳基例如呋喃基，噻吩基或吡啶基。其中，取代基選自雜環(huán)基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護(hù)的羥基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，巰基，縮酮基，縮醛基，酯基和醚基，不包括含磷的基團(tuán)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)應(yīng)于結(jié)構(gòu)式1的紫杉烷，其中X5為-COX10其中X10為苯基或-COOX10其中X10為叔丁氧基羰基，以及R7為R7aC(O)O-其中R7a為烷氧基甲基，優(yōu)選甲氧基甲基或乙氧基甲基。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，對(duì)應(yīng)于結(jié)構(gòu)式1的紫杉烷，其中X5為-COX10其中X10為苯基或-COOX10其中X10為叔丁氧基羰基，以及R7為R7aC(O)O-其中R7a為酰氧基甲基，優(yōu)選乙酰氧基甲基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)應(yīng)于結(jié)構(gòu)式1的紫杉烷，其中X5為-COX10其中X10為苯基或-COOX10其中X10為叔丁氧基羰基，以及R7為R7aC(O)O-其中R7a為烷氧基甲基如甲氧基甲基或乙氧基甲基，或芳氧基甲基如苯氧基甲基，以及X3為雜環(huán)基。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，對(duì)應(yīng)于結(jié)構(gòu)式1的紫杉烷，其中X5為-COX10其中X10為苯基或-COOX10其中X10為叔丁氧基羰基，以及R7為R7aC(O)O-其中R7a為酰氧基甲基，優(yōu)選乙酰氧基甲基，以及X3為雜環(huán)基。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的紫杉烷對(duì)應(yīng)于下面的結(jié)構(gòu)式(2) 其中，R7為雜取代的乙酸酯；R10為羥基；X3為取代的或未取代的烷基，烯基，炔基，或雜環(huán)基；X5為-COX10，-COOX10，或-CONHX10；以及X10為烴基，取代烴基，或雜環(huán)。
例如，在對(duì)應(yīng)于結(jié)構(gòu)(2)的紫杉烷的優(yōu)選的實(shí)施方案中，R7可以是R7aCOO-其中R7a是雜取代的甲基，更優(yōu)選雜取代的甲基其中雜取代基選自氮，氧，硅，磷，硼，硫或鹵原子，還更優(yōu)選雜取代的甲基其中雜取代基是烷氧基或酰氧基。當(dāng)R7a為選自上述這些基團(tuán)時(shí)，在一個(gè)實(shí)施方案中X3選自取代或未取代的烷基、烯基、苯基或雜環(huán)基，更優(yōu)選取代或未取代的烯基，苯基或雜環(huán)基，還更優(yōu)選取代或未取代的苯基或雜環(huán)基，以及特別優(yōu)選雜環(huán)基如呋喃基，噻吩基或吡啶基。當(dāng)R7a和X3為選自上述這些基團(tuán)時(shí)，在一個(gè)實(shí)施方案中X5選自-COX10，其中X10為苯基，烷基或雜環(huán)基，更優(yōu)選苯基。可選擇的，當(dāng)R7a和X3為選自上述這些基團(tuán)時(shí)，在一個(gè)實(shí)施方案中X5選自-COX10，其中X10為苯基，烷基或雜環(huán)基，更優(yōu)選苯基，或X5為-COOX10，其中X10為烷基，優(yōu)選叔丁基。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，對(duì)應(yīng)于結(jié)構(gòu)2的紫杉烷，其中(i)X5為-COOX10，其中X10為叔丁基，或X5為-COX10，其中X10為苯基，(ii)X3為取代或未取代的環(huán)烷基，烯基，苯基或雜環(huán)基，更優(yōu)選取代或未取代的異丁烯基，苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，還更優(yōu)選未取代的異丁烯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，且(iii)R7為烷氧乙?；蝓Ｑ跻阴；?。
具有通式1的紫杉烷可通過下面方法得到，即用具有紫杉烷的四環(huán)母核和C-13金屬氧化物取代基的醇鹽處理β-內(nèi)酰胺形成在C-13位具有β-酰氨基酯取代基的化合物(詳見Holton美國(guó)專利U.S.5,466,834)，而后除去羥基的保護(hù)基。β-內(nèi)酰胺具有下面的結(jié)構(gòu)式(3) 其中P2為羥基保護(hù)基，以及X3和X5如前面所定義，而醇鹽具有結(jié)構(gòu)式(4) 其中M為金屬或銨，P10為羥基保護(hù)基，且R7如前面所定義。
醇鹽可由10-去乙?；鶟{果赤霉素III通過下面方法制備，即C-10羥基的選擇性保護(hù)，對(duì)C-7羥基進(jìn)行酯化(詳見Holton PCT專利WO99/09021)，而后用氨基化金屬處理。
在C(2)，C(9)和C(14)位具有可替換的取代基的10-去乙酰基漿果赤霉素III的衍生物及其制備方法在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。在C(2)位具有酰氧基取代基而并非苯甲酰氧基的紫杉烷衍生物可如下制備，例如，如Holton等人在美國(guó)專利U.S.5,728,725中所述，或Kingston等人在美國(guó)專利U.S.6,002,023中所述。在C(9)位具有酰氧基或羥基取代基代替酮基的紫杉烷可如下制備，例如，如Holton等人在美國(guó)專利U.S.6,011,056中所述，或Gunawardana等人在美國(guó)專利U.S.5,352,806中所述。在C(14)位具有β羥基取代基的紫杉烷可以由天然產(chǎn)生的14-羥基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III制備。
制備和拆分β-內(nèi)酰胺起始原料的方法是通常所熟知的。例如，β-內(nèi)酰胺可按照Holton在美國(guó)專利U.S.5,430,160中的方法制備，得到的β-內(nèi)酰胺對(duì)映體混合物可通過使用脂肪酶或例如Patel在美國(guó)專利U.S.5,879,929和Patel在美國(guó)專利U.S.5,567,614中所述的酶立體選擇性水解而拆分，或使用例如PCT申請(qǐng)No.00/41204中所述的肝組織均漿而拆分。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，β-內(nèi)酰胺為在C(4)位被呋喃基取代的β-內(nèi)酰胺，可通過下面的反應(yīng)路線所示的方法制備 其中Ac為乙?；琋Et3為三乙胺，CAN為硝酸銨高鈰，且p-TsOH為對(duì)甲苯磺酸。牛肝拆分可如下進(jìn)行，例如，通過將對(duì)映體β-內(nèi)酰胺混合物與牛肝懸浮液(例如如下制備，向攪拌器中加入20g冷凍的牛肝，而后加入pH 8的緩沖液，使總體積為1立升)混合進(jìn)行拆分。
本發(fā)明式1化合物在抑制哺乳動(dòng)物包括人類的腫瘤生長(zhǎng)方面是有效的，優(yōu)選以包含抗腫瘤有效量的本發(fā)明化合物與至少一種藥學(xué)或藥理學(xué)可接受的載體相結(jié)合的藥物組合物的形式給藥。載體也是現(xiàn)有技術(shù)已知的，如賦形劑，媒介物，輔助劑，輔藥或稀釋劑，為藥學(xué)上惰性的，可以適當(dāng)?shù)某矶然蛐问叫纬山M合物且不降低抗腫瘤化合物的療效的任何物質(zhì)。載體為“藥學(xué)或藥理學(xué)上可接受的”，只要當(dāng)其向哺乳動(dòng)物或人給藥時(shí)不會(huì)造成不良的，過敏性的或其它事與愿違的的反應(yīng)，就是適宜的。
含有本發(fā)明的抗腫瘤化合物的藥物組合物可通過任何常規(guī)的方法制備。適宜的制劑取決于所選擇的給藥途徑。本發(fā)明的組合物可以制成任何給藥途徑的制劑，只要靶組織適合該途徑。適宜的給藥途徑包括，但不限于，口服的，非腸道的(例如，靜脈內(nèi)的，動(dòng)脈內(nèi)的，皮下的，直腸的，皮下的，肌內(nèi)的，眶內(nèi)的，囊內(nèi)的，脊柱內(nèi)的，腹膜內(nèi)的或胸骨內(nèi)的)，局部的(鼻的，經(jīng)皮的，眼內(nèi)的)，膀胱內(nèi)的，鞘內(nèi)的，腸內(nèi)的，肺的，淋巴內(nèi)的，腔內(nèi)的，陰道的，經(jīng)尿道的，真皮內(nèi)的，耳的，乳房?jī)?nèi)的，頰的，常位的，氣管內(nèi)的，損傷內(nèi)的，經(jīng)皮的，內(nèi)鏡檢查的，粘膜內(nèi)的，舌下的，和腸內(nèi)給藥。
用于本發(fā)明的組合物的藥學(xué)可接受的載體是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，并根據(jù)下面一些因素加以選擇具體使用的抗腫瘤化合物，其濃度，穩(wěn)定性，和目標(biāo)的生物利用度；用此組合物所要治療的疾病，失調(diào)或情況；個(gè)體，其年齡，體格和總的條件；和給藥的途徑。適宜的載體可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易的確定。(參見，例如，J.G.Nairn，在Remingiton’s Pharmaceutical Science(A.Gennaro編)中，Mack出版公司，Easton，Pa.，(1985)，第1492-1517頁，其內(nèi)容在此引作參考)。
該組合物優(yōu)選制成片劑，散劑，丸劑，膠囊劑，凝膠膠囊，小膠囊，凝膠劑，微脂體劑，顆粒劑，溶液，混懸劑，乳劑，糖漿，酏劑，錠劑，糖衣丸，糖錠，或其它任何可口服給藥的劑型。本發(fā)明中用于制備口服劑型的技術(shù)和組合物如下面的參考文獻(xiàn)所描述現(xiàn)代藥學(xué)7(7ModernPharmaceutics)，第9和10章(Banker & Rhodes，編，1979)；Lieberman等人，藥物劑型片劑(Pharmaceutical Dosage FormsTablets)(1981)；及Ansel，藥物劑型介紹(Introduction to Pharmaceutical DosageForms)第2版(1976)。
本發(fā)明口服給藥的組合物包括在藥學(xué)可接受的載體中的抗腫瘤有效量的本發(fā)明的化合物。固體劑型的適宜載體包括糖，淀粉和其它常規(guī)物質(zhì)包括乳糖，滑石粉，蔗糖，明膠，羧甲基纖維素，瓊脂，甘露糖醇，山梨醇，磷酸鈣，碳酸鈣，碳酸鈉，高嶺土，藻酸，阿拉伯膠，玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，糖精鈉，碳酸鎂，黃蓍膠，微晶纖維素，二氧化硅膠體，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，滑石粉，硬脂酸鎂，和硬脂酸。此外，上述固體劑型可以是沒有包衣的，或根據(jù)已知技術(shù)包衣的，即可以延緩崩解和吸收。
本發(fā)明的抗腫瘤化合物也可以優(yōu)選制成非腸道給藥的制劑，即制成經(jīng)靜脈內(nèi)的，動(dòng)脈內(nèi)的，皮下的，直腸的，皮下的，肌內(nèi)的，眶內(nèi)的，囊內(nèi)的，脊柱內(nèi)的，腹膜內(nèi)的或胸骨內(nèi)的途徑的注射劑。用于非腸道給藥的本發(fā)明的組合物包括在藥學(xué)可接受的載體中的抗腫瘤有效量的本發(fā)明的化合物。非腸道給藥的適宜劑型包括溶液，混懸液，分散體，乳劑或其它任何適宜非腸道給藥的劑型。用于制備非腸道給藥劑型的技術(shù)和組合物是現(xiàn)有技術(shù)已知的。
用于制備口服或非腸道給藥的液體劑型的適宜載體包括不含水的，藥學(xué)可接受的極性溶劑，例如油類，醇類，酰胺類，酯類，醚類，酮類，烴類和它們的混合物，也包括水，鹽水溶液，葡萄糖溶液(即DW5)，電解質(zhì)溶液，或其它含水的，藥學(xué)可接受的液體。
適宜的不含水的，藥學(xué)可接受的極性溶劑包括，但不限于，醇類(例如，α-丙三醇甲縮醛，β-丙三醇甲縮醛，1，3-丁烯乙二醇，具有2-30個(gè)碳原子的脂肪或芳香醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，叔丁醇，己醇，辛醇，戊烯水合物，苯甲醇，丙三醇(甘油)，乙二醇，己烯基乙二醇，四氫化糠醇，月桂醇，鯨蠟醇，或硬脂?；?，脂肪醇的脂肪酸酯，例如聚亞烷基二醇(例如，聚丙二醇，聚乙二醇)，脫水山梨醇，蔗糖和膽固醇)；酰胺(例如，二甲基乙酰胺(DMA)，芐基苯甲酸酯DMA，二甲基甲酰胺，N-(β-羥乙基)-乳酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，2-吡咯烷酮，1-甲基-2-吡咯烷酮，或聚乙烯基吡咯烷酮)；酯類(例如，1-甲基-2-吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，乙酸酯例如甘油一乙酸酯，甘油二乙酸酯，和甘油三乙酸酯，脂肪或芳香酯類例如辛酸或庚酸乙酯，油酸烷基酯，苯甲酸芐酯，乙酸芐酯，二甲亞砜(DMSO)，甘油酯例如檸檬酸或酒石酸單，二或三甘油酯，苯甲酸乙酯，乙酸乙酯，碳酸乙酯，乳酸乙酯，油酸乙酯，脫水山梨醇脂肪酸酯，脂肪酸衍生的PEG酯，單硬脂酸甘油酯，甘油酯例如單，二，或三甘油酯，脂肪酸酯例如肉豆蔻酸異丙酯，脂肪酸衍生的PEG酯例如PEG-羥基油酸酯，和PEG-羥基硬脂酸酯，N-甲基吡咯烷酮，普流羅尼(pluronic)60，油酸聚氧乙烯山梨醇聚酯例如聚(乙氧基的)30-60山梨醇聚(油酸酯)2-4，聚(氧乙烯)15-20單油酸酯，聚(氧乙烯)15-20單12-羥基硬脂酸酯，和聚(氧乙烯)15-20單蓖麻油酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇酯，例如單油酸聚氧乙烯脫水山梨醇酯，單棕櫚酸聚氧乙烯脫水山梨醇酯，單月桂酸聚氧乙烯脫水山梨醇酯，單硬脂酸聚氧乙烯脫水山梨醇酯，和聚山梨酯20，40，60或80(產(chǎn)自ICIAmericas，Wilmington，DE)，聚乙烯基吡咯烷酮，烯氧基修飾的脂肪酸酯，例如聚氧40氫化蓖麻油和聚氧乙基化的蓖麻油(例如，CremophorEL溶液或CremophorRH 40溶液)，糖類的脂肪酸酯(即單糖的縮合物(例如，戊糖如核糖，核酮糖，阿拉伯糖，木糖，來蘇糖，和木酮糖，己糖如葡萄糖，果糖，半乳糖，甘露糖和山梨糖，丙糖，丁糖，庚糖和辛醣)，二糖(例如，蔗糖，麥芽糖，乳糖和海藻糖)或低聚糖或它們與C4-C22脂肪酸(例如，飽和脂肪酸如辛酸，月桂酸，豆蔻酸，棕櫚酸，和硬脂酸，及不飽和脂肪酸如棕櫚烯酸，油酸，反油酸，芥酸，和亞油酸)，或甾族酯)；具有2-30個(gè)碳原子的烷基，芳基，或環(huán)醚(例如，乙醚，四氫呋喃，異山梨醇二甲醚，二乙烯基乙二醇單乙基醚)；glycofurol(四氫化糠基醇聚乙二醇醚)；具有3-30個(gè)碳原子的酮類(例如，丙酮，甲乙酮，或甲基異丁基酮)；具有4-30個(gè)碳原子的脂肪族，環(huán)脂肪族或芳香族烴類(例如，苯，環(huán)己烷，二氯甲烷，二氧戊環(huán)，己烷，正癸烷，正十二烷，正己烷，環(huán)丁砜，四氫噻吩砜，四亞甲基亞砜，甲苯，二甲亞砜(DM50)，四亞甲基亞砜)；礦物，植物，動(dòng)物，天然或合成來源的油類(例如，礦物油如脂肪族或蠟基烴類，芳香烴，混合的脂肪族和芳香烴為基礎(chǔ)的烴類，及精煉石蠟油，植物油如亞麻子油，油桐油，紅花油，大豆油，蓖麻油，棉籽油，落花生油，油菜籽油，椰子油，棕櫚油，橄欖油，玉米油，玉米胚芽油，芝麻油，桃仁油和花生油，和甘油酯例如單，二，三甘油酯，動(dòng)物油例如魚油，海生動(dòng)物油，鯨蠟油，鱈-魚肝油，庸鰈魚肝油，角鯊烯，角鯊?fù)?，及鯊魚肝油，油酸的油類，和聚氧乙基化的蓖麻油)；具有1-30個(gè)碳原子和可選擇的超過一個(gè)鹵原子的取代基的烷基或芳基鹵化物；二氯甲烷；單乙醇胺；石油精；trolamine；ω-3多聚不飽和脂肪酸(例如，α-亞麻酸，二十碳五烯酸，二十二碳五烯酸，或二十二碳六烯酸)；12-羥基硬脂酸和聚乙烯乙二醇的聚乙二醇酯(SolutolHS-15，產(chǎn)自BASF，Ludwigshafen，德國(guó))；聚氧乙烯丙三醇；月桂酸鈉；油酸鈉，或脫水山梨醇一油酸酯。
其它用于本發(fā)明的藥學(xué)可接受的溶劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，并在下面的書中定義化學(xué)治療來源名冊(cè)(The Chemotherapy SourceBook)(Williams & Wilkens出版)，藥學(xué)賦形劑手冊(cè)(The Handbook ofPharmaceutical Excipients)，(美國(guó)藥學(xué)協(xié)會(huì)(AmericanPharmaceutical Association)，華盛頓，D.C.，和大不列顛藥學(xué)會(huì)(ThePharmaceutical Society of Great Britain)，倫敦，英國(guó)，1968)，現(xiàn)代藥學(xué)(Modern Pharmaceutics)，(G.Banker等人，第3版)(MarcelDekker，公司，紐約，New York，1995)，治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)(ThePharmacological Basis of Therapeutics)；(Goodman &’Gilman，McGrawHill出版)，藥學(xué)劑型(Pharmaceutical Dosaae Forms)，(H.Lieberman等人，編)(Marcel Dekker，Inc.，紐約，New York，1980)，Remington’sPharmaceutical Sciences(A.Gennaro編，第19版)(Mack出版，Easton，PA，1995)，美國(guó)藥典24(The United States Pharmacopeia 24)，國(guó)家藥品處方集19(The National Formulary 19)，(National出版，Philadelphia，PA，2000)，A.J.Spiegel等人，非水性溶劑在非腸道產(chǎn)物中的用途，(Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products)，藥學(xué)科學(xué)雜志(JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES)，第52卷，第10期，第917-927頁(1963)。
優(yōu)選的溶劑包括那些已知的對(duì)抗腫瘤化合物穩(wěn)定的物質(zhì)，例如，富含甘油三酸酯的油類，例如紅花油，大豆油或它們的混合物，及烯氧基修飾的脂肪酸酯例如聚烴氧基(polyoxyl)40氫化蓖麻油和聚氧乙基化(polyoxyethylated)的蓖麻油(例如，CremophorEL溶液或CremophorRH 40溶液)。商購的甘油三酸酯包括Intralipid乳化大豆油(Kabi-Pharmacia Inc.，Stockholm，Sweden)，Nutralipid乳劑(McGaw，Irvine，，California)，LiposynII 20％乳劑(20％脂肪乳劑溶液，每毫升溶液含有100mg紅花油，100mg大豆油，12mg卵磷脂，和25mg甘油；Abbott實(shí)驗(yàn)室，Chicago，Illinois)，LiposynIII 2％乳劑(2％脂肪乳劑溶液，每毫升溶液含有100mg紅花油，100mg大豆油，12mg卵磷脂，和25mg丙三醇；Abbott實(shí)驗(yàn)室，Chicago，Illinois)，天然或合成甘油衍生物含有脂肪酸總重量的25％到100％的廿二碳六烯酰基，(Dhasco(產(chǎn)自Martek Biosciences公司，Columbia，MD)，DHA Maguro(產(chǎn)自Daito企業(yè)，Los.Angeles，CA)，Soyacal，和Travemulsion。乙醇是用于溶解抗腫瘤化合物形成溶液，乳劑等的優(yōu)選溶劑。
用于制藥工業(yè)中已知的各種用途的另外的次要組分可包含在本發(fā)明的組合物中。這些組分將具有局部的分配性質(zhì)，可提高抗腫瘤化合物在給藥位點(diǎn)的停留，保護(hù)組合物的穩(wěn)定性，控制pH值，便于抗腫瘤化合物制備成藥物制劑等。優(yōu)選這些組分每種以小于組合物總重量的約15％，更優(yōu)選小于總重量的約5％，特別優(yōu)選小于組合物總重量的約0.5％存在。一些組分，例如充填劑或稀釋劑，可如在制劑領(lǐng)域所熟知的那樣，構(gòu)成至多占組合物總重量的90％的組分。這樣的添加劑包括防凍劑以防止紫杉烷的再沉淀，表面活性劑，潤(rùn)濕或乳化劑(例如卵磷脂，聚山梨酯-80，吐溫Tween80，pluronic 60，聚氧乙烯硬脂酸酯)，防腐劑(例如，對(duì)羥基苯甲酸乙酯)，微生物防腐劑藥(例如，芐醇，苯酚，間甲酚，氯丁醇，山梨酸，乙基汞硫代水楊酸鈉和對(duì)羥基苯甲酸酯)，用于調(diào)節(jié)pH值的試劑或緩沖劑(例如，酸，堿，乙酸鈉，單月桂酸脫水山梨醇酯)，用于調(diào)節(jié)克分滲透壓濃度的試劑(例如，甘油)，增稠劑(例如，一硬脂酸鋁，硬脂酸，鯨蠟醇，硬脂酰醇，瓜爾豆膠，甲基纖維素，羥丙基纖維素，三硬脂酸甘油酯，鯨蠟基蠟酯，聚乙二醇)，著色劑，染料，流動(dòng)助劑，不揮發(fā)的聚硅氧烷(例如，環(huán)二甲基硅酮)，粘土(例如，膨潤(rùn)土)，粘合劑，疏松劑，調(diào)味料，甜料，吸附劑，填充劑(例如，糖諸如乳糖，蔗糖，甘露糖醇，或山梨糖醇，纖維素，或磷酸鈣)，稀釋液(例如，水，鹽水，電解質(zhì)溶液)，粘結(jié)劑(例如，淀粉諸如玉米淀粉，小麥淀粉，稻米淀粉，或馬鈴薯淀粉，明膠，樹膠，黃蓍膠，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯基吡咯烷酮，糖類，聚合物，阿拉伯膠)，崩解劑(例如，淀粉諸如玉米淀粉，小麥淀粉，稻米淀粉，馬鈴薯淀粉，或羧甲基淀粉，交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮，瓊脂，藻酸，或其鹽，例如藻酸鈉，交聯(lián)羧甲纖維素鈉或聚乙烯聚吡咯烷酮)，潤(rùn)滑劑(例如，二氧化硅，滑石，硬脂酸，或其鹽例如硬脂酸鎂，或聚乙二醇)，包衣劑(例如，濃縮的糖溶液含有阿拉伯樹膠，滑石粉，聚乙烯基吡咯烷酮，卡波泊爾凝膠，聚乙二醇或二氧化鈦)，及抗氧化劑(例如，偏亞硫酸氫鈉，重亞硫酸鈉，亞硫酸鈉，葡萄糖，苯酚，和苯硫酚)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含至少一種不含水的，藥學(xué)可接受的溶劑，且抗腫瘤化合物具有在乙醇中至少約100，200，300，400，500，600，700或800mg/ml的溶解度。當(dāng)不受到特別的理論的限制時(shí)，可認(rèn)為抗腫瘤化合物的乙醇溶解度可能直接與其效果相關(guān)?？鼓[瘤化合物也能夠在溶液中結(jié)晶出來。也就是說，可將結(jié)晶狀的抗腫瘤化合物，例如化合物1393，溶于一種溶劑中形成溶液，而后，蒸發(fā)除去溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，而不會(huì)形成非晶形的抗腫瘤化合物。還優(yōu)選抗腫瘤化合物在根據(jù)在實(shí)施例中所提出的相同的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測(cè)定時(shí)，具有至少小于paclitaxel4，5，6，7，8，9，或10倍的ID50值(即，產(chǎn)生抑制50％菌落形成的藥物濃度)。
通過這些途徑給藥的劑型，根據(jù)例如患者的生理?xiàng)l件，給藥的目的是治療性的還是預(yù)防性的，以及或其它專業(yè)技術(shù)人員已知的和可估計(jì)的因素，可以是連續(xù)的或間斷的。
那些治療腫瘤的普通技術(shù)人員可以容易的確定本發(fā)明藥物組合物的給藥劑量和處方。可以認(rèn)為抗腫瘤化合物的劑量是根據(jù)年齡，性別，健康情況，和接受者的重量，需同時(shí)治療的疾病種類，治療的次數(shù)，及目標(biāo)效果的性質(zhì)來確定的。對(duì)任何模式的給藥，抗腫瘤化合物的實(shí)際用量，及到達(dá)在此所描述的有益效果所必需的劑量安排，也將要部分地依據(jù)如下因素抗腫瘤化合物的生物利用度，所要治療的疾病，所需的治療劑量，及其它對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員能顯而易見的因素來確定。在本發(fā)明的上下文中，哺乳動(dòng)物，特別是人類的給藥劑量必須足以使在一段合理的時(shí)間內(nèi)可在哺乳動(dòng)物中達(dá)到目標(biāo)的治療療效。優(yōu)選抗腫瘤化合物的有效量，不管是口服還是經(jīng)其它給藥途徑給藥，為當(dāng)按照該給藥途徑給藥時(shí)可導(dǎo)致目標(biāo)治療療效的任何劑量。優(yōu)選口服給藥的組合物可通過如下方法制備，即在一種或多種口服制劑的單劑量中包含每平方米患者身體表面積至少20mg抗腫瘤化合物，或每平方米患者身體表面積至少50，100，150，200，300，400，或500mg抗腫瘤化合物，其中人體的體表面積平均為1.8m2。優(yōu)選口服給藥的組合物的單劑量中包含每平方米患者身體表面積約20mg到約600mg抗腫瘤化合物，更優(yōu)選為約25到約400mg/m2，還更優(yōu)選約40到約300mg/m2，且更優(yōu)選約50到約200mg/m2。優(yōu)選非腸道給藥的組合物可通過如下方法制劑，即在一單劑量中包含每平方米患者身體表面積至少20mg抗腫瘤化合物，或每平方米患者身體表面積至少40，50，100，150，200，300，400，或500mg抗腫瘤化合物。優(yōu)選，在一種或多種非腸道制劑的單劑量中含有每平方米患者身體表面積約20mg到約500mg抗腫瘤化合物，更優(yōu)選為約40到約400mg/m2，還更優(yōu)選約60到約350mg/m2。但是，劑量可根據(jù)為達(dá)到預(yù)期的治療效果而需要的調(diào)整的劑量表加以改變。應(yīng)該注意到在此所提供的有效的劑量范圍并不意于限制本發(fā)明和代表優(yōu)選的劑量范圍。更優(yōu)選的劑量將根據(jù)個(gè)別主體調(diào)整，可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員不須過多的實(shí)驗(yàn)就可知道和確定。
在液體藥物組合物中的抗腫瘤化合物的濃度優(yōu)選為每毫升組合物在約0.01mg到約10mg之間，更優(yōu)選在每毫升約0.1mg到約7mg之間，更優(yōu)選在每毫升約0.5mg到約5mg之間，更優(yōu)選在每毫升約1.5mg到約4mg之間。通常相對(duì)低的濃度是優(yōu)選的，因?yàn)樵谳^低的濃度下抗腫瘤化合物更易溶解在溶液中。用于口服給藥的固體藥物組合物中的抗腫瘤化合物的濃度優(yōu)選為組合物總重量的約5％到約50％，更優(yōu)選在約8％到約40％，且更優(yōu)選在約10％到約30％。
在一個(gè)實(shí)施方案中，口服給藥的溶液是如下制備的，將抗腫瘤化合物溶于任意的藥學(xué)可接受的能夠溶解該化合物的溶劑(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成一溶液。向該溶液加入適當(dāng)體積的溶液狀的載體，例如CremophorEL溶液，攪拌形成用以對(duì)患者口服給藥的藥學(xué)可接受的溶液。如果需要，這樣的溶液可制成含有最少量的乙醇或不含有乙醇的制劑，因?yàn)楸绢I(lǐng)域中已知乙醇在口服制劑的某一濃度可導(dǎo)致不良的藥理學(xué)作用。
在另一實(shí)施方案中，口服給藥的粉末或片劑是如下制備的，將抗腫瘤化合物溶于任意的藥學(xué)可接受的能夠溶解該化合物的溶劑(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成一溶液。該溶劑優(yōu)選在對(duì)溶液減壓干燥時(shí)是可揮發(fā)的。在干燥前向溶液中加入另外的載體，例如CremophorEL溶液。得到的溶液在真空中干燥形成玻璃狀物質(zhì)。該玻璃狀物質(zhì)與粘合劑混合形成粉末。該粉末可與填料或其它常規(guī)的制片劑混合，加工成對(duì)患者口服給藥的片劑。也可以將粉末加入到任何上述的液體載體中形成口服給藥的溶液，乳劑，混懸劑等。
非腸道給藥的乳劑是如下制備的，將抗腫瘤化合物溶于任意的藥學(xué)可接受的能夠溶解該化合物的溶劑(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成一溶液。向該溶液攪拌加入適當(dāng)體積的乳劑狀的載體，例如LiposynII或LiposynIII乳劑，形成用以對(duì)患者非腸道給藥的藥學(xué)可接受的乳劑。如果需要，這樣的乳劑可制成含有最少量的或不含有乙醇或Cremophor溶液的制劑，因?yàn)楸绢I(lǐng)域中已知其在非腸道制劑的某一濃度給藥可導(dǎo)致不良的藥理學(xué)作用。
非腸道給藥的溶液是如下制備的，將抗腫瘤化合物溶于任意的藥學(xué)可接受的能夠溶解該化合物的溶劑(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成一溶液。向該溶液加入適當(dāng)體積的溶液狀的載體，例如Cremophor溶液，攪拌形成用以對(duì)患者非腸道給藥的藥學(xué)可接受的溶液。如果需要，這樣的溶液可制成含有最少量的或不含有乙醇或Cremophor溶液的制劑，因?yàn)楸绢I(lǐng)域中已知其在非腸道制劑的某一濃度可導(dǎo)致不良的藥理學(xué)作用。
如果需要，上述的口服或非腸道給藥的乳劑或溶液可以濃縮的形式包裝在單包裝的包，小瓶或其它常規(guī)容器中，并可在使用前如現(xiàn)有技術(shù)已知的那樣用任何藥學(xué)上可接受的液體，如鹽水，稀釋形成可接受的紫杉烷濃度。
定義術(shù)語“烴”和“烴基”在本文中是指僅由碳和氫構(gòu)成的有機(jī)化合物或基團(tuán)。這些部分包括烷基，烯基，炔基或芳香基。也包括為其它脂肪族或環(huán)狀的烴所取代的烷基，烯基，炔基或芳香基。例如烷芳基，烯芳基，和炔芳基。除非另有指示，這些部分優(yōu)選含有1到20個(gè)碳原子。
“取代的烴基”部分是指被至少一個(gè)非碳原子取代的烴基部分，包括一個(gè)碳原子被雜原子如氮，氧，硅，磷，硼，硫或鹵原子取代的部分。這些取代基包括鹵素，雜環(huán)，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護(hù)的羥基，酮基，酰基，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，硝基，氰基，巰基，縮酮，乙縮醛，酯基和醚基。
術(shù)語“雜原子”表示非碳和氫的原子。
“雜取代的甲基”部分是指其中碳原子與至少一個(gè)雜原子，可選的與氫共價(jià)鍵合的甲基基團(tuán)，雜原子為，例如氮，氧，硅，磷，硼，硫或鹵原子。雜原子可反過來被其它原子所取代，形成雜環(huán)，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護(hù)的羥基，氧代，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，巰基，縮酮，乙縮醛，酯基或醚基部分。
“雜取代的乙酸酯”部分是指其中甲基的碳原子與至少一個(gè)雜原子，可選的與氫共價(jià)鍵合的乙酸酯基團(tuán)，雜原子為，例如氮，氧，硅，磷，硼，硫或鹵原子。雜原子可反過來被其它原子所取代，形成雜環(huán)，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護(hù)的羥基，氧代，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，巰基，縮酮，乙縮醛，酯基或醚基部分。
除非另有說明，這里所描述的烷基優(yōu)選為主鏈上具有1到8個(gè)碳原子，最多含有20個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。它們可為直鏈或支鏈或環(huán)狀包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，己基等。
除非另有說明，這里所描述的烯基優(yōu)選為主鏈上具有2到8個(gè)碳原子，最多含有20個(gè)碳原子的低級(jí)烯基。它們可為直鏈，或支鏈或環(huán)狀，包括乙烯基，丙烯基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基，己烯基等。
除非另有說明，這里所描述的炔基優(yōu)選為主鏈上具有2到8個(gè)碳原子，最多含有20個(gè)碳原子的低級(jí)炔基。它們可為直鏈或支鏈包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，異丁炔基，己炔基等。
術(shù)語“芳基”或“芳”在此單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的一部分是指可選被取代的碳環(huán)芳香基團(tuán)，優(yōu)選在環(huán)中含有6到12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，例如苯基，聯(lián)苯基，萘基，取代的苯基，取代的聯(lián)苯基，或取代的萘基。苯基和取代的苯基為優(yōu)選的芳基。
術(shù)語“鹵素”或“鹵”在此單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的一部分是指氯，溴，氟和碘。
術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”在此單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的一部分是指可選被取代的，全部飽和或不飽和的，單環(huán)或雙環(huán)，芳香或非芳香的至少在一個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子，且優(yōu)選在每個(gè)環(huán)中有5或6個(gè)原子的基團(tuán)。雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選在環(huán)中具有1或2個(gè)氧原子，1或2個(gè)硫原子，和/或1-4個(gè)氮原子，且可通過碳原子或雜原子與分子的殘基相鍵合。雜環(huán)的例子包括雜芳基例如呋喃基，噻吩基，吡啶基，噁唑基，吡咯基，吲哚基，喹啉基，或異喹啉基等。取代基的例子包括一個(gè)或多個(gè)下面的基團(tuán)，烴基，取代的烴基，酮基，羥基，保護(hù)的羥基，?；Ｑ趸?，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，鹵素，酰胺基，氨基，硝基，氰基，巰基，縮酮，乙縮醛，酯基或醚基。
術(shù)語“雜芳基”在此單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的一部分是指可選被取代的，至少在一個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子，且優(yōu)選在每個(gè)環(huán)中有5或6個(gè)原子的芳香基團(tuán)。雜芳基優(yōu)選在環(huán)中具有1或2個(gè)氧原子，1或2個(gè)硫原子，和/或1-4個(gè)氮原子，且可通過碳原子或雜原子與分子的殘基相鍵合。雜芳基的例子包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，噁唑基，吡咯基，吲哚基，喹啉基，或異喹啉基等。取代基的例子包括一個(gè)或多個(gè)下面的基團(tuán)，烴基，取代的烴基，酮基，羥基，保護(hù)的羥基，?；Ｑ趸?，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，鹵素，酰胺基，氨基，硝基，氰基，巰基，縮酮，乙縮醛，酯基或醚基。
術(shù)語“酰基”在此單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的一部分是指從有機(jī)羧酸的-COOH基團(tuán)除去羥基而形成的部分，例如，RC(O)-，其中R為R1，R1O-，R1R2N-，或R1S-，R1為烴基，雜取代的烴基，或雜環(huán)，R2為氫，烴基或取代的烴基。
術(shù)語“酰氧基”在此單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的一部分是指通過一個(gè)氧連接鍵(-O-)成鍵的上述的?；鶊F(tuán)，例如，RC(O)O-其中R如上述的術(shù)語“酰基”中所定義。
除非另有說明，在此所描述的烷氧羰基氧基包含低級(jí)烴或取代的烴或取代的烴基團(tuán)。
除非另有說明，在此所描述的氨甲酰氧基部分為氨基甲酸的衍生物，其中氨基上的一個(gè)或兩個(gè)氫可選擇的被烴基，取代的烴基或雜環(huán)基團(tuán)所替代。
術(shù)語“氫氧基保護(hù)基”和“羥基保護(hù)基”是指可保護(hù)游離的羥基的基團(tuán)，該基團(tuán)(“保護(hù)的羥基”)在反應(yīng)中將被用到，可不干擾分子的殘余部分而被除去。用于羥基的各種保護(hù)基及其合成可在下面書中找到，“有機(jī)合成中的保護(hù)基”(″Protective Groups in Organic Synthesis″)T.W.Greene著，John Wiley and Sons出版，1981，或Fieser & Fieser。羥基保護(hù)基的例子包括甲氧基甲基，1-乙氧基乙基，芐氧基甲基，(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基，四氫吡喃基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，叔丁基(二苯基)甲硅烷基，三烷基甲硅烷基，三氯甲氧基羰基，和2，2，2-三氯乙氧基甲基。
如在此所用的，“Ac”指乙?；?；“Bz”指苯甲?；弧錏t″指乙基；″Me″指甲基；″Ph″指苯基；″iPr″指異丙基；“tBu”和“t-Bu”指叔丁基；“R”指低級(jí)烷基，除非另有定義；“Py”指吡啶或吡啶基；“TES”指三乙基甲硅烷基；“TMS”指三甲基甲硅烷基；“LAH”指氫化鋁鋰；“10-DAB”指10-去乙酰漿果赤霉素III；“氨基保護(hù)基”包括，但不限于氨基甲酸酯，例如氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯，或氨基甲酸叔丁酯；“保護(hù)的羥基”指-OP其中P為羥基保護(hù)基團(tuán)；“PhCO”指苯基羰基；“tBuOCO”和“Boc”指叔丁氧基羰基；“tAmOCO″指叔戊氧基羰基；“2-FuCO”指2-呋喃基羰基；“2-ThCO”指2-噻吩基羰基；“3-ThCO”指3-噻吩基羰基；“2-PyCO”指2-吡啶基羰基；“3-PyCO”指3-吡啶基羰基；“4-PyCO”指4-吡啶基羰基；“C4H7CO”指丁烯基羰基；“tC3H5CO”指反式-丙烯基羰基；“EtOCO”指乙氧基羰基；“ibueCO”指異丁烯基羰基；“iBuCO”指異丁基羰基；“iBuOCO”指異丁氧基羰基；“iPrOCO”指異丙氧基羰基；“nPrOCO”指正丙氧基羰基；“nPrCO”指正丙基羰基；“ibue”指異丁烯基；“THF”指四氫呋喃；“DMAP”指4-二甲基氨基吡啶；“LHMDS”指六甲基二甲硅烷基氨基化鋰(Lithium hexamethyl disilazanide)。
用下面的實(shí)施例舉例說明本發(fā)明。
實(shí)施例1N-去苯甲?；?N-叔戊氧基羰基-3’-去苯基-3’-(2-呋喃基)-10-去乙酰基-7-甲氧乙?；仙即?6226)在N-去苯甲酰基-N-叔戊氧基羰基-3’-去苯基-3’-2-呋喃基)-2’-(2-甲氧基-2-丙基)-7-芐氧基羰基-10-去乙?；?10-三甲基甲硅烷基紫杉醇(2.50克，2.292毫摩爾)于50毫升乙酸乙酯中形成的溶液中加入10％Pd-C(500毫克)并將混合物在H2氣氛(膠乳氣球)室溫條件下攪拌45分鐘。TLC(硅膠，1∶1乙酸乙酯∶己烷)分析顯示僅出現(xiàn)產(chǎn)物。然后將上述混合物通過硅藻土床(5克)過濾并將硅藻土用25毫升乙酸乙酯洗滌。合并的乙酸乙酯部分在減壓條件下濃縮獲得N-去苯甲?；?N-叔戊氧基羰基-3’-去苯基-3’-(2-呋喃基)-2’-(2-甲氧基-2-丙基)-10-去乙酰基-10-三甲基甲硅烷基紫杉醇白色固體2.10克(96％)，該固體直接用于下一步反應(yīng)。
0℃，氮?dú)夥障?，在N-去苯甲酰基-N-叔戊氧基羰基-3’-去苯基-3’-(2-呋喃基)-2’-(2-甲氧基-2-丙基)-10-去乙?；?10-三甲基甲硅烷基紫杉醇(400毫克，0.418毫摩爾)于4毫升無水吡啶中形成的溶液中加入DMAP(20毫克，0.16毫摩爾)。向上述混合物中逐滴加入甲氧乙酰氯(96毫升，1.045毫摩爾)。3小時(shí)后TLC(硅膠，2∶3乙酸乙酯∶己烷)分析顯示沒有起始物。將反應(yīng)物冷卻至0℃(冰-水浴)，并加入80毫升水停止反應(yīng)。
0℃(冰水浴)下向反應(yīng)物中加入4毫升乙腈和2毫升48％氫氟酸水溶液然后去除冷浴。將反應(yīng)物在室溫下攪拌8小時(shí)然后用60毫升乙酸乙酯稀釋并用2x10毫升飽和NaHCO3水溶液而后15毫升飽和NaCl水溶液洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層并減壓濃縮獲得365毫克黃色固體，并用快速柱層析(硅膠，1∶1乙酸乙酯∶己烷)純化獲得325毫克(88％)的N-去苯甲?；?N-叔戊氧基羰基-3’-去苯基-3’-(2-呋喃基)-10-去乙?；?7-甲氧乙?；仙即既埸c(diǎn)166-167℃；1H NMR(CDCl3)8.12(m，2H)，7.62(m，1H)，7.46-7.51(m，2H)，7.40(m，1H)，6.39(dd，J＝3.1，1.5Hz，1H)，6.25(d，J＝3.1Hz，1H)，6.21(dd，J＝8.8，8.7Hz，1H)，5.67(1H)，5.58(m，1H)，5.26-5.38(m，3H)，4.98(m，1H)，4.76(m，1H)，4.36(d，J＝9.3Hz，1H)，4.21(d，J＝9.3Hz，1H)，4.09(d，J＝7.6Hz，1H)，3.99(m，3H)，3.42(s，3H)，3.30(d，J＝5.5Hz，1H)，2.55-2.60(m，1H)，2.43(s，3H)，2.20-2.38(m，2H)，1.98(s，3H)，1.96-1.98(m，1H)，1.84(bs，3H)，1.62-1.68(m，2H)，1.36(s，3H)，1.34(s，3H)，1.23(s，3H)，1.10(s，3H)，0.81(t，J＝8.2Hz，3H)；計(jì)算值C45H57NO17；C，61.15；H，6.50.實(shí)測(cè)值C，61.01；H，6.57.
實(shí)施例2除使用其他被適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)的β-內(nèi)酰胺代替實(shí)施例1的β-內(nèi)酰胺外，重復(fù)實(shí)施例1所述的步驟，制備具有結(jié)構(gòu)式(13)的系列化合物，其中取代基如下表所示。

實(shí)施例3按照本文所述方法，可制備下列具有結(jié)構(gòu)式1的特定的紫杉烷，其中R7如前限定，包括其中R7是R7aCOO-和R7a為雜取代的甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R7a為氯甲基，羥甲基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，苯氧基甲基，乙酰氧基甲基，或甲硫基甲基。
實(shí)施例4按照實(shí)施例1所述的方法及其他方法，可制備下列具有結(jié)構(gòu)式15的特定的紫杉烷，在系列各化合物(即，系列“A”到“K”各化合物)中R10為羥基，R7如前定義，包括R7為R7aCOO-，其中R7a為沒有相對(duì)于R7a取代基的碳原子β位的碳原子的雜取代的甲基。雜取代的甲基與至少一個(gè)雜原子，并且可選的與氫共價(jià)鍵合，雜原子為，例如氮，氧，硅，磷，硼，硫或鹵原子。雜原子可反過來被其它原子所取代，形成雜環(huán)，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護(hù)的羥基，氧代，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，巰基，縮酮，乙縮醛，酯基或醚基部分。R7取代基的實(shí)例包括R7aCOO-其中R7a是氫、甲基、氯甲基、羥甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、苯氧基甲基、乙酰氧基甲基、酰氧基甲基或甲硫基甲基。
在“A”系列化合物中，X10為定義如上的基團(tuán)。優(yōu)選地，雜環(huán)基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級(jí)烷基(例如叔丁基)，R7和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
在“B”系列化合物中，X10和R2a為定義如上的基團(tuán)。優(yōu)選地，雜環(huán)基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級(jí)烷基(例如叔丁基)，R2a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級(jí)烷基，R7和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
在“C”系列化合物中，X10和R9a為定義如上的基團(tuán)。優(yōu)選地，雜環(huán)基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級(jí)烷基(例如叔丁基)，R9a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級(jí)烷基，R7，R9和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
在“D”和“E”系列化合物中，X10為定義如上的基團(tuán)。優(yōu)選地，雜環(huán)基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級(jí)烷基(例如叔丁基)，R7，R9(僅系列D)和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
在“F”系列化合物中，X10，R2a和R9a為定義如上的基團(tuán)。優(yōu)選地，雜環(huán)基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級(jí)烷基(例如叔丁基)，R2a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級(jí)烷基，R7，R9和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
在“G”系列化合物中，X10和R2a為定義如上的基團(tuán)。優(yōu)選地，雜環(huán)基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級(jí)烷基(例如叔丁基)，R2a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級(jí)烷基，R7，R9和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
在“H”系列化合物中，X10為定義如上的基團(tuán)。優(yōu)選地，雜環(huán)基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級(jí)烷基(例如叔丁基)，R2a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級(jí)烷基，R7和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
在“I”系列化合物中，X10和R2a為定義如上的基團(tuán)。優(yōu)選地，雜環(huán)基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級(jí)烷基(例如叔丁基)，R2a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級(jí)烷基，R7和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
在“J”系列化合物中，X10和R2a為定義如上的基團(tuán)。優(yōu)選地，雜環(huán)基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級(jí)烷基(例如叔丁基)，R2a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級(jí)烷基，R7，R9和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
在“K”系列化合物中，X10，R2a和R9a為定義如上的基團(tuán)。優(yōu)選地，雜環(huán)基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級(jí)烷基(例如叔丁基)，R2a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級(jí)烷基，R7，R9和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
X3，X5，R2，R7和R9的取代基可以是含選自雜環(huán)基，烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，被保護(hù)的羥基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，巰基，縮酮基，縮醛基，酯基和醚基，但不含含磷基的取代基的烴基或任何雜原子。
實(shí)施例5通過細(xì)胞集落形成分析測(cè)量體外細(xì)胞毒性將四百個(gè)細(xì)胞(HCT116)在含有2.7毫升培養(yǎng)基(含10％牛胎兒血清和100單位/毫升青霉素和100克/毫升鏈霉素的改進(jìn)的McCoy’s 5a培養(yǎng)基)的60毫米陪替氏培養(yǎng)皿中鋪平板。在37℃的CO2恒溫箱中將這些細(xì)胞保溫5小時(shí)，使其吸附在陪替氏培養(yǎng)皿的底部。將實(shí)施例2所述的化合物在培養(yǎng)基中以最終濃度的10倍制備，然后將0.3毫升上述儲(chǔ)備溶液加入培養(yǎng)皿中的2.7毫升培養(yǎng)基中。然后將細(xì)胞與藥物在37℃下培養(yǎng)72小時(shí)。培養(yǎng)結(jié)束后，傾析含藥培養(yǎng)基，將培養(yǎng)皿用4毫升Hank’s Balance Salt溶液(HBSS)沖洗，加入5毫升新鮮介質(zhì)，將培養(yǎng)皿再置于恒溫箱中進(jìn)行集落形成。培養(yǎng)7天后，使用集落計(jì)數(shù)器統(tǒng)計(jì)細(xì)胞集落。計(jì)算細(xì)胞的存活率，測(cè)定各試驗(yàn)化合物的ID50值(使集落形成產(chǎn)生50％抑制的藥物濃度)。
權(quán)利要求
1.具有下式的紫杉烷 R2為酰氧基；R7為雜取代的乙酸酯；R9為酮基，羥基，或酰氧基；R10為羥基；R14為氫或羥基；X3為取代的或未取代的烷基，烯基，炔基，苯基或雜環(huán)基；X5為-COX10，-COOX10，或-CONHX10；X10為烴基，取代烴基，或雜環(huán)；以及Ac為乙?；?。
2.權(quán)利要求1的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
3.權(quán)利要求1的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
4.權(quán)利要求1的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為COOX10且X10為叔丁基。
5.權(quán)利要求1的紫杉烷，其中R14為氫。
6.權(quán)利要求5的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
7.權(quán)利要求5的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
8.權(quán)利要求5的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
9.權(quán)利要求5的紫杉烷，其中X3為苯基。
10.權(quán)利要求1的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基。
11.權(quán)利要求10的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
12.權(quán)利要求10的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
13.權(quán)利要求10的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
14.權(quán)利要求10的紫杉烷，其中X3為苯基。
15.權(quán)利要求1的紫杉烷，其中R14為氫，且R9為酮基。
16.權(quán)利要求15的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
17.權(quán)利要求15的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
18.權(quán)利要求15的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
19.權(quán)利要求15的紫杉烷，其中X3為苯基，以及X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
20.權(quán)利要求1的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基且R9為酮基。
21.權(quán)利要求20的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
22.權(quán)利要求20的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
23.權(quán)利要求20的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
24.權(quán)利要求20的紫杉烷，其中X3為苯基，以及X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
25.權(quán)利要求1的紫杉烷，其中R14為氫且R2為苯甲酰氧基。
26.權(quán)利要求25的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
27.權(quán)利要求25的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
28.權(quán)利要求25的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
29.權(quán)利要求25的紫杉烷，其中X3為苯基，以及X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
30.權(quán)利要求1的紫杉烷，其中R14為氫，R9為酮基，且R2為苯甲酰氧基。
31.權(quán)利要求30的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
32.權(quán)利要求30的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
33.權(quán)利要求30的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
34.權(quán)利要求30的紫杉烷，其中X3為苯基，以及X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
35.權(quán)利要求30的紫杉烷，其中X5為-COOX10且X10為叔丁基。
36.權(quán)利要求35的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，環(huán)烷基，烯基或苯基。
37.權(quán)利要求35的紫杉烷，其中X3為呋喃基或噻吩基。
38.權(quán)利要求35的紫杉烷，其中X3為環(huán)烷基。
39.權(quán)利要求1的紫杉烷，其中R7為R7aCOO-以及R7a是雜環(huán)，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護(hù)的羥基，氧代，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，巰基，縮酮，乙縮醛，酯基或醚基。
40.權(quán)利要求39的紫杉烷，其中R7a是雜環(huán)，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基或酰氧基。
41.權(quán)利要求39的紫杉烷，其中R7a是烷氧基，烯氧基，芳氧基，羥基或酰氧基。
42.一種具有下式的紫杉烷 R7為R7aCOO-；R10為羥基；X3為取代的或非取代的烷基，烯基，炔基，苯基或雜環(huán)基；X5為-COX10，-COOX10，或-CONHX10；X10為烴基，取代的烴基，或雜環(huán)；且R7a為雜取代的甲基，所述雜取代甲基部分沒有相對(duì)于R7a取代基的碳原子β位的碳原子。
43.權(quán)利要求42的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
44.權(quán)利要求43的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
45.權(quán)利要求43的紫杉烷，其中R7為R7aCOO-以及R7a是雜環(huán)，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護(hù)的羥基，氧代，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，巰基，縮酮，乙縮醛，酯基或醚基，以及X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
46.權(quán)利要求43的紫杉烷，其中R7為R7aCOO-以及R7a是烷氧基，烯氧基，芳氧基，羥基，酰氧基，酯基或醚基，以及X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
47.權(quán)利要求43的紫杉烷，其中R7為R7aCOO-以及R7a是烷氧基，芳氧基或酰氧基，以及X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
48.權(quán)利要求43的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
49.權(quán)利要求42的紫杉烷，其中X3為呋喃基或噻吩基。
50.權(quán)利要求49的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
51.權(quán)利要求49的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
52.權(quán)利要求43的紫杉烷，其中X3為環(huán)烷基。
53.權(quán)利要求52的紫杉烷，其中X3為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
54.權(quán)利要求52的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
55.權(quán)利要求43的紫杉烷，其中X3為異丁烯基。
56.權(quán)利要求55的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
57.權(quán)利要求55的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
58.權(quán)利要求42的紫杉烷，其中R7為烷氧基乙?；蝓Ｑ趸阴；?br> 59.權(quán)利要求58的紫杉烷，其中X3為呋喃基，噻吩基，吡啶基，烷基，烯基或苯基。
60.權(quán)利要求59的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
61.權(quán)利要求59的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
62.權(quán)利要求58的紫杉烷，其中X3為環(huán)烷基。
63.權(quán)利要求62的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
64.權(quán)利要求62的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
65.權(quán)利要求58的紫杉烷，其中X3為苯基。
66.權(quán)利要求65的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
67.權(quán)利要求65的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
68.權(quán)利要求42的紫杉烷，其中X3為呋喃基或噻吩基，以及X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
69.權(quán)利要求42的紫杉烷，其中X3為取代或未取代的呋喃基，以及X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
70.權(quán)利要求42的紫杉烷，其中X3為取代或未取代的噻吩基，以及X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
71.權(quán)利要求42的紫杉烷，其中X3為異丁烯基，以及X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
72.權(quán)利要求42的紫杉烷，其中X3為烷基，以及X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
73.權(quán)利要求42的紫杉烷，其中X3為呋喃基，噻吩基或苯基，以及X5為-COOX10且X10為叔丁基。
74.權(quán)利要求42的紫杉烷，其中X3為異丁烯基或環(huán)烷基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
75.一種口服給藥的組合物，包含權(quán)利要求1的紫杉烷和至少一種藥學(xué)可接受的載體。
76.權(quán)利要求75的組合物，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，苯基或取代苯基。
77.權(quán)利要求76的組合物，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
78.權(quán)利要求76的組合物，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
79.權(quán)利要求76的組合物，其中X3為取代或未取代的呋喃基或噻吩基，以及X5為-COX10其中X10為苯基，或X5為-COOX10其中X10為叔丁基。
80.一種口服給藥的組合物，包含權(quán)利要求42的紫杉烷和至少一種藥學(xué)可接受的載體。
81.一種口服給藥的組合物，包含權(quán)利要求49的紫杉烷和至少一種藥學(xué)可接受的載體。
82.一種抑制哺乳動(dòng)物腫瘤發(fā)展的方法，該方法包括口服給藥，給予包含權(quán)利要求1的紫杉烷和至少一種藥學(xué)可接受載體的治療有效量的藥物組合物。
83.權(quán)利要求82的方法，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，苯基或取代的苯基。
84.權(quán)利要求83的方法，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
85.權(quán)利要求83的方法，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
86.權(quán)利要求83的方法，其中X3為取代或未取代的呋喃基或噻吩基，以及X5為-COX10其中X10為苯基，或X5為-COOX10其中X10為叔丁基。
87.一種抑制哺乳動(dòng)物腫瘤發(fā)展的方法，該方法包括口服給藥，給予包含權(quán)利要求42的紫杉烷和至少一種藥學(xué)可接受載體的治療有效量的藥物組合物。
88.一種抑制哺乳動(dòng)物腫瘤發(fā)展的方法，該方法包括口服給藥，給予包含權(quán)利要求49的紫杉烷和至少一種藥學(xué)可接受載體的治療有效量的藥物組合物。
全文摘要
具有C(7)位雜取代的乙酸酯取代基,C(10)位羥基取代基,和一系列C(2),C(9),C(14),和側(cè)鏈取代基的紫杉烷。
文檔編號(hào)C07D407/12GK1362957SQ01800318
公開日2002年8月7日 申請(qǐng)日期2001年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月2日
發(fā)明者R·A·霍爾頓 申請(qǐng)人:佛羅里達(dá)州立大學(xué)研究基金有限公司