專利名稱：N－取代的芳基磺?；被惲u肟酸的制作方法
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及能抑制C-蛋白酶的一類新穎的有機(jī)分子，包含所述C-蛋白酶抑制性化合物的藥物組合物，和使用所述化合物和組合物調(diào)節(jié)、調(diào)整和/或抑制膠原產(chǎn)生和/或成熟化，作為治療或預(yù)防涉及膠原產(chǎn)生失調(diào)或與膠原產(chǎn)生失調(diào)有關(guān)的種種疾病的治療途徑。
2.發(fā)明背景膠原結(jié)構(gòu)。目前已經(jīng)鑒別出19種不同類型的膠原。這些膠原包括纖維膠原類型I、II和III，它們作為前膠原(procollagen)前體分子被合成，在其氨基-和羧基-末端含有肽延伸物。這些肽延伸物被稱為“前體-區(qū)域(pro-regions)”，各自表示為N-前肽(propeptide)和C-前肽。
該前體區(qū)域一般在前膠原三螺旋前體分子從細(xì)胞中分泌出來時(shí)斷裂，產(chǎn)生成熟的三螺旋膠原分子。斷裂時(shí)，“成熟的”膠原分子能締合成例如高度結(jié)構(gòu)化的膠原纖維。參見，如Fessler和Fessler，1978，Annu.Rev.Biochem.47129-162；Bornstein和Traub，1979，在蛋白質(zhì)(Proteins)(Neurath，H.和Hill，R.H.編輯)，Academic Press(美國(guó)紐約，412-632；Kivirikko等，1984，在細(xì)胞外基質(zhì)生物化學(xué)(Extracellular Matrix Biochemistry)(Piez，K.A.和Reddi，A.H.編輯)，Elsevier Science Publishing Co.，Inc.(美國(guó)紐約)83-118頁；Prockop和Kivirikko，1984，N.Engl.J.Med.311376-383；Kuhn，1987，在膠原種類的結(jié)構(gòu)和功能(Structure and Function of CollagenTypes)(Mayne，R.和Burgeson，R.E.編輯)，Academic Press，Inc.(美國(guó)弗羅里達(dá)奧蘭多，pp.1-42)。
與膠原異常產(chǎn)生有關(guān)的疾病。已將各種危急疾病與不合適或失調(diào)的膠原產(chǎn)生和/或成熟化相連系。這些疾病包括病理性纖維化或疤痕(包括心內(nèi)膜硬化)、原發(fā)性間隙纖維化、間隙肺纖維化、肌肉周圍纖維化、Symmer纖維化、中樞周圍纖維化、肝炎、皮膚纖維瘤、膽汁性肝硬變、酒精性肝硬變、急性肺纖維化、原發(fā)性肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征、腎纖維化/血管球性腎炎、腎纖維化/糖尿病性的腎病、硬皮病/全身、硬皮病/局部、瘢痕瘤、疤痕過度肥大、嚴(yán)重的關(guān)節(jié)粘連/關(guān)節(jié)炎、骨髓纖維變性、角膜疤痕、膽囊纖維化、肌肉營(yíng)養(yǎng)失調(diào)(duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良)、心纖維化、肌纖維化/視網(wǎng)膜分離、食管狹窄和payronles疾病。手術(shù)，包括疤痕修正/整形手術(shù)、青光眼、白內(nèi)障纖維化、角膜疤痕、關(guān)節(jié)粘連、宿主抗移植物的疾病、腱手術(shù)、神經(jīng)截留、杜普伊特倫攣縮、OB/GYN粘連/纖維化、骨盆粘連、硬膜外纖維化、再狹窄會(huì)誘發(fā)或引起進(jìn)一步的纖維化疾病。治療這些疾病的一個(gè)策略是抑制膠原的病理性的過度產(chǎn)生。因此，鑒別和分離能控制、抑制和/或調(diào)節(jié)膠原產(chǎn)生的分子具有重大的醫(yī)學(xué)利益。
膠原形成和C-蛋白酶之間的關(guān)系。最近有證據(jù)顯示C-蛋白酶是催化斷裂，如纖維狀膠原，包括I、II和III型膠原的C-前肽的關(guān)鍵的必不可少的酶。參見，如Prockep等，1998，Matrix Biol.16399-408；Lee等，1997，J.Biol.Chem.27219059-19066；Suzuk等，1996，Development 1223587-3595。
最早是在人和小鼠的成纖維細(xì)胞(Goldberg等，1975，Cell 445-50；Kessler和Goldberg，1978，Anal.Biochem.86463-469)和雞腱的成纖維細(xì)胞(Duskin等，1978，Arch.Biochem.Biophys.185326-332；Leung等，1979，J.BIol.Chem.254224-232)的培養(yǎng)介質(zhì)中觀察到C-蛋白酶。也已鑒別出從I型前膠原(procollagen)上除去C-末端前肽(propeptide)的一種酸性蛋白酶。Davidson等，1979，Eur.J.Biochem.100551。
從1982的小雞顱頂中得到了有C-蛋白酶活性的部分純化的蛋白質(zhì)。Njieha等，1982，Biochemistry 23757-764。在1985年，從雞胚胎腱的有條件的培養(yǎng)基中分離、純化和表征出雞C-蛋白酶。Hojima等，1985，J.Biol.Chem，26015996-166003。接著從培養(yǎng)的小鼠成纖維細(xì)胞的培養(yǎng)基中分離出鼠的C-蛋白酶。Kessler等，1986，Collagen Relat。Res.6249-266；Kessler和Adar，1989，Eur.J.Biochem.186115-121。最后，鑒別出編碼人C-蛋白酶的cDNA(參見，如Takahara等，1994，J.Biol.Chem.26926280-26285；Li等，1996，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93；5127-5130；Kessler等，1996，Science 271360-362。)
C-蛋白酶抑制劑。用小雞和小鼠C-蛋白酶的純化形式進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，C-蛋白酶在形成功能性膠原纖維中是個(gè)工具。Fertala等，1994，J.Biol.Chem.26911584。由于它在膠原產(chǎn)生和成熟化中起到關(guān)鍵的作用，科學(xué)家已在尋求去鑒別能抑制C-蛋白酶的化合物。參見，如Hojima等(同上)。目前鑒別出的化合物包括金屬鰲合物(如EDTA、菲咯啉、EGTA、堿性氨基酸(如賴氨酸和精氨酸)、肽(如抑凝乳蛋白酶素、胃酶抑制素A和伴刀豆球蛋白A)、蛋白質(zhì)(如，α2-巨球蛋白、ovostatin和胎牛血清)、金屬離子(如，Zn2+、Cu2+和Cd2+)、還原劑(如二硫蘇糖醇)、清潔劑(如十二烷基硫酸鈉(SDS))和某些鹽和緩沖劑(如磷酸鹽、硫酸銨、氯化鈉和鹽酸Tris)。相反的是，微生物抑制劑，如亮肽素、膦酰二肽、抗蛋白酶、苯丁抑制素、彈性蛋白酶抑制劑和氨肽酶抑制劑被認(rèn)為對(duì)C-蛋白酶活性只有很弱的作用或沒有作用。迄今參考文獻(xiàn)討論的各種鑒別出的C-蛋白酶抑制劑可參見Leung等，同上；Ryhanen等，1982，Arch。Biochem.Biophys.215230-236；WO97/05865；和此中引用的參考文獻(xiàn)。
基質(zhì)金屬蛋白酶異羥肟酸抑制劑C-蛋白酶屬于涉及到組織重建的鋅內(nèi)肽酶的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)超家族。MMP家族的成員包括MMP-1(人膠原酶)、MMP-2(明膠酶)和MMP-9(人明膠酶B)。參見如WO98/34918；Krumme等，1998，F(xiàn)EBS Lett.436209-212。MMP由在MMP酶活性中起必不可少作用的活性位點(diǎn)鋅離子作表征。涉及抑制MMP的理性藥物發(fā)現(xiàn)的努力集中在含有能與鋅離子配位，從而使目標(biāo)MMP失活的官能團(tuán)的抑制劑類別。參見如Krumme等，同上。這類抑制劑之一是異羥肟酸。如對(duì)異羥肟酸MMP共結(jié)晶的X-射線晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定顯示，異羥肟酸通過異羥肟酸基團(tuán)的羥基和羰基氧以二齒方式與活性位點(diǎn)鋅配位。參見Grams等，1995，Biochem.3414012-14020；Bode等，1994，EMBO J.，131263-1269。盡管它們作為鋅配位劑有有效的親和力，但異羥肟酸在MMP家族中顯示出明顯程度的特異性。因此，一種MMP-1(人膠原酶)的有效抑制劑對(duì)另一個(gè)MMP，如C-蛋白酶的效力可能是很小的。因此，開發(fā)對(duì)特定MMP有效的異羥肟酸抑制劑需要大量的研究努力和實(shí)驗(yàn)。
開發(fā)抑制C-蛋白酶活性的化合物。鑒于其在膠原形成及成熟化中的必不可少的作用，C-蛋白酶是治療或預(yù)防涉及失調(diào)的膠原產(chǎn)生或成熟化的疾病的理想治療目標(biāo)物。但是，迄今還沒有鑒別出一個(gè)C-蛋白酶抑制劑被證明是臨床上治療與膠原相關(guān)疾病的有效治療劑。因此，該技術(shù)領(lǐng)域很需要C-蛋白酶特異性的和有效的抑制劑，特別是臨床上能治療或預(yù)防與失調(diào)膠原產(chǎn)生和/或成熟化有關(guān)疾病的C-蛋白酶抑制化合物。
3.發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)方面提供了一類新穎的有機(jī)分子，它們是對(duì)C-蛋白酶有效的和/或選擇性的抑制劑。該活性作用的結(jié)果是，本發(fā)明化合物通過影響C-蛋白酶活性能調(diào)節(jié)、調(diào)整或抑制膠原的產(chǎn)生或成熟化。
本發(fā)明化合物總的來說是N-取代的芳基磺?；被惲u肟酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是有結(jié)構(gòu)式(I)的N-芳基取代的芳基磺?；被惲u肟酸或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中a是1-4的整數(shù)；b是0-4的整數(shù)；c是0-4的整數(shù)；Ar1選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y1取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y1取代的5-20元雜芳基；Ar2選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y2取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y2取代的5-20元雜芳基；每個(gè)Y1獨(dú)立地選自供電子官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)；和每個(gè)Y2獨(dú)立地選自有酸性氫的官能團(tuán)、能參與氫鍵的官能團(tuán)、極性官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)、供電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)，條件是(i)當(dāng)a和b各自是1，c是0，Ar2是4’-甲氧基苯基時(shí)，Ar1不是苯基、4’-氟苯基、4-氯苯基、4’-三氟甲基苯基或4’-甲氧基苯基；(ii)當(dāng)a和b各自是1，c是0，Ar2是苯基時(shí)，則Ar1不是4’-氯苯基；(iii)當(dāng)a是2，b和c各自是0，Ar1是苯基時(shí)，則Ar2不是4’-氯苯基或4’-溴苯基；和(iv)當(dāng)a和b各自是1，c是0時(shí)，則Ar1不是碳環(huán)芳基-低級(jí)烷基、碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基、聯(lián)芳基、聯(lián)芳基-低級(jí)烷基、雜環(huán)芳基-低級(jí)烷基、(N-芳基-低級(jí)烷基哌嗪基)-低級(jí)烷基，其中，在條件(iv)中，芳基代表單環(huán)或雙環(huán)芳基，碳環(huán)芳基代表單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)芳基，雜環(huán)芳基代表單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是有結(jié)構(gòu)式(II)的N-芳基取代的芳基磺?；被惲u肟酸或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中d是1-4的整數(shù)；e是0-4的整數(shù)；f是0-4的整數(shù)；Ar3選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y3取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y3取代的5-20元雜芳基；Ar4選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y4取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y4取代的5-20元雜芳基；每個(gè)Y3獨(dú)立地選自-R’、-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO、-NO2、-CN、-鹵素、甲基、-SO2NH2和三鹵代甲基；每個(gè)Y4獨(dú)立地選自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-鹵素、-三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基、-NR’-C(O)-OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″和-NR’-C(S)-NR’R’；每個(gè)R’獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每個(gè)R″獨(dú)立地選自(C5-C20)芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、鹵素或三鹵代甲基取代的(C5-C20)芳基，
條件是(i)當(dāng)d和e各自是1，f是0，Ar4是4’-甲氧基苯基時(shí)，Ar3不是苯基、4’-氟苯基、4-氯苯基、4’-三氟甲基苯基或4’-甲氧基苯基；(ii)當(dāng)d和e各自是1，f是0，Ar4是苯基時(shí)，則Ar3不是4’-氯苯基；(iii)當(dāng)d是2，d和e各自是0，Ar3是苯基時(shí)，則Ar4不是4’-氯苯基或4’-溴苯基；和(iv)當(dāng)d和e各自是1，f是0，則Ar3不是碳環(huán)芳基-低級(jí)烷基、碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基、聯(lián)芳基、聯(lián)芳基-低級(jí)烷基、雜環(huán)芳基-低級(jí)烷基、(N-芳基-低級(jí)烷基哌嗪基)-低級(jí)烷基，其中，在條件(iv)中，芳基代表單環(huán)或雙環(huán)芳基，碳環(huán)芳基代表單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)芳基，雜環(huán)芳基代表單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是有結(jié)構(gòu)式(III)的N-環(huán)烷基或N-雜環(huán)烷基取代的芳基磺?；被惲u肟酸或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中g(shù)是1-4的整數(shù)；h是0-4的整數(shù)；i是0-4的整數(shù)；Z選自(C3-C10)環(huán)烷基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y5取代的(C3-C10)環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)烷基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y5取代的3-10元雜環(huán)烷基；Ar6選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y6取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y6取代的5-20元雜芳基；每個(gè)Y5獨(dú)立地選自親脂性官能團(tuán)、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元雜芳基和6-26元烷-雜芳基；每個(gè)Y6獨(dú)立地選自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-鹵素、-三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基、-NR’-C(O)-OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″和-NR’-C(S)-NR’R’；R’和R″的定義與對(duì)結(jié)構(gòu)式(II)定義中的相同，條件是當(dāng)g和h是1，i是0，Ar6是苯基時(shí)，則Z不是C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-低級(jí)烷基、N-低級(jí)烷基-哌嗪基-低級(jí)烷基、(嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌啶基或N-低級(jí)烷基哌啶基)-低級(jí)烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是有結(jié)構(gòu)式(IV)的N’-取代的脲-芳基磺?；被惲u肟酸或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中j是1-4的整數(shù)；k是0-4的整數(shù)；Ar7選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y7取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y7取代的5-20元雜芳基；R18和R19獨(dú)立地選自氫、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C5-C20)芳基、(C5-C20)取代的芳基、(C6-C26)烷芳基、(C6-C26)取代的烷芳基、5-20元雜芳基、5-20元取代的雜芳基、6-26元烷-雜芳基和6-26元取代的烷-雜芳基；每個(gè)Y7獨(dú)立地選自供電子官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是有結(jié)構(gòu)式(V)的取代的脲化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中l(wèi)是1-4的整數(shù)；m是0-4的整數(shù)；
Ar8選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y8取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y8取代的5-20元雜芳基；R20選自氫、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C5-C20)芳基、(C5-C20)取代的芳基、(C6-C26)烷芳基、(C6-C26)取代的烷芳基、5-20元雜芳基、5-20元取代的雜芳基、6-26元烷-雜芳基和6-26元取代的烷-雜芳基；R21獨(dú)立地選自氫、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每個(gè)Y8獨(dú)立地選自供電子官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是有結(jié)構(gòu)式(VI)的苯甲酰基取代的異羥肟酸或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中n是1-4的整數(shù)；o是0-4的整數(shù)；Ar9選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y9取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y9取代的5-20元雜芳基；R25、R26、R27、R28、R29和Y9各獨(dú)立地選自供電子官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)。
在最后一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是有結(jié)構(gòu)式(VII)的芐基磺?；〈漠惲u肟酸或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中p是1-4的整數(shù)；
q是0-4的整數(shù)；Ar10選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y8取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y9取代的5-20元雜芳基；R33、R34、R35、R36、R37和Y10各獨(dú)立地選自供電子官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了包含治療有效量的一種或多種上述化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。這類組合物可用于本發(fā)明的方法通過抑制C-蛋白酶活性來抑制、調(diào)節(jié)或調(diào)整膠原的產(chǎn)生或成熟，并治療或預(yù)防各種與膠原相關(guān)的疾病。
本發(fā)明的另一方面提供了抑制C-蛋白酶活性的方法。該方法涉及使C-蛋白酶或其活性片段或衍生物與阻斷膠原產(chǎn)生有效量的本發(fā)明化合物或組合物接觸。體內(nèi)抑制C-蛋白酶的方法可用來抑制、調(diào)節(jié)或調(diào)整膠原的產(chǎn)生或成熟，作為治療或預(yù)防與失調(diào)的膠原產(chǎn)生或成熟有關(guān)的疾病的一個(gè)治療途徑。
本發(fā)明的最后一個(gè)方面是提供了治療或預(yù)防與膠原不適當(dāng)或失調(diào)的產(chǎn)生或成熟有關(guān)的疾病。該方法涉及對(duì)動(dòng)物對(duì)象，包括人給予治療或預(yù)防特定的與膠原有關(guān)疾病有效量的本發(fā)明化合物。
可用本發(fā)明的方法治療或預(yù)防的疾病包括，但不限于，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、病理性纖維化或疤痕化。
4.定義本文使用的術(shù)語具有下列含義“C-蛋白酶”指能通過在標(biāo)記 的位置斷裂氨基酸序列-Ala Asp-Asp、-Gly Asp-Glu-和/或-Ala Asp-Gln-來加工膠原分子、膠原分子的衍生物或片段或膠原分子的前體、膠原衍生物或膠原片段的酶。術(shù)語“C-蛋白酶”包括能加工如上所述的膠原分子的人C-蛋白酶以及衍生物、類似物、片段和變體。
“烷基”指飽和支鏈、直鏈或環(huán)狀的烴基團(tuán)。典型的烷基包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丁基、戊基、異戊基、環(huán)戊基、己基、環(huán)己基等。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷基是(C1-C8)烷基，優(yōu)選的是(C1-C6)烷基，最好是(C1-C3)烷基。
“烯基”指有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的不飽和支鏈、直鏈或環(huán)狀烴基團(tuán)。基團(tuán)中的雙鍵可為順式或反式構(gòu)型。典型的烯基包括，但不限于，乙烯基、亞乙烯基、丙烯基、亞丙烯基、異丙烯基、異亞丙烯基、丁烯基、亞丁烯亞、異丁烯基、叔丁烯基、環(huán)丁烯基、戊烯基、異戊烯基、環(huán)戊烯基、己烯基、環(huán)己烯基等。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，烯基是(C2-C8)烯基，優(yōu)選的是(C2-C6)烯基，最好的是(C2-C3)烯基。
“炔基”指有至少一個(gè)碳-碳三鍵的不飽和支鏈、直鏈或環(huán)狀烴基團(tuán)。典型的炔基包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、戊炔基、己炔基等。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，炔基是(C2-C8)炔基，優(yōu)選的是(C2-C6)炔基，最好是(C2-C3)炔基。
“環(huán)烷基”指環(huán)狀或多環(huán)狀飽和或不飽和烴基團(tuán)。典型的環(huán)烷基包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和高級(jí)環(huán)烷基類、金剛烷基、立方烷基、棱烷基(prismanyl)和高級(jí)多環(huán)烷基等。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，環(huán)烷基是(C3-C10)環(huán)烷基。特別優(yōu)選的環(huán)烷基是環(huán)己基和金剛烷基。
“雜環(huán)烷基”指環(huán)中的碳原子被另一個(gè)原子，如N、P、O、S、As、Ge、Se、Si、Te等取代的環(huán)烷基部分。典型的雜環(huán)烷基包括，但不限于，咪唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、吡咯烷基、奎寧環(huán)基(quinuclidyl)等。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，環(huán)雜烷基是5-10元。特別優(yōu)選的環(huán)雜烷基是嗎啉代、四氫呋喃基和吡咯烷基。
“取代的環(huán)烷基或環(huán)雜烷基”指其中一個(gè)或多個(gè)氫原子各獨(dú)立地被另一個(gè)取代基取代的環(huán)烷基或環(huán)雜烷基基團(tuán)。典型的取代基包括，但不限于，-R、-OR、-SR、-NRR、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NRR)＝NR、-C(O)NROR、-C(NRR)＝NOR、-NR-C(O)R、-四唑-5-基、-NR-SO2-R、-NR-C(O)-NRR、-NR-C(O)-OR、-鹵素和-三鹵代甲基，其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元雜芳基和6-26元烷-雜芳基，它們的定義同上。
“芳基”指有共軛π電子系統(tǒng)的不飽和環(huán)狀烴基團(tuán)。典型的芳基包括，但不限于，戊-2，4-二烯基、苯基、萘基、醋蒽烯基(aceanthrylyl)、苊基(acenaphthyl)、蒽基、甘菊環(huán)基、基、雙環(huán)戊二烯并[1，a][1，d]對(duì)二氫苯基、2，3-二氫化茚基、卵苯基、苝基、菲基、1H-苯并[d，e]萘基、二萘品并苯基、芘基、皮蒽基、玉紅省基等。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，芳基是(C5-C20)芳基，更優(yōu)選的是(C5-C10)芳基，最好是苯基。
“取代芳基”指其中一個(gè)或多個(gè)氫原子各獨(dú)立地被另一個(gè)取代基替代的芳基。典型的取代基包括，但不限于，-R、-OR、-SR、-NRR、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NRR)＝NR、-C(O)NROR、-C(NRR)＝NOR、-NR-C(O)R、-NR-C(O)-NRR、-NR-C(O)-OR、-NR-SO2-R、-四唑-5-基、-鹵素和-三鹵代甲基，其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、雜芳基和烷-雜芳基，它們的定義同上。
“烷芳基”指直鏈(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基，其中與末端碳相連的氫原子之一被(C5-C20)芳基部分取代。烷芳基也指支鏈烷基、烯基或炔基，其中與末端碳相連的氫原子之一被芳基部分取代。典型的烷芳基包括，但不限于，芐基、亞芐基、次芐基、苯并芐基(benzenobezyl)、萘并芐基(naphthalenobenzyl)等。在優(yōu)選的實(shí)施方案里，烷芳基是(C6-C26)烷芳基，即烷芳基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C6)，芳基部分是(C5-C20)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷芳基是(C6-C13)，即烷芳基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C13)，芳基部分是(C5-C10)。
“取代的烷芳基”指烷芳基，其中芳基部分上的一個(gè)或多個(gè)氫原子各獨(dú)立地被另一個(gè)取代基取代。典型的取代基包括，但不限于，-OR、-SR、-NRR、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NRR)NR、-NR-C(O)R、-C(NRR)＝NOR、-C(O)NROR、-NR-C(O)-NRR、鹵素和三鹵甲基，其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、雜芳基或烷-雜芳基，它們的定義同上。
“雜芳基”指芳基部分，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被另一個(gè)原子，如N、P、O、S、As、Ge、Se、Si、Te等所取代。典型的雜芳基包括，但不限于，吖啶胂(acridarsine)、吖啶、砷雜環(huán)戊烷并蒽(arsanthridine)、砷雜茚、砷雜二氫吲哚、苯并間二噁環(huán)戊烯、苯并間二硫雜環(huán)戊烯、咔唑、β-咔啉、苯并二氫吡喃(chromane)、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、異吲哚、中氮茚、異砷雜茚、異砷雜萘、異苯并呋喃、異苯并二氫吡喃、異色烯、異吲哚、磷雜異吲哚(isophosphoindole)、磷雜異二氫吲哚(isophosphinoline)、異喹啉、異噻唑、異噁唑、1，5-二氮雜萘、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、二氧磷基吲哚、phosphinoline、2，3-二氮雜萘、苯并〔c〕噻二唑、蝶啶、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、硒吩、碲吩(tellurophene)、噻唑并吡咯烷(thiazopyrrolizine)、噻吩和呫噸。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，雜芳基是5-20元雜芳基，最好是5-10元雜芳基。
“取代雜芳基”指雜芳基中一個(gè)或多個(gè)氫原子各獨(dú)立地被另一個(gè)取代基取代。典型的取代基包括，但不限于，-R、-OR、-SR、-NRR、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NRR)＝NR、-C(O)NROR、-C(NRR)＝NOR、-NR-C(O)R、-NR-C(O)-NRR、-NR-C(O)-OR、-NR-SO2-R、-四唑-5-基、-鹵素和-三鹵代甲基，其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、雜芳基和烷-雜芳基，它們的定義同上。
“烷-雜芳基”指直鏈烷基、烯基或炔基，其中與末端碳原子連接的氫原子之一被雜芳基部分取代。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷雜芳基是6-26元烷雜芳基，即，烷-雜芳基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C6)，雜芳基部分是5-20元雜芳基。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷雜芳基是6-13元烷-雜芳基，即，烷基、烯基或炔基部分是(C1-C3)，雜芳基部分是5-10元雜芳基。
“取代的烷-雜芳基”指烷-雜芳基中雜芳基部分上的一個(gè)或多個(gè)氫各被另一個(gè)取代基獨(dú)立地取代。典型的取代基包括，但不限于，-OR、-SR、-NRR、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NRR)＝NR、-NR-C(O)-NRR、-NR-C(O)-OR、-NR-SO2-R、-四唑-5-基、-鹵素和-三鹵代甲基，其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、雜芳基或烷-雜芳基，它們的定義同上。
“供電子官能團(tuán)”供電子官能團(tuán)是通過對(duì)該官能團(tuán)連接于其上的母體基團(tuán)提供部分負(fù)電荷來產(chǎn)生誘導(dǎo)場(chǎng)效應(yīng)的任何官能團(tuán)。本文使用的代表性供電子基團(tuán)包括，但不限于，-Cl，-R，-OR，-SR和-NRR，其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。
“吸電子官能團(tuán)”吸電子官能團(tuán)是通過對(duì)該官能團(tuán)連接于其上的母體基團(tuán)提供部分正電荷來產(chǎn)生誘導(dǎo)場(chǎng)效應(yīng)的任何官能團(tuán)。本文使用的代表性吸電子基團(tuán)包括，但不限于，-F，-NO，-NO2，-CN，-三鹵代甲基，-SO2NHR，-SO2R和-S(O)R，其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。
“低級(jí)烷基”定義為有最多達(dá)(并包括)7，優(yōu)選的是最多達(dá)4(包括4)，有利的是有一或二個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈有機(jī)化合物。
“低級(jí)烷基基團(tuán)”是含1-7個(gè)碳原子，優(yōu)選的是1-4個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈基團(tuán)，代表例為甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基等。
“碳環(huán)芳基”代表單環(huán)或雙環(huán)芳基，如苯基或單-、二-或三-取代苯基，取代基選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、鹵素、氰基和三氟甲基或在鄰位碳原子上被低級(jí)亞烷基二氧基，如亞甲基二氧基二取代的苯基；或1-或2-萘基。優(yōu)選的是苯基，或被低級(jí)烷氧基、鹵素或三氟甲基單取代的苯基。
“雜環(huán)芳基”代表單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，如吡啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基或被低級(jí)烷基或鹵素取代的任何所述的基團(tuán)。吡啶基代表2-，3-或4-吡啶基，有利的是2-或3-吡啶基。噻吩基代表2-或3-噻吩基，有利的是2-噻吩基。喹啉基代表2-，3-或4-喹啉基，有利的是2-喹啉基。異喹啉基代表1-，3-或4-異喹啉基。苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基分別優(yōu)選地代表3-苯并吡喃基或3-苯并硫代吡喃基。噻唑基優(yōu)選地代表2-或4-噻唑基，有利的是4-噻唑基。三唑基優(yōu)選的是1-，2-或5-(1，2，4-三唑基)。四唑基優(yōu)選的是5-四唑基。咪唑基優(yōu)選的是4-咪唑基。
“聯(lián)芳基”優(yōu)選的是碳環(huán)聯(lián)芳基，如聯(lián)苯基，即2，3或4-聯(lián)苯基，有利的是4-聯(lián)苯基，每個(gè)任選地被，如低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、三氟甲基或氰基取代。
“C3-C7-環(huán)烷基”代表任選地被低級(jí)烷基取代并含有3-7個(gè)環(huán)中碳的飽和環(huán)烴，有利的是任選地被低級(jí)烷基取代的環(huán)戊基或環(huán)己基。
“碳環(huán)芳基-低級(jí)烷基”優(yōu)選地代表直鏈或支鏈的芳基-C1-C4烷基，其中碳環(huán)芳基的定義同上，如芐基或苯基-(乙基、丙基或丁基)，各為未取代的或在苯基上取代的，與上述對(duì)碳環(huán)芳基定義的相同，有利的是任選地取代的芐基。
“雜環(huán)芳基-低級(jí)烷基”優(yōu)選地代表直鏈或支鏈的雜環(huán)芳基-C1-C4-烷基，其中雜環(huán)芳基的定義同上，如2-、3-或4-吡啶基甲基或(2-、3-或4-吡啶基)-(乙基、丙基或丁基)；或2-或3-噻吩基甲基或(2-或3-噻吩基)-(乙基、丙基或丁基)；2-、3-或4-喹啉基甲基或(2-、3-或4-喹啉基)-(乙基、丙基或丁基)；或2-或4-噻唑基甲基或(2-或4-噻唑基)-(乙基、丙基或丁基)等等。
“環(huán)烷基-低級(jí)烷基”優(yōu)選地代表(環(huán)戊基-或環(huán)己基)-(甲基或乙基)等等。
“聯(lián)芳基-低級(jí)烷基”優(yōu)選地代表4-聯(lián)苯基-(甲基或乙基)等等。
5.發(fā)明詳述、本發(fā)明提供了一類能抑制C-蛋白酶的新穎有機(jī)化合物，含有一種或多種這類化合物的藥物組合物，和使用所述化合物來抑制、調(diào)節(jié)或調(diào)整膠原失控形成或成熟作為治療或預(yù)防涉及膠原產(chǎn)生或成熟失調(diào)的疾病的方法。
5.1化合物在一個(gè)實(shí)施方案中，能抑制C-蛋白酶，并因此可用于抑制、調(diào)整或調(diào)節(jié)膠原產(chǎn)生或成熟的方法或治療或預(yù)防與膠原的失控產(chǎn)生或成熟有關(guān)的疾病的方法中的本發(fā)明化合物一般是具有下式(I)的N-芳基取代的芳基磺?；被惲u肟酸或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中a是1-4的整數(shù)；b是0-4的整數(shù)；c是0-4的整數(shù)；Ar1選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y1取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y1取代的5-20元雜芳基；Ar2選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y2取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y2取代的5-20元雜芳基；每個(gè)Y1獨(dú)立地選自供電子官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)；和每個(gè)Y2獨(dú)立地選自有酸性氫的官能團(tuán)、能參與氫鍵的官能團(tuán)、極性官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)、供電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)，條件是(i)當(dāng)a和b各自是1，c是0，Ar2是4’-甲氧基苯基時(shí)，Ar1不是苯基、4’-氟苯基、4-氯苯基、4’-三氟甲基苯基或4’-甲氧基苯基；
(ii)當(dāng)a和b各自是1，c是0，Ar2是苯基時(shí)，則Ar1不是4’-氯苯基；(iii)當(dāng)a是2，b和c各自是0，Ar1是苯基時(shí)，則Ar2不是4’-氯苯基或4’-溴苯基；和(iv)當(dāng)a和b各自是1，c是0時(shí)，則Ar1不是碳環(huán)芳基-低級(jí)烷基、碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基、聯(lián)芳基、聯(lián)芳基-低級(jí)烷基、雜環(huán)芳基-低級(jí)烷基或(N-芳基-低級(jí)烷基哌嗪基)-低級(jí)烷基，其中，在條件(iv)中，芳基代表單環(huán)或雙環(huán)芳基，碳環(huán)芳基代表單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)芳基，雜環(huán)芳基代表單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)芳基。
獨(dú)立地選擇用作式(I)化合物中的Y1和Y2的典型的供電子官能團(tuán)包括，但不限于，-Cl，-R，-OR，-SR，-NRR，其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H，(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。特別優(yōu)選的供電子基是-Cl和-OCH3。
適合用于式(I)化合物中的Y2的有酸性氫的官能團(tuán)包括，但不限于，-COOH，-SO3H，-P(O)(OH)2，-C(O)-NH-OH， 其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元雜芳基和6-26元烷雜芳基，它們的定義同上。適合用于式(I)化合物中的Y2的能參與氫鍵的官能團(tuán)包括供氫基團(tuán)和受氫基團(tuán)。獨(dú)立地選擇為Y2的典型的供氫基團(tuán)包括，但不限于，-C(NHR)＝N-OH，-NH-C(O)R，-NH-C(O)-NRR，-C(S)NHR，-C(O)NHR，-CO2H，-NH2，-C(NHR)＝NR，-NH-C(O)-OR，-NH-SO2-R，-NH-SO2-R，-NH-C(S)-NRR，其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元雜芳基和6-26元烷雜芳基，它們的定義同上。為Y2選擇的典型的受氫基團(tuán)包括，但不限于，-CO2R，-SO2R，-OR，SR，C(O)-R，-C(O)NRR，-C(S)NRR，-NH-C(O)R，-NR-C(O)-NRR，-NR-C(S)-NRR，和-S(O)-R，其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元雜芳基和6-26元烷雜芳基，其定義如上。為Y2選擇的典型的極性官能團(tuán)包括，但不限于，-C≡N，-OR和-SR，其中R獨(dú)立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元雜芳基和6-26元烷雜芳基，它們的定義同上。
供式(I)化合物中Y1和Y2選擇的典型的吸電子官能團(tuán)包括，但不限于，-F、-NO、-NO2、-CN、-三鹵代甲基和-SO2NHR；其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元雜芳基和6-26元烷雜芳基，它們的定義同上。此外，諸如-SO2R和-S(O)R的基團(tuán)也可選擇為Y2。
供Y1和Y2選擇的典型親脂性官能團(tuán)包括，但不限于，正丁基、烷氧基(如丁氧基)和鹵素。
結(jié)構(gòu)(I)的一組優(yōu)選化合物是化合物中Ar1選自(C5-C20)芳基和獨(dú)立地方被一個(gè)或多個(gè)Y1取代的(C5-C20)芳基，Ar2選自(C5-C20)芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y2取代的(C5-C20)芳基的化合物。本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物具有下式(Ia) 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中a是整數(shù)的1-4；b是整數(shù)的0-4；c是整數(shù)的0-4；R1、R2、R3、R4和R5各獨(dú)立地選自-H、供電子官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)；R6、R7、R8、R9和R10每個(gè)獨(dú)立地選自-H、有酸性氫的官能團(tuán)、能參與氫鍵的官能團(tuán)(如，供氫或受氫的官能團(tuán))、極性官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)、供電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)；條件是(i)當(dāng)a和b各自為1時(shí)，c不是0；(ii)當(dāng)a是2，b和c各自為0，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9和R10各自是-H時(shí)，則R8不是-F或-Cl。
用于取代式(Ia)化合物的A-苯基環(huán)的供電子官能團(tuán)包括-R、-Cl、-OR、-SR和-NRR，其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基。特別優(yōu)選的供電子基團(tuán)是-Cl和-OCH3。
用于取代式(Ia)化合物的B-苯環(huán)的具有酸性氫的官能團(tuán)包括-COOH、-SO3H、-P(O)(OH)2、-C(O)-NH-OH、 其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元雜芳基和6-26元烷雜芳基，它們的定義同上；COOH特別優(yōu)選。用于取代式(Ia)化合物B-環(huán)的供氫/受氫官能團(tuán)包括-C(NHR)＝N-OH，-NH-C(O)R，-NH-C(O)-NRR，-C(S)NHR，-C(O)NHR，-CO2H，-NH2，-C(NHR)＝NR，-NH-(CO)-OR和-NH-SO2-R，特別好的是-NH-C(O)-NRR。用于取代結(jié)構(gòu)式(Ia)化合物B-苯基環(huán)的極性官能團(tuán)包括-C≡N、-OR和-SR，特別好的是-OR。用于取代結(jié)構(gòu)式(Ia)化合物B-苯基環(huán)的吸電子基團(tuán)包括-SO2R、-S(O)R、-NO2和-CF3，特別好的是-SO2R。
一組優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(Ia)化合物是化合物中A-和/或B-苯基環(huán)或是被單取代或是未取代的化合物。單取代時(shí)，A-苯基環(huán)可在鄰、間或?qū)ξ蝗〈?；但是，?yōu)選的是對(duì)位取代。單取代時(shí)，B-苯基環(huán)也可在鄰、間或?qū)ξ蝗〈?，?yōu)選的是對(duì)位取代。
本發(fā)明另一組優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(Ia)化合物是化合物中A-苯基環(huán)是雙取代的(優(yōu)選的是在間或?qū)ξ蝗〈?和/或B-苯基環(huán)為未取代的或單取代的(優(yōu)選的是在對(duì)位取代)。
本發(fā)明另一組優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(Ia)化合物是具有下式(Ia’)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中，a是整數(shù)1-4；b是整數(shù)0-4；R3、R4和R5每個(gè)獨(dú)立地選自-H、供電子官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)；R6、R7和R8每個(gè)獨(dú)立地選自-H、有酸性氫的官能團(tuán)、能參與氫鍵的官能團(tuán)(如，供氫或受氫的官能團(tuán))、極性官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)、供電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)；條件是(i)當(dāng)a是1時(shí)，b不是1；(ii)當(dāng)a是2，b為0，R3、R4、R5、R6、R3各自是-H時(shí)，則R8不是-F或-Cl。
一組優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(Ia’)化合物是這些化合物，其中a是整數(shù)1-3；b是整數(shù)0-2；R3和R4各自獨(dú)立地選自-H、鹵素(優(yōu)選的是-F或-Cl)、-OR和三鹵代甲基(優(yōu)選的是-CF3)；R5選自-H和-OR(優(yōu)選的是-H)；R6選自-H、-C(O)OR、-C(NH2)＝NOH和-SO2R；R7選自-H和-C(NH2)＝NOH；和/或R8選自-H、-OR、-NO2、-C(O)OR、-SO2R和-C(NH2)＝NOH；和每個(gè)R獨(dú)立地選自-H和(C1-C3)烷基(優(yōu)選的是甲基)、(C2-C3)烯基和(C1-C3)炔基；條件是(i)當(dāng)a是1時(shí)，b不是1；
(ii)當(dāng)a是2，b是0，R3、R4、R5、R6和R7每個(gè)獨(dú)立地選自-H時(shí)則R8不是-F或-Cl。
特別優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(Ia’)化合物如下
在另一個(gè)結(jié)構(gòu)式(I)化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，Ar1是(C1-C6)烷氧基苯基(特別是4’-(C1-C6)烷氧基苯基)。本發(fā)明這一方面特別優(yōu)選的化合物是有結(jié)構(gòu)式(Ib)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中a，b，c和Ar2的定義與結(jié)構(gòu)式(I)的相同。
根據(jù)結(jié)構(gòu)式(Ib)的一組優(yōu)選化合物是這樣的化合物，其中a，b和c的定義與結(jié)構(gòu)式(I)的相同；Ar2選自(C5-C10)芳基、被Y2單取代的(C5-C10)芳基、5-10元雜芳基和被Y2單取代的5-10元雜芳基；每個(gè)Y2獨(dú)立地選自-R、-OR、-SR、-NRR、-NO2、-CN、鹵素、-NR-C(O)-NRR、四唑、三鹵代甲基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NRR)＝NOR、-(O)NROR和-SO2R；和每個(gè)R獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基，條件是當(dāng)a和b是1時(shí)，c不是0；另一組優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(Ib)化合物是化合物中a，b和c的定義于結(jié)構(gòu)式(I)相同；Ar2選自苯基、被Y2單取代的苯基、噻吩基和被Y2單取代的噻吩基；每個(gè)Y2獨(dú)立地選自-OR、-NRR、-NO2、-NR-C(O)-NRR、四唑、-CN、鹵素、三鹵甲基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NH2)＝NOH、-C(O)NHOH和-SO2R；和每個(gè)R獨(dú)立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基。
特別優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(Ib)化合物如下 在另一個(gè)結(jié)構(gòu)式(I)化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，Ar2是單-或二取代的苯基。本發(fā)明這一方面特別優(yōu)選的是有結(jié)構(gòu)式(Ic)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中a，b，c和Ar1的定義與結(jié)構(gòu)式(I)的相同。
R11、R12和R13每個(gè)獨(dú)立地選自-R、-OR、-SR、-NRR、-NO2、-CN、鹵素、三鹵代甲基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NRR)＝NOR、-NR-C(O)R、-NR-C(O)-NRR、-NR-C(O)-OR、四唑-5-基、-NR-SO2-R和-SO2R；每個(gè)R獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基。
結(jié)構(gòu)式(Ic)化合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是化合物中R11、R12和R13中的至少兩個(gè)是-H；結(jié)構(gòu)式(Ic)化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是結(jié)構(gòu)式(Ic’)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽 其中a，b，Ar1，R11，R12和R13的定義與結(jié)構(gòu)式(Ic)相同。
結(jié)構(gòu)式(Ic’)化合物的特別優(yōu)選的化合物是其中a，b和c的定義與結(jié)構(gòu)式(I)相同；Ar1選自苯基、吡啶基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)、1，4-苯并二噁烷基、噻吩基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y1基團(tuán)取代(優(yōu)選的是單取代)的上述雜芳基；R11、R12和R13每個(gè)獨(dú)立地選自-H、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NH2)NOH、-NH-C(O)R、-NR-C(O)-NRR、-NR-C(O)-OR、-NR-SO2-R、四唑-5-基和-SO2R；和每個(gè)R獨(dú)立地選自-H、(C1-C3)烷基(優(yōu)選的是甲基)、(C2-C3)烯基和(C2-C3)炔基。
結(jié)構(gòu)式(Ic’)化合物的另一組特別優(yōu)選的化合物如下
在另一個(gè)實(shí)施方案中，能抑制C-蛋白酶，并因此可用于抑制、調(diào)整或調(diào)節(jié)膠原產(chǎn)生或成熟的方法或用一治療或預(yù)防與失控的膠原產(chǎn)生或成熟有關(guān)的疾病的方法中的本發(fā)明化合物一般是具有結(jié)構(gòu)式(II)的N-芳基取代的芳基磺?；被惲u肟酸或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中d是1-4的整數(shù)；e是0-4的整數(shù)；f是0-4的整數(shù)；Ar3選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y3取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y3取代的5-20元雜芳基；Ar4選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y4取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y4取代的5-20元雜芳基；每個(gè)Y3獨(dú)立地選自-SO2NH2、-R’、-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、-鹵素和三鹵代甲基；每個(gè)Y4獨(dú)立地選自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-鹵素、-三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基、-NR’-C(O)-OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″和-NR’-C(S)-NR’R’；每個(gè)R’獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每個(gè)R″獨(dú)立地選自(C5-C20)芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、鹵素或三鹵代甲基取代的(C5-C20)芳基，條件是(i)當(dāng)d和e各自是1，f是0，Ar4是4’-甲氧基苯基時(shí)，Ar3不是苯基、4’-氟苯基、4’-氯苯基、4’-三氟甲基苯基或4’-甲氧基苯基；(ii)當(dāng)d和e各自是1，f是0，Ar4是苯基時(shí)，則Ar3不是4’-氯苯基；
(iii)當(dāng)d是2，e和f各自是0，Ar3是苯基時(shí)，則Ar4不是4’-氯苯基或4’-溴苯基；和(iv)當(dāng)d和e各自是1，f是0時(shí)，則Ar3不是碳環(huán)芳基-低級(jí)烷基、碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基、聯(lián)芳基、聯(lián)芳基-低級(jí)烷基、雜環(huán)芳基-低級(jí)烷基、或(N-芳基-低級(jí)烷基哌嗪基)-低級(jí)烷基，其中，在條件(iv)中，芳基代表單環(huán)或雙環(huán)芳基，碳環(huán)芳基代表單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)芳基，雜環(huán)芳基代表單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)芳基。
在一組優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(II)化合物中，Ar3是噻吩基。本發(fā)明這一方面特別優(yōu)選的化合物是具有結(jié)構(gòu)式(IIa)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中d，e，f和Ar4的定義與結(jié)構(gòu)式(II)中的相同。
一組結(jié)構(gòu)式(IIa)優(yōu)選的化合物是如下化合物，其中d，e和f的定義與結(jié)構(gòu)式(II)的相同；Ar4選自苯基、被Y4獨(dú)立地單-或雙-取代的苯基、5-10元雜芳基和被Y4獨(dú)立地單-或雙-取代的5-10元雜芳基；每個(gè)Y4獨(dú)立地選自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-鹵素、-三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基、-NR’-C(O)-OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″和-NR’-C(S)-NR’R’；每個(gè)R’獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每個(gè)R″獨(dú)立地選自苯基和獨(dú)立地被鹵素、-NR’R’、-NO2或-CN單-或雙取代的苯基。
另一組優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(IIa)化合物是其中d是2，e是2和/或f是0的化合物。
另一組優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(IIa)化合物中Ar4選自噻吩基(優(yōu)選的是噻吩-2-基)、2，1，3-苯并噻二唑基(也稱為苯并〔c〕噻二唑基)(優(yōu)選的是2，1，3-苯并噻二唑-5-基或苯并〔c〕噻二唑-5-基)、咪唑基(優(yōu)選的是咪唑-4-基)、1，7-噻唑并吡咯烷基(thiazopyrrolizinyl)(優(yōu)選的是1，7-噻唑并吡咯烷-5-基)和被一個(gè)或多個(gè)Y4獨(dú)立取代(優(yōu)選的是單取代)的上述的雜芳基。特別優(yōu)選的化合物如下 另一組優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(IIa)化合物是其中Ar4選自苯基和獨(dú)立地被Y4單取代、二取代或三取代的苯基。本發(fā)明這方面一組優(yōu)選的化合物是具有結(jié)構(gòu)式(IIa’)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中d，e和f的定義與結(jié)構(gòu)(IIa)的相同；R14、R15和R16每個(gè)獨(dú)立地選自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-鹵素、-三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基和-NR’-C(O)-OR’；每個(gè)R’獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2--C8)炔基；每個(gè)R″獨(dú)立地選自苯基和獨(dú)立地被鹵素或-CN單取代、二取代或三取代的苯基，條件是當(dāng)d和e都為1時(shí)，f不是0。
一組優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(IIa’)的化合物是其中d是2，e是2和/或f是0的化合物。
另一組優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(IIa’)化合物是R14、R15和R16中的至少兩個(gè)是-H的化合物。
結(jié)構(gòu)式(IIa’)的另一組優(yōu)選的化合物如下 另一組結(jié)構(gòu)式(II)優(yōu)選化合物是式中Ar3是噻吩基，Ar4是噻吩基或被一個(gè)或多個(gè)Y4獨(dú)立取代的噻吩基。根據(jù)本發(fā)明的這方面，特別優(yōu)選的化合物具有下式(IIb)和(IIb’)或其藥學(xué)上可接受的鹽 或 其中d，e和f的定義與結(jié)構(gòu)式(II)的相同；R17選自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-鹵素、-三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基和-NR’-C(O)-OR’；每個(gè)R’獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；R″是(C5-C20)芳基。
一組結(jié)構(gòu)式(IIb)和(IIb’)優(yōu)選化合物是式中d是2，e是2和/或f是0的化合物。
另一組結(jié)構(gòu)式(IIb)和(IIb’)優(yōu)選化合物如下 另一組結(jié)構(gòu)式(II)優(yōu)選化合物是其中Ar3是苯并間二噁環(huán)戊烯烯(benzodioxole)的化合物。
根據(jù)本發(fā)明該方面特別優(yōu)選的化合物是具有結(jié)構(gòu)式(IIc)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中d，e，f和Ar4的定義與結(jié)構(gòu)式(II)的相同。
一組優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(IIc)化合物如下那些化合物，其中d，e和f的定義與結(jié)構(gòu)式(I)的相同；Ar4選自苯基、獨(dú)立地被Y4單取代或二取代的苯基、5-10元雜芳基和被Y4單取代或二取代的5-10元雜芳基；Y4的定義與結(jié)構(gòu)式(II)的相同。
另一組優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(IIc)化合物是式中d是2，e是1和/或f是0的化合物。
另一組優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(IIc)化合物是式中Ar4選自噻吩基(優(yōu)選的是噻吩-2-基)、2，1，3-苯并噻二唑基(也稱為苯并〔c〕噻二唑基)(優(yōu)選的是2，1，3-苯并噻二唑-5-基或苯并〔c〕噻二唑-5-基)、咪唑基(優(yōu)選的是咪唑-4-基)、1，7-噻唑并吡咯烷基(thiazopyrrolizinyl)(優(yōu)選的是1，7-噻唑并吡咯烷-5-基)和被一個(gè)或多個(gè)Y4獨(dú)立單-或二取代(優(yōu)選的是單取代)的上述的雜芳基。特別優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(IIc)化合物如下 另一組優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(IIc)化合物是這些化合物，其中Ar4選自苯基和獨(dú)立地被Y4單取代、二取代或三取代的苯基。本發(fā)明這方面的一組優(yōu)選的化合物是具有結(jié)構(gòu)式(IIc’)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中d，e，f，R14，R15和R16的定義與結(jié)構(gòu)式(IIa’)中的相同。
一組結(jié)構(gòu)式(IIc’)優(yōu)選化合物是這樣的化合物，其中d是2，e是1和/或f是0。
另一組結(jié)構(gòu)式(IIc’)優(yōu)選的化合物是式中R14，R15和R16中的至少兩個(gè)是-H的化合物。
另一組結(jié)構(gòu)式(IIc’)的優(yōu)選化合物如下 另一組結(jié)構(gòu)式(II)優(yōu)選的化合物是式中Ar3是苯并間二噁環(huán)戊烯，Ar4是噻吩基或被一個(gè)或多個(gè)Y4獨(dú)立取代的噻吩基的化合物。本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是具有結(jié)構(gòu)式(IId)和(IId’)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或 其中d，e，f的定義與結(jié)構(gòu)式(IIb)和(IIb’)的相同；每個(gè)R17獨(dú)立地選自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-鹵素、-三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基和-NR’-C(O)-OR’；每個(gè)R’獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；和每個(gè)R″獨(dú)立地選自苯基和獨(dú)立地被鹵素或-CN單取代、二取代或三取代的苯基。
結(jié)構(gòu)式(IId)和(IId’)的一組優(yōu)選的化合物是這些化合物，其中d是2，e是1和/或f是0。
結(jié)構(gòu)式(IId)和(IId’)另一組優(yōu)選的化合物如下 在另一個(gè)實(shí)施方案中，能抑制C-蛋白酶，并因此可用于抑制、調(diào)整或調(diào)節(jié)膠原產(chǎn)生或成熟的方法或治療或可用于預(yù)防與失控的膠原產(chǎn)生或成熟有關(guān)的疾病的方法中的本發(fā)明化合物一般是有結(jié)構(gòu)式(III)的N-環(huán)烷基或N-雜環(huán)烷基取代的芳基磺?；被惲u肟酸或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中g(shù)是1-4的整數(shù)；h是0-4的整數(shù)；i是0-4的整數(shù)；Z選自(C3-C10)環(huán)烷基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y5取代的(C3-C10)環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)烷基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y5取代的3-10元雜環(huán)烷基；Ar6選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y6取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y6取代的5-20元雜芳基；每個(gè)Y5獨(dú)立地選自親脂性官能團(tuán)、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元雜芳基和6-26元烷-雜芳基；每個(gè)Y6獨(dú)立地選自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-鹵素、-三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基、-NR’-C(O)-OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″和-NR’-C(S)-NR’R’；R’和R″的定義與對(duì)結(jié)構(gòu)式(II)定義中的相同，條件是當(dāng)g和h是1，i是0，Ar6是苯基時(shí)，則Z不是C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-低級(jí)烷基、N-低級(jí)烷基-哌嗪基-低級(jí)烷基、(嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌啶基或N-低級(jí)烷基哌啶基)-低級(jí)烷基。
結(jié)構(gòu)式(III)的一組優(yōu)選的化合物是這些化合物，其中g(shù)是2和/或i是0。
結(jié)構(gòu)式(III)的另一組優(yōu)選的化合物是這些化合物，其中Z是金剛烷基、環(huán)己基、嗎啉代、四氫呋喃基、哌啶基和被Y5單取代的哌啶基；Ar6選自苯基和被Y6單取代的苯基；和Y5是-(CH2)n-苯基，其中n是整數(shù)0-3。
結(jié)構(gòu)式(III)另一組優(yōu)選化合物是這些化合物，其中Ar6是(C1-C6)烷氧基苯基。本發(fā)明此方面的優(yōu)選化合物是具有結(jié)構(gòu)式(IIIa)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中g(shù)，h和Z的定義與結(jié)構(gòu)式(III)中的相同。
結(jié)構(gòu)式(IIIa)特別優(yōu)選的化合物如下 在另一個(gè)實(shí)施方案中，能抑制C-蛋白酶，并因此可用于抑制、調(diào)整或調(diào)節(jié)膠原產(chǎn)生或成熟的方法或治療或可用于預(yù)防與失控的膠原產(chǎn)生或成熟有關(guān)的疾病的方法中的本發(fā)明化合物一般是有結(jié)構(gòu)式(IV)的N’-取代的脲-芳基磺酰基氨基異羥肟酸或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中j是1-4的整數(shù)；k是0-4的整數(shù)；Ar7選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y7取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y7取代的5-20元雜芳基；R18和R19獨(dú)立地選自氫、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C5-C20)芳基、(C5-C20)取代的芳基、(C6-C26)烷芳基、(C6-C26)取代的烷芳基、5-20元雜芳基、5-20元取代的雜芳基、6-26元烷-雜芳基和6-26元取代的烷-雜芳基；每個(gè)Y7獨(dú)立地選自供電子官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)。
獨(dú)立地供式(IV)化合物中Y7選擇的典型的供電子官能團(tuán)包括，但不限于-Cl、-R、-OR、-SR和-NRR；其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基。特別優(yōu)選的供電子基團(tuán)是-Cl和-OCH3。
供式(IV)化合物中Y7獨(dú)立選擇的吸電子官能團(tuán)包括，但不限于-F、-NO、-NO2、-CN、-三鹵代甲基或-SO2NHR；其中R是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元雜芳基和6-26元烷-雜芳基，其定義同上。
供Y7選擇的典型親脂性官能團(tuán)包括，但不限于，正丁基、諸如丁氧基的烷氧基和溴。
結(jié)構(gòu)式(IV)的一組優(yōu)選化合物是這些化合物，其中Ar7是(C5-C20)芳基或獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)如式(IV)中所定義的Y7取代的(C5-C20)芳基。本發(fā)明這方面特別優(yōu)選的化合物是具有結(jié)構(gòu)式(IVa)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中j，k，R18和R19的定義與式(IV)中的相同；R20、R21、R22、R23、R24獨(dú)立地選自供電子官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)。
獨(dú)立地供式(IVa)化合物選擇的典型的供電子官能團(tuán)包括，但不限于，-Cl、-R、-OR、-SR和-NRR；其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。特別優(yōu)選的供電子基團(tuán)是-Cl和-OCH3。
供式(IV)化合物中Y7獨(dú)立選擇的吸電子官能團(tuán)包括，但不限于-NO、-NO2、-CN、-三鹵代甲基和-SO2NHR；其中R獨(dú)立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元雜芳基和6-26元烷-雜芳基，其定義同上。
供Y7選擇的典型親脂性官能團(tuán)包括，但不限于，正丁基、諸如丁氧基的烷氧基和溴。
結(jié)構(gòu)式(IV)的另一組優(yōu)選化合物是這些化合物，其中Ar7是獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)如式(IV)中定義的Y7取代的苯基。本發(fā)明這方面特別優(yōu)選的化合物是具有下式(IVb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R18和R19的定義與式(IV)中的相同；R50、R51和R52每個(gè)獨(dú)立地選自-H、-R、-OR、-SR、-NRR、-NO2、-CN、鹵素、三鹵甲基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NRR)＝NOR、-C(O)NROR、-SO2NRR和-NRSO2R；和每個(gè)R獨(dú)立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基。結(jié)構(gòu)式(IVb)特別優(yōu)選的化合物如下 在另一個(gè)實(shí)施方案中，能抑制C-蛋白酶，并因此可用于抑制、調(diào)整或調(diào)節(jié)膠原產(chǎn)生或成熟的方法或能用于治療或預(yù)防與失控的膠原產(chǎn)生或成熟有關(guān)的疾病的方法中的本發(fā)明化合物一般是有結(jié)構(gòu)式(V)的脲-羥肟酸或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中l(wèi)是1-4的整數(shù)；m是0-4的整數(shù)；Ar8選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y8取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y8取代的5-20元雜芳基；每個(gè)R20選自氫、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C5-C20)芳基、(C5-C20)取代的芳基、(C6-C26)烷芳基、(C6-C26)取代的烷芳基、5-20元雜芳基、5-20元取代的雜芳基、6-26元烷-雜芳基和6-26元取代的烷-雜芳基；R21獨(dú)立地選自氫、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每個(gè)Y8獨(dú)立地選自供電子官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)。
供式(V)化合物中Y7獨(dú)立選自的典型的供電子官能團(tuán)包括，但不限于，-Cl、-R、-OR、-SR和-NRR；其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。特別優(yōu)選的供電子基團(tuán)是-Cl和-OCH3。
供式(V)化合物中Y7獨(dú)立選擇的吸電子官能團(tuán)包括，但不限于-F、-NO、-NO2、-CN、-三鹵代甲基和-SO2NHR；其中R獨(dú)立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元雜芳基和6-26元烷-雜芳基，其定義同上。
供Y7選擇的典型親脂性官能團(tuán)包括，但不限于，正丁基、諸如丁氧基的烷氧基和溴。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，能抑制C-蛋白酶，并因此可用于抑制、調(diào)整或調(diào)節(jié)膠原產(chǎn)生或成熟的方法或治療或用于預(yù)防與失控的膠原產(chǎn)生或成熟有關(guān)的疾病的方法中的本發(fā)明化合物一般是有結(jié)構(gòu)式(VI)的苯甲?；〈漠惲u肟酸或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中n是1-4的整數(shù)；o是0-4的整數(shù)；Ar9選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y9取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y9取代的5-20元雜芳基；每個(gè)R25、R26、R27、R28、R29和Y9獨(dú)立地選自供電子官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)。
供式(VI)化合物中Y9獨(dú)立選自的典型的供電子官能團(tuán)包括，但不限于，-Cl、-R、-OR、-SR和-NRR；其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。特別優(yōu)選的供電子基團(tuán)是-Cl和-OCH3。
供式(VI)化合物中Y9獨(dú)立選擇的吸電子官能團(tuán)包括，但不限于-F、-NO、-NO2、-CN、-三鹵代甲基和-SO2NHR；其中R獨(dú)立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元雜芳基和6-26元烷-雜芳基，其定義同上。
供Y9選擇的典型親脂性官能團(tuán)包括，但不限于，正丁基、諸如丁氧基的烷氧基和溴。
結(jié)構(gòu)式(VI)的另一組優(yōu)選化合物是這些化合物，其中Ar9是獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)式(VI)中定義的Y8取代的苯基。特別優(yōu)選的化合物是具有下式(VIa)的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽 其中R25、R26、R27、R28、R29中的定義與式(VI)中的定義相同；R30、R31和R32每個(gè)獨(dú)立地選自-H、-R、-OR、-SR、-NRR、-NO2、-CN、鹵素、三鹵代甲基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NRR)＝NOR、-C(O)NROR、-SO2NRR和-NRSO2R；和每個(gè)R獨(dú)立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基。特別優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(VIa)化合物是FG 2032 在最后一個(gè)實(shí)施方案中，能抑制C-蛋白酶，并因此可用于抑制、調(diào)整或調(diào)節(jié)膠原產(chǎn)生或成熟的方法或用于治療或預(yù)防與失控的膠原產(chǎn)生或成熟有關(guān)的疾病的方法中的本發(fā)明化合物一般是有結(jié)構(gòu)式(VII)的芐基磺?；〈漠惲u肟酸或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中p是1-4的整數(shù)；q是0-4的整數(shù)；Ar10選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y10取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y10取代的5-20元雜芳基；R33、R34、R35、R36、R37和Y10獨(dú)立地選自供電子官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)。
供式(VII)化合物中Y10獨(dú)立選自的典型的供電子官能團(tuán)包括，但不限于，-Cl、-R、-OR、-SR和-NRR；其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。特別優(yōu)選的供電子基團(tuán)是-Cl和-OCH3。
供式(VII)化合物中Y10獨(dú)立選擇的吸電子官能團(tuán)包括，但不限于-F、-NO、-NO2、-CN、-三鹵代甲基和-SO2NHR；其中R獨(dú)立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元雜芳基和6-26元烷-雜芳基，其定義同上。
供Y10選擇的典型親脂性官能團(tuán)包括，但不限于，正丁基、諸如丁氧基的烷氧基和溴。
一組優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(VII)化合物是這些化合物，其中Ar10是獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)式(VII)定義的Y10取代的苯基。
本發(fā)明這一方面特別優(yōu)選的化合物是有結(jié)構(gòu)式(VIIa)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中
R33、R34、R35、R36、R37的定義與式(VII)中的相同；R38、R39和R40獨(dú)立地選自-H、-R、-OR、-SR、-NRR、-NO2、-CN、鹵素、三鹵代甲基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NRR)=NOR、-C(O)NROR、-SO2NRR和-NRSO2R；和每個(gè)R獨(dú)立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基。特別優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(VIIa)化合物是FG 2033 本文所指的化學(xué)結(jié)構(gòu)式可能顯示出互變異構(gòu)、構(gòu)像異構(gòu)、幾何異構(gòu)和/或立體異構(gòu)的現(xiàn)象。說明書中的結(jié)構(gòu)式僅僅代表可能的互變異構(gòu)、構(gòu)像異構(gòu)、幾何異構(gòu)或立體異構(gòu)形式之一，應(yīng)當(dāng)明白，本發(fā)明也涵蓋顯示出本文定義的生物活性或藥理活性的任何互變異構(gòu)、構(gòu)像異構(gòu)、幾何異構(gòu)或立體異構(gòu)形式。
本發(fā)明化合物可為游離酸、游離堿或藥學(xué)上有效的酸加成鹽或堿加成鹽形式。這類酸加成鹽可通過用藥學(xué)上可接受的酸處理化合物來容易地制備。藥學(xué)上可接受的酸包括(僅供例舉，并非限于)，諸如氫鹵酸(鹽酸、氫溴酸等)、硫酸、硝酸、磷酸等的無機(jī)酸；和諸如乙酸、丙酸、2-羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、丙二酸、丁二酸等有機(jī)酸。相反，酸加成鹽可通過用堿處理而轉(zhuǎn)化為游離堿形式。合適的堿加成鹽可通過用藥學(xué)上可接受的堿處理來容易地制備。
除了上述化合物和它們的藥學(xué)上可接受鹽外，本發(fā)明進(jìn)一步涉及展示出本文定義的生物或藥理活性的化合物的溶劑化形式和非溶劑化形式(如水合物形式)。
5.2制備化合物的方法本發(fā)明化合物可通過制備化合物的任何方法來制備。合適的方法是本技術(shù)領(lǐng)域公知的。參見，如Tamura等，1998，J.Med.Chem.41640-649；MacPherson等，1997，J.Med.Chem.402525-2532；和WO96/27583。優(yōu)選的方法由代表性實(shí)施例顯示。必要的起始材料可市售購得或通過有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
下面進(jìn)行例舉，通過流程(I)到(XV)來常規(guī)地制備本發(fā)明化合物流程(I) 流程(I)中，b是整數(shù)0-4；c是整數(shù)0-4；Ar1選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y1取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y1取代的5-20元雜芳基；Ar2選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y2取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y2取代的5-20元雜芳基；每個(gè)Y1獨(dú)立地選自供電子官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)；和每個(gè)Y2獨(dú)立地選自有酸性氫的官能團(tuán)、能參與氫鍵的官能團(tuán)、極性官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)、供電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)；和R是甲基或乙基。
根據(jù)流程(I)，將丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯1加到伯胺2在乙醇中的溶液中。讓混合物加熱回流(大約90℃)達(dá)20小時(shí)，然后濃縮。殘留物3溶于二氯甲烷(2.8毫升/毫摩爾)，然后加入磺酰氯4(1當(dāng)量)和Amberlyst(A-21)弱堿性離子交換樹脂(0.8克/毫摩爾)。使混合物室溫下渦硫攪拌過夜(約18小時(shí))，用TLC檢測(cè)，觀察磺酰氯的消失。過濾反應(yīng)混合物，濃縮得到殘留物5。向5里加入2當(dāng)量新鮮制備的中和的NH2OH(1M在甲醇中)。使混合物渦流攪拌過夜(用TLC檢測(cè))，濃縮，然后通過后處理(work up)過程和/或?qū)游黾兓?，得?。根據(jù)產(chǎn)品的特征性質(zhì)設(shè)置了兩個(gè)后處理過程。
用1N HCl溶液處理疏水性化合物6，用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并濃縮。然后用乙醚研磨殘留物，以棄去不需要的產(chǎn)物。收集固體并真空干燥。
親水性化合物6用乙酸乙酯研磨兩次。傾倒出乙酸乙酯并棄去。殘留物用水處理，用1N HCl溶液中和到pH＝7-8，用10/1乙酸乙酯/甲醇萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。殘留物用乙醚研磨，然后棄去乙醚，真空干燥得到白色固體。
對(duì)于在后處理過程中形成固體產(chǎn)物的場(chǎng)合，收集固體，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥。若TLC顯示所需產(chǎn)物純度低，用硅膠層析和/或重結(jié)晶來純化。
流程(II) 在流程(II)中，e是整數(shù)0-4；f是整數(shù)0-4；
Ar3選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y3取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y3取代的5-20元雜芳基；Ar4選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y4取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y4取代的5-20元雜芳基；每個(gè)Y3獨(dú)立地選自-R’、-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、-鹵素和三鹵代甲基；每個(gè)Y4獨(dú)立地選自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-鹵素、-三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基、-NR’-C(O)-OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″和-NR’-C(S)-NR’R’；每個(gè)R’獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每個(gè)R″獨(dú)立地選自(C5-C20)芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、鹵素或三鹵代甲基取代的(C5-C20)芳基；和R是甲基或乙基。
根據(jù)流程(II)，將丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯7加到伯胺8在乙醇中的溶液。讓混合物加熱回流(大約90℃)達(dá)20小時(shí)，然后濃縮。殘留物9溶于二氯甲烷(2.8毫升/毫摩爾)，然后加入磺酰氯10(1當(dāng)量)和Amberlyst(A-21)弱堿性離子交換樹脂(0.8克/毫摩爾)。使混合物室溫下渦硫攪拌過夜(約18小時(shí))，用TLC檢測(cè)，觀察磺酰氯的消失。過濾反應(yīng)混合物，濃縮得到殘留物11。向11里加入2當(dāng)量新鮮制備的中和的NH2OH(1M在甲醇中)。使混合物渦流攪拌過夜(用TLC檢測(cè))，濃縮，然后通過后處理過程和/或?qū)游黾兓玫?2。根據(jù)產(chǎn)品的疏水性質(zhì)來設(shè)置后處理過程。
用1N HCl溶液處理疏水性化合物12，用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并濃縮。然后用乙醚研磨殘留物，以棄去不需要的產(chǎn)物。收集固體并真空干燥。
親水性化合物12用乙酸乙酯研磨兩次。傾倒出乙酸乙酯并棄去。殘留物用水處理，用1N HCl溶液中和到pH＝7-8，用10/1乙酸乙酯/甲醇萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。殘留物用乙醚研磨，然后棄去乙醚，真空干燥得到白色固體。
在后處理過程中形成固體產(chǎn)物的情況下，收集固體，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥。若TLC顯示所需產(chǎn)物純度低，用硅膠層析和/或重結(jié)晶來純化。
流程(III) 流程(III)中，h是整數(shù)0-4；i是整數(shù)0-4；Z選自(C3-C10)環(huán)烷基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y5取代的(C3-C10)環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)烷基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y5取代的3-10元雜環(huán)烷基；Ar6選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y6取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y6取代的5-20元雜芳基；每個(gè)Y5獨(dú)立地選自親脂性官能團(tuán)、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元雜芳基和6-26元烷-雜芳基；每個(gè)Y6獨(dú)立地選自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-鹵素、-三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基、-NR’-C(O)-OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″和-NR’-C(S)-NR’R’；R’和R″的定義與流程(II)的相同；R是甲基或乙基。
根據(jù)流程(III)，將丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯13加到伯胺14在乙醇中的溶液。讓混合物加熱回流(大約90℃)達(dá)20小時(shí)，然后濃縮。殘留物15溶于二氯甲烷(2.8毫升/毫摩爾)，然后加入磺酰氯16(1當(dāng)量)和Amberlyst(A-21)弱堿性離子交換樹脂(0.8克/毫摩爾)。使混合物室溫下渦硫攪拌過夜(約18小時(shí))，用TLC檢測(cè)，觀察磺酰氯的消失。過濾反應(yīng)混合物，濃縮得到殘留物17。向17里加入2當(dāng)量新鮮制備的中和的NH2OH(1M在甲醇中)。使混合物渦流攪拌過夜(用TLC檢測(cè))，濃縮，然后通過后處理過程和/或?qū)游黾兓玫?8。根據(jù)產(chǎn)品的疏水性質(zhì)來設(shè)置后處理過程。
用1N HCl溶液處理疏水性化合物18，用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并濃縮。然后用乙醚研磨殘留物，以棄去不需要的產(chǎn)物。收集固體并真空干燥。
親水性化合物18用乙酸乙酯研磨兩次。傾倒出乙酸乙酯并棄去。殘留物用水處理，用1N HCl溶液中和到pH＝7-8，用10/1乙酸乙酯/甲醇萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。殘留物用乙醚研磨，然后棄去乙醚，真空干燥得到白色固體。
對(duì)于后處理過程中形成固體產(chǎn)物的場(chǎng)合，收集固體，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥。若TLC顯示所需產(chǎn)物純度低，用硅膠層析和/或重結(jié)晶來純化。
流程(IV) 流程(IV)中，
a是整數(shù)1-4；b是整數(shù)0-4；c是整數(shù)0-4；Ar1選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y1取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y1取代的5-20元雜芳基；Ar2選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y2取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y2取代的5-20元雜芳基；每個(gè)Y1獨(dú)立地選自供電子官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)；和每個(gè)Y2獨(dú)立地選自有酸性氫的官能團(tuán)、能參與氫鍵的官能團(tuán)、極性官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)、供電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)；和R是甲基或乙基，X是氯或溴。
根據(jù)流程(IV)，將伯胺19溶于二氯甲烷，然后加入磺酰氯20和Amberlyst(A-21)弱堿性離子交換樹脂，得到化合物21。將化合物21溶于無水DMF，在氬氣下攪拌。向該混合物中加入氫化鈉(60％在礦物油中的懸浮液)，攪拌所得的混合物。向該混合物中加入化合物22，硅膠層析后得到化合物23。向化合物23中加入新鮮制備的NH2OH(1M在甲醇中)。攪拌混合物得到化合物24。根據(jù)化合物24的化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行如下的后處理。
用1N HCl溶液處理疏水性化合物24，用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并濃縮。然后用乙醚研磨殘留物，以除去不需要的產(chǎn)物(被棄去)。收集固體并真空干燥。
親水性化合物24用乙酸乙酯研磨兩次。傾倒出乙酸乙酯并棄去。殘留物用水處理，用1N HCl溶液中和到pH＝7-8，用10/1乙酸乙酯/甲醇萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。殘留物用乙醚研磨，然后棄去乙醚，真空干燥得到白色固體。
流程(V) 在流程(V)中，d是整數(shù)1-4；e是整數(shù)0-4；f是整數(shù)0-4；Ar3選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y3取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y3取代的5-20元雜芳基；Ar4選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y4取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y4取代的5-20元雜芳基；每個(gè)Y3獨(dú)立地選自-R’、-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、-鹵素和三鹵代甲基；每個(gè)Y4獨(dú)立地選自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-鹵素、-三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基、-NR’-C(O)-OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″和-NR’-C(S)-NR’R’；每個(gè)R’獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每個(gè)R″獨(dú)立地選自(C5-C20)芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、鹵素或三鹵代甲基取代的(C5-C20)芳基；R是甲基或乙基；和X是氯或溴。
根據(jù)流程(V)，將伯胺25溶于二氯甲烷，然后加入磺酰氯26和Amberlyst(A-21)弱堿性離子交換樹脂，得到化合物27。將化合物27溶于無水DMF，在氬氣下攪拌。向該混合物中加入氫化鈉(60％在礦物油中的懸浮液)，攪拌所得的混合物。向該混合物中加入化合物28，硅膠層析后得到化合物29。向化合物29中加入新鮮制備的NH2OH(1M在甲醇中)。攪拌混合物得到化合物30。根據(jù)化合物30的化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行如下的后處理。
用1N HCl溶液處理疏水性化合物30，用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并濃縮。然后用醚研磨殘留物，以除去不需要的產(chǎn)物(被棄去)。收集固體并真空干燥。
親水性化合物30用乙酸乙酯研磨兩次。傾倒出乙酸乙酯并棄去。殘留物用水處理，用1N HCl溶液中和到pH＝7-8，用10/1乙酸乙酯/甲醇萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。殘留物用乙醚研磨，然后棄去乙醚，真空干燥得到白色固體。
流程(VI) 流程(VI)中，g是整數(shù)1-4；h是整數(shù)0-4；i是整數(shù)0-4；Z選自(C3-C10)環(huán)烷基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y5取代的(C3-C10)環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)烷基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y5取代的3-10元雜環(huán)烷基；Ar6選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y6取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y6取代的5-20元雜芳基；每個(gè)Y5獨(dú)立地選自親脂性官能團(tuán)、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元雜芳基和6-26元烷-雜芳基；每個(gè)Y6獨(dú)立地選自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-鹵素、-三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基、-NR’-C(O)-OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″和-NR’-C(S)-NR’R’；每個(gè)R’獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每個(gè)R″獨(dú)立地選自(C5-C20)芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、鹵素或三鹵代甲基取代的(C5-C20)芳基；R是甲基或乙基；和X是氯或溴。
根據(jù)流程(VI)，將伯胺31溶于二氯甲烷，然后加入磺酰氯32和Amberlyst(A-21)弱堿性離子交換樹脂，得到化合物33。將化合物33溶于無水DMF，在氬氣下攪拌。向該混合物中加入氫化鈉(60％在礦物油中的懸浮液)，攪拌所得的混合物。向該混合物中加入化合物34，硅膠層析后得到化合物35。向化合物35中加入新鮮制備的NH2OH(1M在甲醇中)。攪拌混合物得到化合物36。根據(jù)化合物36的化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行如下的后處理。
用1N HCl溶液處理疏水性化合物36，用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并濃縮。然后用乙醚研磨殘留物，以除去不需要的產(chǎn)物(被棄去)。收集固體并真空干燥。
親水性化合物36用乙酸乙酯研磨兩次。傾倒出乙酸乙酯并棄去。殘留物用水處理，用lN HCl溶液中和到pH＝7-8，用10/1乙酸乙酯/甲醇萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。殘留物用乙醚研磨，然后棄去乙醚，真空干燥得到白色固體。
流程(VII) a是整數(shù)1到2；b是整數(shù)0-4；c是整數(shù)0-4；Ar1選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y1取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y1取代的5-20元雜芳基；Ar2選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y2取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y2取代的5-20元雜芳基；每個(gè)Y1獨(dú)立地選自供電子官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)；和每個(gè)Y2獨(dú)立地選自有酸性氫的官能團(tuán)、能參與氫鍵的官能團(tuán)、極性官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)、供電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)；和R是甲基或乙基。
根據(jù)流程(VII)，在室溫下向化合物27在無水二氯甲烷中的溶液里加入三乙胺和化合物38。攪拌混合物后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉，使反應(yīng)混合物再攪拌一段時(shí)間，得到化合物39。向化合物39中加入化合物40和三乙胺。攪拌所得的混合物，然后用檸檬酸淬滅，得到化合物41。向在甲醇中的化合物41里加入新鮮制備的NH2OH溶液。攪拌混合物得到化合物42。
流程(VIII) 在流程(VIII)中，d是整數(shù)1-4；e是整數(shù)0-4；f是整數(shù)0-4；Ar3選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y4取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y4取代的5-20元雜芳基；Ar4選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y3取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y3取代的5-20元雜芳基；每個(gè)Y3獨(dú)立地選自-R’、-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、-鹵素和三鹵代甲基；每個(gè)Y4獨(dú)立地選自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-鹵素、-三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基、-NR’-C(O)-OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″和-NR’-C(S)-NR’R’；每個(gè)R’獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每個(gè)R″獨(dú)立地選自(C5-C20)芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、鹵素或三鹵代甲基取代的(C5-C20)芳基；R是甲基或乙基。
根據(jù)流程(VIII)，在室溫下向化合物43在無水二氯甲烷中的溶液里加入三乙胺和化合物44。攪拌混合物后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉，使反應(yīng)混合物再攪拌一段時(shí)間，得到化合物45。向化合物45中加入化合物46和三乙胺。攪拌所得的混合物，然后用檸檬酸淬滅，得到化合物47。向在甲醇中的化合物47里加入新鮮制備的NH2OH溶液。攪拌混合物并濃縮得到化合物48。
流程(IX) 在流程(IX)中，g是1-4的整數(shù)；h是0-4的整數(shù)；i是0-4的整數(shù)；Z選自(C3-C10)環(huán)烷基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y5取代的(C3-C10)環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)烷基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y5取代的3-10元雜環(huán)烷基；Ar6選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y6取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y6取代的5-20元雜芳基；每個(gè)Y5獨(dú)立地選自親脂性官能團(tuán)、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元雜芳基和6-26元烷-雜芳基；每個(gè)Y6獨(dú)立地選自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-鹵素、-三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基、-NR’-C(O)-OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″和-NR’-C(S)-NR’R’；
每個(gè)R’獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每個(gè)R″獨(dú)立地選自(C5-C20)芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、鹵素或三鹵代甲基取代的(C5-C20)芳基；R是甲基或乙基。
根據(jù)流程(IX)，在室溫下向化合物49在無水二氯甲烷中的溶液里加入三乙胺和化合物50。攪拌混合物后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉，使反應(yīng)混合物再攪拌一段時(shí)間后，得到化合物51。向化合物51中加入化合物52和三乙胺。攪拌所得的混合物，然后用檸檬酸淬滅，得到化合物53。向在甲醇中的化合物53里加入新鮮制備的NH2OH溶液。攪拌混合物并濃縮，得到化合物54。
流程(X) 在流程(X)中，k是整數(shù)0-4；Ar7選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y7取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y7取代的5-20元雜芳基；R18和R19獨(dú)立地選自氫、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C5-C20)芳基、(C5-C20)取代的芳基、(C6-C26)烷芳基、(C6-C26)取代的烷芳基、6-20元雜芳基、5-20元取代的雜芳基、6-26元烷-雜芳基和6-26元取代的烷-雜芳基；每個(gè)Y7獨(dú)立地選自供電子官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)。
獨(dú)立地供式(IV)化合物中Y7選擇的典型的供電子官能團(tuán)包括，但不限于-Cl、-R、-OR、-SR和-NRR；其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。特別優(yōu)選的供電子基團(tuán)是-Cl和-OCH3。
供式(IV)化合物中Y7獨(dú)立選擇的吸電子官能團(tuán)包括，但不限于，-F、-NO、-NO2、-CN、-三鹵代甲基或-SO2NHR；其中R是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元雜芳基和6-26元烷-雜芳基，其定義同上。
供Y7選擇的典型親脂性官能團(tuán)包括，但不限于，正丁基、諸如丁氧基的烷氧基和溴；和R是甲基或乙基。
根據(jù)流程(X)，將丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯55加到伯胺56在乙醇中的溶液。讓混合物加熱回流(大約90℃)達(dá)20小時(shí)，然后濃縮。殘留物57溶于二氯甲烷，然后加入4-(3-取代的脲基)苯磺酰氯58(1當(dāng)量)和Amberlyst(A-21)弱堿性離子交換樹脂(0.8克/毫摩爾)。使混合物室溫下渦硫攪拌過夜(約18小時(shí))，用TLC檢測(cè)，觀察磺酰氯的消失。過濾反應(yīng)混合物，濃縮得到殘留物59。向59里加入2當(dāng)量新鮮制備的中和的NH2OH(1M在甲醇中)。使混合物渦流攪拌過夜(用TLC檢測(cè))，濃縮，然后通過后處理(work up)過程和/或?qū)游黾兓?，得?0。根據(jù)產(chǎn)品的特征性質(zhì)設(shè)置了兩個(gè)后處理過程。
用1N HCl溶液處理疏水性化合物60，用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并濃縮。然后用醚研磨殘留物，以棄去不需要的產(chǎn)物。收集固體并真空干燥。
親水性化合物60用乙酸乙酯研磨兩次。傾倒出乙酸乙酯并棄去。殘留物用水處理，用1N HCl溶液中和到pH＝7-8，用10/1乙酸乙酯/甲醇萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。殘留物用乙醚研磨，然后棄去乙醚，真空干燥得到白色固體。
對(duì)于后處理過程中形成固體產(chǎn)物的場(chǎng)合，收集固體，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥。若TLC顯示所需產(chǎn)物純度低，用硅膠層析和/或重結(jié)晶來純化。
通過下列方法來制備化合物58在0℃下向伯胺或仲胺61(0.5毫摩爾)在THF(1毫升)中的溶液加入4-(氯磺酰基)苯基異氰酸酯62(0.5毫摩爾)。在0℃下攪拌2小時(shí)后，濃縮混合物，得到4-(3-取代的脲基)苯磺酰氯58。
流程(XI) 在流程(XI)中，j是整數(shù)1-4；k是整數(shù)0-4；Ar7選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y7取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y7取代的5-20元雜芳基；R18和R19獨(dú)立地選自氫、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C5-C20)炔基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C5-C20)芳基、(C5-C20)取代的芳基、(C6-C26)烷芳基、(C6-C26)取代的烷芳基、5-20元雜芳基、5-20元取代的雜芳基、6-26元烷-雜芳基和6-26元取代的烷-雜芳基；每個(gè)Y7獨(dú)立地選自供電子官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)。
R是甲基或乙基。
獨(dú)立地供式(IV)化合物中Y7選擇的典型的供電子官能團(tuán)包括，但不限于-Cl、-R、-OR、-SR和-NRR；其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。特別優(yōu)選的供電子基團(tuán)是-Cl和-OCH3。
供式(IV)化合物中Y7獨(dú)立選擇的吸電子官能團(tuán)包括，但不限于，-F、-NO、-NO2、-CN、-三鹵代甲基和-SO2NHR；其中R是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元雜芳基和6-26元烷-雜芳基，其定義同上。
供Y7選擇的典型親脂性官能團(tuán)包括，但不限于，正丁基、諸如丁氧基的烷氧基和溴。
根據(jù)流程(XI)，在室溫下向化合物63在無水二氯甲烷中的溶液里加入三乙胺和化合物64。攪拌混合物后，加入水乙?；趸饸浠c，使反應(yīng)混合物再攪拌一段時(shí)間，得到化合物65。向化合物65中加入化合物66和三乙胺。攪拌所得的混合物，然后用檸檬酸淬滅，得到化合物67。向在甲醇中的化合物67中加入新鮮制備的NH2OH溶液。攪拌混合物并濃縮，得到化合物68。
通過下列方法制備化合物66。在0℃下向伯胺或仲胺69(0.5毫摩爾)在THF(1毫升)中的溶液里加入4-(氯磺?；?苯基異氰酸酯70(0.5毫摩爾)。在0℃下攪拌2小時(shí)，縮合混合物，得到4-(3-取代的脲基)苯磺酰氯66。
流程(XII) 在流程(XII)中，j是整數(shù)1-4；k是整數(shù)0-4；Ar7選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y7取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y7取代的5-20元雜芳基；R18和R19獨(dú)立地選自氫、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C5-C20)芳基、(C5-C20)取代的芳基、(C6-C26)烷芳基、(C6-C26)取代的烷芳基、5-20元雜芳基、5-20元取代的雜芳基、6-26元烷-雜芳基和6-26元取代的烷-雜芳基；每個(gè)Y7獨(dú)立地選自供電子官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)。
R是甲基或乙基；和X是氯或溴。
獨(dú)立地供式(IV)化合物中Y7選擇的典型的供電子官能團(tuán)包括，但不限于-Cl、-R、-OR、-SR和-NRR；其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。特別優(yōu)選的供電子基團(tuán)是-Cl和-OCH3。
供式(IV)化合物中Y7獨(dú)立選擇的吸電子官能團(tuán)包括，但不限于，-F、-NO、-NO2、-CN、-三鹵代甲基和-SO2NHR；其中R獨(dú)立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元雜芳基和6-26元烷-雜芳基，其定義同上。
供Y7選擇的典型親脂性官能團(tuán)包括，但不限于，正丁基、諸如丁氧基的烷氧基和溴。
根據(jù)流程(XII)，將伯胺71溶于二氯甲烷，然后加入芐基磺酰氯72和Amberlyst弱堿性離子交換樹脂，得到化合物73。將化合物73溶于無水DMF，在氬氣下攪拌。向該混合物中加入氫化鈉(60％懸浮在礦物油中)，攪拌所得的混合物。向該混合物里加入化合物74，硅膠層析后得到化合物75。向化合物75中加入新鮮制備的NH2OH(1M在甲醇中)。攪拌混合物，得到化合物76。根據(jù)化合物76的化學(xué)性質(zhì)如下進(jìn)行后處理用HCl溶液處理疏水性化合物76，并用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并濃縮。殘留物然后用乙醚研磨以除去不需要的產(chǎn)物(棄去)。收集固體并真空干燥。
親水性化合物76用乙酸乙酯研磨兩次，用1N HCl溶液中和到pH＝7-8，用10/1乙酸乙酯/甲醇萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物用乙醚研磨，然后棄去乙醚，真空干燥得到白色固體。
制備4-(3-取代的脲基)-苯磺酰氯(化合物72)在0℃下向伯胺或仲胺77(0.5毫摩爾)在THF(1毫升)中的溶液中加入4-(氯磺?；?苯基異氰酸酯78(0.5毫摩爾)。在0℃下攪拌2小時(shí)后，濃縮混合物得到4-(3-取代的脲基)苯磺酰氯72。
流程(XIII) 流程(XIII)中，n是整數(shù)1-4；o是整數(shù)0-4；Ar9選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y9取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y9取代的5-20元雜芳基；R25、R26、R27、R28、R29和Y9獨(dú)立地選自供電子官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)。
X是氯或溴。
獨(dú)立地供Y9選擇的典型的供電子官能團(tuán)包括，但不限于-Cl、-R、-OR、-SR和-NRR；其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。特別優(yōu)選的供電子基團(tuán)是-Cl和-OCH3。
供Y9獨(dú)立選擇的吸電子官能團(tuán)包括，但不限于，-F、-NO、-NO2、-CN、-三鹵代甲基和-SO2NHR；其中R獨(dú)立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元雜芳基和6-26元烷-雜芳基，其定義同上。
供Y9選擇的典型親脂性官能團(tuán)包括，但不限于，正丁基、諸如丁氧基的烷氧基和鹵素。
根據(jù)流程(XIII)，向79在5∶1甲醇/乙酸乙酯(4.2毫升/毫摩爾)中的溶液里分批加入鈀碳固體(10％w/w)，然后加入甲酸銨(4當(dāng)量)。使所得的混合物回流6小時(shí)，然后通過硅藻土墊過濾。濃縮濾液，在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到80。向80的乙腈溶液(7.8毫升/毫摩爾)里加入相應(yīng)的親電試劑(1.1當(dāng)量)取代的苯甲酰鹵81，然后加入三乙胺(2當(dāng)量)。使混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，然后在二氯甲烷和0.1N鹽酸水溶液之間分配。酸層用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物然后用10當(dāng)量新鮮制備的中性的NH2OH(1M在甲醇中)處理。使混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，濃縮得到殘留物82。殘留物82在10∶1乙酸乙酯/甲醇和1N鹽酸水溶液之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到相應(yīng)的異羥肟酸83。
流程(XIV) 在流程(XIV)中，
p是整數(shù)1-4；q是整數(shù)0-4；Ar10選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y8取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y10取代的5-20元雜芳基；R33、R34、R35、R36、R37和Y10獨(dú)立地選自供電子官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)。
X是氯或溴。
獨(dú)立地供Y10選擇的典型的供電子官能團(tuán)包括，但不限于-Cl、-R、-OR、-SR和-NRR；其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。特別優(yōu)選的供電子基團(tuán)是-Cl和-OCH3。
供Y10獨(dú)立選擇的吸電子官能團(tuán)包括，但不限于，-F、-NO、-NO2、-CN、-三鹵代甲基和-SO2NHR；其中R獨(dú)立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元雜芳基和6-26元烷-雜芳基，其定義同上。
供Y10選擇的典型親脂性官能團(tuán)包括，但不限于，正丁基、諸如丁氧基的烷氧基和溴。
根據(jù)流程(XIV)，向84在5∶1甲醇/乙酸乙酯(4.2毫升/毫摩爾)中的溶液里分批加入鈀碳固體(10％w/w)，然后加入甲酸銨(4當(dāng)量)。使所得的混合物回流6小時(shí)，然后通過硅藻土墊過濾。濃縮濾液，在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到85。向85的乙腈溶液(7.8毫升/毫摩爾)里加入相應(yīng)的親電試劑(1.1當(dāng)量)取代的苯磺酰鹵86，然后加入三乙胺(2當(dāng)量)。使混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，然后在二氯甲烷和0.1N鹽酸水溶液之間分配。酸層用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到殘留物87。殘留物87然后用10當(dāng)量新鮮制備的中性NH2OH(1M在甲醇中)處理。使混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，濃縮得到殘留物88。殘留物88在10∶1乙酸乙酯/甲醇和1N鹽酸水溶液之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到分離的異羥肟酸88。
流程(XV) 在流程(XV)中，l是整數(shù)1-4；m是整數(shù)0-4；Ar8選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y8取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y8取代的5-20元雜芳基；R20選自氫、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；R21獨(dú)立地選自氫、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C5-C20)芳基、(C5-C20)取代的芳基、(C6-C26)烷芳基、(C6-C26)取代的烷芳基、5-20元雜芳基、5-20元取代的雜芳基、6-26元烷-雜芳基和6-26元取代的烷-雜芳基。
根據(jù)流程(XV)，向89在5∶1甲醇/乙酸乙酯(4.2毫升/毫摩爾)中的溶液里分批加入鈀碳固體(10％w/w)，然后加入甲酸銨(4當(dāng)量)。使所得的混合物回流6小時(shí)，然后通過硅藻土墊過濾。濃縮濾液，在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到90。向90的溶液中加入醛91，然后加入三乙胺，得到化合物92。向化合物92中加入化合物93，得到化合物94。化合物94用10當(dāng)量新鮮制備的中性NH2OH(1M在甲醇中)處理。使混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，濃縮得到殘留物95。
5.3生物活性和藥理活性用現(xiàn)有的技術(shù)可測(cè)定各個(gè)化合物作為C-蛋白酶的抑制劑來調(diào)節(jié)或調(diào)整膠原的產(chǎn)生或成熟和/或治療與膠原產(chǎn)生失調(diào)相關(guān)的疾病的相應(yīng)的活性和效力。
典型的是，用標(biāo)準(zhǔn)的生物分析(Dickson，1953，Biochem.J.55170-171；Knight等，1992，F(xiàn)EBS296263-266)可發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明活性化合物在100μM濃度或更低的濃度下能抑制50％C-蛋白酶的活性(即這些化合物的IC50為100μM或更低)。本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員明白，抑制濃度(IC50)較低的化合物一般較適合用于藥學(xué)領(lǐng)域；因此，優(yōu)選的活性化合物的IC50低于10μM，更好的是低于1μM，最好是低于100nM，特別好的是低于約10nM或1nM。但是，由于IC50在mM范圍里的化合物可以提供良好的藥理效應(yīng)，因此，IC50高達(dá)1mM到10mM的化合物被認(rèn)為具有生物活性或藥理活性。
或者，用體外前膠原分析來測(cè)定本發(fā)明不同的化合物對(duì)C-蛋白酶活性的活性水平和效應(yīng)。在前膠原分析中，將約125微克放射標(biāo)記的(14C)前膠原加到10單位/毫升雞C-蛋白酶在總體積為10微升的0.1MTris-HCl、0.1MNaCl、0.02％Brij-35和5mMCaCl2溶液中。讓反應(yīng)在35℃下進(jìn)行15分鐘，用1/2體積的3x停止/負(fù)載緩沖液(30mM EDTA、30％甘油、6％SDS、0.006％溴苯酚-藍(lán))停止反應(yīng)。接著，使樣品在100℃下加熱4分鐘，用6％聚丙烯酰胺凝膠通過SDS-PAGE(Novex)解析。蛋白帶通過自動(dòng)放射圖檢測(cè)。酶活性量基于相應(yīng)于未裂解的前膠原帶的消失。通過使活性％對(duì)抑制劑濃度作圖并估計(jì)得到50％活性的抑制劑濃度來測(cè)定抑制劑的IC50。
5.4適應(yīng)癥可用本發(fā)明化合物或組合物治療與膠原產(chǎn)生或成熟失調(diào)有關(guān)的疾病。雖然不希望為任何特定的理論所束縛，據(jù)信當(dāng)對(duì)動(dòng)物對(duì)象，包括人體給藥時(shí)，本發(fā)明化合物可體內(nèi)抑制C-蛋白酶，從而有效地調(diào)整、調(diào)節(jié)或抑制膠原的產(chǎn)生或成熟。結(jié)果，化合物能治療或預(yù)防與膠原產(chǎn)生或成熟失調(diào)有關(guān)的疾病。
可根據(jù)本發(fā)明治療或預(yù)防的與膠原相關(guān)的疾病包括病理性的纖維化或疤痕化，如心內(nèi)膜硬化、原發(fā)性間隙纖維化、間隙肺纖維化、肌肉周圍纖維化、Symmer纖維化、中樞周圍纖維化、肝炎、皮膚纖維瘤、膽汁性肝硬變、酒精性肝硬變、急性肺纖維化、原發(fā)性肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征、腎纖維化/血管球性腎炎、腎纖維化/糖尿病性的腎病、硬皮病/全身、硬皮病/局部、瘢痕瘤、疤痕過度肥大、嚴(yán)重的關(guān)節(jié)粘連/關(guān)節(jié)炎、骨髓纖維變性、角膜疤痕、膽囊纖維化、肌肉營(yíng)養(yǎng)失調(diào)(duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良)、心纖維化、肌纖維化/視網(wǎng)膜分離、食管狹窄和payronles疾病。此外，手術(shù)，包括疤痕修正/整形手術(shù)、青光眼、白內(nèi)障纖維化、角膜疤痕、關(guān)節(jié)粘連、宿主抗移植物的疾病、腱手術(shù)、神經(jīng)截留、杜普伊特倫攣縮、OB/GYN粘連/纖維化、骨盆粘連、硬膜外纖維化、再狹窄會(huì)誘發(fā)或引起進(jìn)一步的纖維化疾病。進(jìn)一步的是，化療會(huì)引發(fā)纖維化疾病，包括例如肺纖維化等的疾病。
5.5藥物制劑和給藥途徑本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或其水合物可用各種給藥途徑或模式給予對(duì)象，包括人體。合適的給藥途徑包括，但不限于，吸入、透皮、口服、直腸、經(jīng)粘膜、小腸內(nèi)和非胃腸道給藥，包括肌內(nèi)、皮下和靜脈注射。
本文揭示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物可單個(gè)給予、與本發(fā)明的其它化合物組合給予和/或與其它治療劑以合劑組合給予。當(dāng)然，與本發(fā)明化合物共同給藥的治療劑的選擇部分根據(jù)被治療的疾病而定。
例如，本發(fā)明化合物可在含有用來治療疼痛和其它癥狀和與纖維化疾病相關(guān)的副作用的藥劑的合劑中給藥。本發(fā)明化合物也可在含有通常用來治療纖維化疾病的其它藥劑的合劑中給藥。
可給予活性化合物本身或以包含活性化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物形式。給予的化合物可為對(duì)映體純，或是對(duì)映體的混合物。用于本發(fā)明的藥物組合物可以常規(guī)方式用一種或多種藥理上可接受的載體(包括便于使活性化合物加工成藥用制劑的賦形劑和輔劑)配制。合適的制劑根據(jù)所選擇的給藥途徑而定。注射用時(shí)，本發(fā)明藥劑可配制成水溶液，優(yōu)選的是在生理學(xué)上相容的緩沖液，如Hanks溶液、Ringer溶液或生理鹽水緩沖液中進(jìn)行配制。對(duì)于經(jīng)粘膜給藥，配制中可使用適合透過屏障的滲透劑。這類滲透劑是本技術(shù)領(lǐng)域公知的。
對(duì)于口服給藥，通過使活性化合物與本技術(shù)領(lǐng)域已知的藥學(xué)上可接受的載體組合來配制化合物。這類載體能使本發(fā)明化合物配制成片劑、丸劑、糖衣丸、膠囊劑、液體、凝膠劑、糖漿劑、漿狀物、懸浮液等供被治療的病人口服攝入。這樣得到口服的口服的藥物制劑，(需要時(shí))在加入合適的輔劑后，任選地研磨所得的混合物，加工顆?；旌衔?，得到片劑或糖衣丸的芯材。合適的賦形劑是填料諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制劑，如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。需要時(shí)，可加入崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽，如藻酸鈉。
糖衣丸的芯材具有合適的包衣，可使用濃縮的糖溶液作包衣，所述的壤溶液可任選地含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、紫膠漆溶液和合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物?？上蚱瑒┗蛱且峦璧陌轮屑尤肴玖匣蝾伭瞎┳R(shí)別或表征不同活性化合物劑量。
可口服的藥物制劑包括由明膠制備的推入-固定膠囊，和由明膠和增塑劑(如甘油或山梨醇)制備的密封軟膠囊。推入-固定膠囊可含有與諸如乳糖的填料、諸如淀粉的粘合劑和/或諸如滑石粉或硬脂酸鎂的潤(rùn)滑劑，和任選的穩(wěn)定劑混合的活性組分。在軟膠囊中，活性化合物可溶于或懸浮于合適的液體，如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。另外，可加入穩(wěn)定劑。所有的口服制劑應(yīng)當(dāng)為適合這類給予的劑量。
對(duì)于頰部給藥，組合物可為常規(guī)方式配制的片劑或錠劑形式。
對(duì)于吸入給藥，本發(fā)明化合物可常規(guī)地以來自加壓包裝或噴嘴的氣霧劑形式給予，使用合適的拋射劑，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟甲烷、二氧化碳或其它合適的氣體。對(duì)于加壓的氣霧劑，通過提供閥來定量釋放藥劑可決定單位劑量。如用于吸入或吹入的明膠的膠囊和藥筒可配制成含有化合物和合適粉末基料(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
可配制成化合物使其通過注射，如大丸藥注射或連續(xù)輸液供非胃腸道給藥。注射用制劑可為單位劑型，如在安瓿里，或在加入保存劑的多劑量容器里。組合物可為在油狀或水性賦形劑里的懸浮液、溶液或乳劑，可含有懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的配制用試劑。
供非胃腸道給藥的藥物制劑包括活性化合物水溶形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的懸浮液可制備成合適的油性注射懸浮液。合適的親脂性溶劑或賦形劑包括脂肪酸，如芝麻油，或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或三甘油脂，或脂質(zhì)體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或右旋糖。任選的是，懸浮液也可含有合適的穩(wěn)定劑或能增加化合物的溶解度從而能制備高濃度溶液的試劑。
或者，活性組分可為粉末形式，使用前可用合適的賦形劑，如無菌的無熱原的水構(gòu)建。
化合物也可配制成含有如常規(guī)栓劑基底(如可可脂或其它甘油酯)的直腸組合物，如栓劑或保持灌腸劑。
除了前述的制劑外，化合物也可配制成貯庫制劑。這類長(zhǎng)效制劑可通過植入或透皮釋放(如皮下或肌肉內(nèi)釋放)、肌肉注射或透皮貼劑來給藥。這樣，化合物可用合適的聚合材料或疏水材料(如在可接受的油里的乳劑)或離子交換樹脂進(jìn)行配制，或作為幾乎不溶的衍生物，如作為幾乎不溶的鹽進(jìn)行配制。
藥物組合物也可包含合適的固體或凝膠相載體或賦形劑。這類載體或賦形劑的例子包括，但不限于，碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠和諸如聚乙二醇的聚合物。
5.5.1有效劑量適合用于本發(fā)明的藥物組合物包括含有達(dá)到其目的的有效量的活性組分的組合物。更具體的是，治療有效量表示能有效防止被治療對(duì)象的現(xiàn)有癥狀的發(fā)展或減輕其現(xiàn)有癥狀的用量。有效量的測(cè)定是在本技術(shù)領(lǐng)域人員能力范圍內(nèi)的，特別是可根據(jù)本文揭示的細(xì)節(jié)來決定。
對(duì)于本發(fā)明使用方法的任何化合物，治療有效劑量可從細(xì)胞培養(yǎng)分析中進(jìn)行初步估計(jì)。例如，可在動(dòng)物模式中配制成一個(gè)劑量來達(dá)到包括細(xì)胞培養(yǎng)中測(cè)定的IC50(即使C-蛋白酶活性的抑制達(dá)到最大抑制一半時(shí)的試驗(yàn)化合物濃度)的循環(huán)的濃度范圍。這類信息可用來更精確地決定驛于人的有用的劑量。
治療有效量指使病人癥狀減輕或延長(zhǎng)病人壽命的化合物用量。這類化合物的毒性和治療效力可通過標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)方法，在細(xì)胞培養(yǎng)或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中測(cè)定，如測(cè)定LD50(50％群體致死的劑量)和ED50(50％群體有效的治療劑量)。毒性和治療效力的劑量比是治療指數(shù)，它可表達(dá)為L(zhǎng)D50與ED50的比。治療指數(shù)高的化合物是優(yōu)選的。從這些細(xì)胞培養(yǎng)分析和動(dòng)物研究中得到的數(shù)據(jù)可用來明確地表達(dá)對(duì)人使用的劑量范圍。這類化合物的劑量?jī)?yōu)選地在包括幾乎沒有或沒有毒性的ED50的循環(huán)的濃度的范圍里。劑量可在該范圍里根據(jù)所用的劑型和給藥途徑進(jìn)行改變。醫(yī)生會(huì)根據(jù)病人的病情來選擇確切的制劑、給藥途徑和劑量。參見，如Fingl等，1975，“治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)(ThePharmacological Basis of Therapeutics)”第1章，p.1。
可對(duì)癥地調(diào)節(jié)劑量和間隔以得到足以維持C-蛋白酶抑制效應(yīng)的活性部分的血藥濃度最低有效濃度(MEC)。MEC會(huì)隨每個(gè)化合物而變，但可由體外數(shù)據(jù)來估算；例如，用本文的試驗(yàn)來測(cè)定達(dá)到50-90％C-蛋白酶抑制所需的濃度。達(dá)到MEC必需的劑量根據(jù)個(gè)體特征和給藥途徑而定。但是，HPLC分析或生物分析可用來測(cè)定血藥濃度。
給藥間隔也可用MEC值來測(cè)定。給予化合物的方案應(yīng)使血藥濃度在10-90％，優(yōu)選的是30-90％，最好是50-90％的時(shí)間里處在MEC以上。
若局部給藥或選擇性地?cái)z入，藥物的有效局部濃度可能與血藥濃度不相關(guān)。
給予的組合物量當(dāng)然根據(jù)被治療的對(duì)象、對(duì)象的體重、疾病的嚴(yán)重程度、給藥方式和處方醫(yī)生的制斷而定。
5.5.2包裝需要時(shí)，組合物可保存在包裝中或分配裝置里，其中含有活性組分的一個(gè)或多個(gè)單位劑型。包裝可，如包含金屬箔或塑料箔，如發(fā)泡(blister)包裝。包裝或分配裝置中可帶有給藥說明書，也可制備包含被配制在相容的藥用載體里的本發(fā)明化合物的組合物，放在合適的容器里并在標(biāo)簽上寫出治療的適應(yīng)癥。標(biāo)簽上寫出的合適病癥可包括治療關(guān)節(jié)炎或任何其它纖維化疾病。
6.實(shí)施例化合物合成本發(fā)明化合物可根據(jù)已知技術(shù)進(jìn)行合成。下面是合成本發(fā)明特定化合物的優(yōu)選方法。
6.1合成N-羥基-3-〔(芐基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基〕丙酰胺(FG121) 6.6.1 3-[(芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基]-丙酸乙酯將丙烯酸乙酯(1.05克；10毫摩爾)和芐基胺(1.10克；10毫摩爾)溶于無水乙醇，在室溫下攪拌18小時(shí)。減壓除去乙醇，所得的油溶于CH2Cl2(20毫升)。加入對(duì)甲氧基苯磺酰氯(2.10克，10毫摩爾)和三乙胺(1.05克；10毫摩爾)，使所得的混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。用CH2Cl2(30毫升)稀釋反應(yīng)物，用1N HCl(2×50毫升)洗滌，水層用新鮮CH2Cl2(50毫升)反萃取。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。用制備性HPLC純化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)混合物洗脫，得到3.36克(89％)淡黃色油的標(biāo)題化合物。300MHz1H-NMR(CDCl3)δ1.18(t，3H)，2.42(m，2H)，3.38(m，2H)，3.89(s，3H)，4.02(m，2H)，4.32(s，2H)，7.00(m，2H)，7.30(m，5H)，7.79(m，2H)。
6.1.2 N-羥基-3-〔(芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺將新鮮制備的羥基胺試劑(20毫升；20毫摩爾)加到3-〔(芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基〕丙酸乙酯(3.30克；8.8毫摩爾)中，在室溫下攪拌所得的混合物18小時(shí)。將混合物倒入1N HCl(100毫升)，用CH2Cl2(2×100毫升)萃取。合并的萃取物用飽和NaCl(1×100ml)洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)得到粗制的膠狀物。用乙醚研磨得到2.33克(68％)米色固體的標(biāo)題化合物。300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ2.06(m，2H)，3.25(m，2H)，3.87(s，3H)，4.33(s，2H)，7.16(d，2H)，7.20-7.42(m，5H)，7.80(d，2H)，8.70(bs，1H)，10.38(s，1H)。
6.2 N-芐基-N-對(duì)-甲氧基苯磺?；?G-氨基丁酰基異羥肟酸(FG 122)6.2.1 N-芐基對(duì)-甲氧基苯磺酰胺將芐基胺(3.75克；35毫摩爾)，對(duì)-甲氧基苯磺酰氯(6.20克；30毫摩爾)和三乙胺(3.20克；31毫摩爾)溶于CH2Cl2(50ml)。使得到的溶液在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。溶液用0.5N HCl(2×50ml)洗滌，水層再用CH2Cl2反萃取。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)得到7.05克(85％)白色固體的標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ3.08(s，3H)，4.12(d，2H)，4.92(t，1H)，6.97(d，2H)，7.18-7.30(m，5H)，7.80(d，2H)。
6.2.2 N-芐基-對(duì)-甲氧基苯磺?；?γ-氨基丁酸乙酯將N-芐基對(duì)-甲氧基苯磺酰胺(2.77克；10毫摩爾)溶于無水DMF(35毫升)，在氬氣下攪拌。加入氫化鈉[60％在礦物油里(0.55克，14毫摩爾)]，使所得的混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)。依次加入4-溴丁酸乙酯(2.95克；15毫摩爾)和碘化鈉(250毫克)，使反應(yīng)物加熱到90℃達(dá)6小時(shí)。冷卻到室溫后，將混合物倒入乙醚(100毫升)，用水(2×100毫升)萃取。有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)得到油。用制備性HPLC純化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)混合物洗脫，得到3.62克(93％)的油狀物的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(t，3H)，1.65(m，2H)，2.16(t，2H)，3.14(m，2H)，3.88(s，3H)，4.05(m，2H)，4.30(s，2H)，6.90(mk，2H)，7.29(m，5H)，7.77(m，2H)。
6.2.3 N-芐基-N-對(duì)-甲氧基苯磺?；?γ-氨基丁?；惲u肟酸將新鮮制備的羥基胺試劑(20毫升；20毫摩爾)加入N-苯基-N-對(duì)-甲氧基苯磺?；?β-氨基丙酸乙酯(3.55克；9.1毫摩爾)，所得的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物倒入1N HCl(100毫升)，用CH2Cl2(2×100ml)萃取。合并的萃取物用飽和NaCl水溶液(1×100ml)洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)，得到粗制的膠狀物。用乙醚研磨得到1.83克(55％)褐色固體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.46(m，2H)，1.77(t，2H)，3.03(t，2H)，3.86(s，3H)，4.28(s，2H)，7.12(d，2H)，7.38(m，5H)，7.80(d，2H)，8.66(s，1H)，10.22(s，1H)。
6.3 N-苯基-N-對(duì)-甲氧基苯磺酰基-氨基乙酸異羥肟酸(FG 123)的合成6.3.1 N-苯基-N-對(duì)-甲氧基苯磺?；?氨基乙酸酯將N-苯基對(duì)-甲氧基苯磺酰胺苯胺(2.80克；30毫摩爾)，對(duì)-甲氧基苯磺酰氯(6.20克；30毫摩爾)和三乙胺(3.20克；31毫摩爾)溶于CH2Cl2(50毫升)，使所得的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。溶液用0.5N HCl(2×50毫升)洗滌，水層再用CH2Cl2(50毫升)反萃取。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)得到6.66克(84％)標(biāo)題化合物，稠厚的油狀物，靜置后固化。
1H-NMR(CDCl3)δ3.79(s，3H)，6.87(d，2H)，7.10(d，2H)，7.21(m，3H)，7.75(m，2H)。
6.3.2 N-苯基-N-對(duì)-甲氧基苯磺酰基-氨基乙酸乙酯將N-苯基對(duì)-甲氧基苯磺酰胺(2.63克；10毫摩爾)溶于無水THF(50毫升)，在氬氣下攪拌。加入氫化鈉[60％在礦物油中(0.55克；14毫摩爾)]，使所得的混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)。依次加入溴乙酸乙酯(2.50克；15毫摩爾)和碘化鈉(200毫克)，使反應(yīng)物在室溫下攪拌72小時(shí)。將混合物倒入乙醚(100毫升)，用水(2×100毫升)萃取。有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)成半固體。用制備性HPLC純化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)混合物洗脫，得到2.80克(80％)淡黃色固體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(t，3H)，3.86(s，3H)，4.12(m，2H)，4.40(s，2H)，6.89(m，2H)，7.17-7.32(m，5H)，7.61(d，2H)。
6.3.3 N-苯基-N-對(duì)-甲氧基苯磺?；?氨基乙酸異羥肟酸將新鮮制備的羥基胺試劑(16ml；16毫摩爾)加入N-苯基-N-對(duì)-甲氧基苯磺?；?氨基乙酸乙酯(2.80克；8.0毫摩爾)，使所得的混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。將混合物倒入1N HCl(100毫升)，用CH2Cl2(2×100ml)萃取。合并的萃取物用飽和NaCl水溶液(1×100ml)洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)得到粗制品。用乙醚研磨，得到1.75克(65％)標(biāo)題化合物的白色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.83(s，3H)，4.13(s，2H)，7.03-7.15(2m，4H)，7.30(m，3H)，7.54(d，2H)，8.89(bs，1H)，10.60(s，1H)。
6.4合成N-羥基-3-[(苯基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基)-丙酰胺(FG 124) 6.4.1 3-苯基氨基-丙酸乙酯將丙烯酸乙酯(2.05克；20毫摩爾)和苯胺(1.85克；20毫摩爾)加到濃HCl溶液(1.5毫升)在無水乙醇(20毫升)中的溶液里，使所得的混合物回流20小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻到室溫，然后倒入1N NaOH(100毫升)，用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。合并的有機(jī)層用水(2×100毫升)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)得到2.85克(80％)淡琥珀色油的標(biāo)題化合物。300MHz1H-NMR(CDCl3)δ1.27(t，3H)，2.61(t，2H)，3.46(t，2H)，4.16(q，2H)，6.63(d，2H)，6.72(m，1H)，7.17(m，2H)。
6.4.2 3-[(苯基)-(4-甲氧基苯-磺酰基)氨基〕-丙酸乙酯將3-苯基氨基-丙酸乙酯(1.78；10毫摩爾)的粗制油和對(duì)-甲氧基苯磺酰氯(2.10克)溶于CH2Cl2(20ml)。加入三乙胺(1.05克；10毫摩爾)，使所得的混合物在室溫下攪拌過夜。用CH2Cl2(30毫升)稀釋反應(yīng)物，用1N HCl(2×50毫升)洗滌，水層用新鮮的CH2Cl2(50ml)反萃取。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。用制備性HPLC純化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)洗脫，得到3.34克(92％)淡黃色油的標(biāo)題化合物。300MHz1H-NMR(CDCl3)δ1.19(t，3H)，2.53(m，2H)，3.84(m，2H)，3.86(s，3H)，4.05(m，2H)，6.91(m，2H)，7.03(m，2H)，7.29(m，3H)，7.53(m，2H)6.4.3 N-羥基-3-〔(苯基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺將新鮮制備的羥基胺試劑(20毫升；20毫摩爾)加到3-[(苯基)-(4-甲氧基-苯磺?；?-氨基〕-丙酸乙酯(3.30克；9.1毫摩爾)，使所得的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物倒入1N HCl(100ml)中，用飽和NaCl水溶液(1×100ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)得到粗制膠狀物。用乙醚研磨，得到2.14克(68％)米色固體的標(biāo)題混合物。300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ2.12(t，2H)，3.74(t，2H)，3.86(s，3H)，7.03(d，2H)，7.08(d，2H)，7.32(m，3H)，7.47(d，2H)，8.74(s，1H)，10.35(s，1H)。
6.5 合成N-苯基-N-對(duì)-甲氧基苯磺酰基-G-氨基丁?；惲u肟酸(FG125)6.5.1 N-苯基-N-對(duì)-甲氧基苯磺?；?γ-氨基丁酸乙酯將N-苯基對(duì)-甲氧基苯磺酰胺(2.63克；10毫摩爾)溶于無水DMF(35毫升)，在氬氣下攪拌。加入氫化鈉[60％在礦物油中(0.55克；14毫摩爾)]，所得的混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)。依次加入4-溴丁酸乙酯(2.95克；15毫摩爾)和碘化鈉(250毫克)，將反應(yīng)加熱到90℃達(dá)24小時(shí)。冷卻到室溫后，將混合物倒入乙醚(100毫升)，并用水(2×100毫升(萃取。有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到固體。有制備的HPLC純化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)混合物洗脫，得到3.65克(91％)白色固體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(t，3H)，1.73(m，2H)，2.39(t，2H)，3.59(t，2H)，3.86(s，3H)，4.19(m，2H)，6.91(m，2H)，7.05(m，2H)，7.31(m，3H)，7.49(m，2H)。
6.5.2 N-苯基-N-對(duì)-甲氧基苯磺?；?γ-氨基丁?；惲u肟酸將新鮮制備的羥基胺試劑(20毫升；20毫摩爾)加到N-苯基-N-對(duì)-甲氧基苯磺?；?b-丙氨酸乙酯(3.50克；9.0毫摩爾)中，使所得的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物倒入1N HCl(100毫升)，用CH2Cl2(2×100毫升)萃取。合并的萃取物用飽和NaCl(1×100毫升)洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)得到粗制膠狀物。用乙醚研磨得到2.25克(69％)米色固體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.12(t，2H)，3.74(t，2H)，3.86(s，3H)，7.03(d，2H)，7.08(d，2H)，7.32(m，3H)，7.47(d，2H)，8.74(s，1H)，10.35(s，1H)。
6.6 合成N-羥基-3-〔(苯乙基)-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG126) 6.6.1 3-[(苯乙基)-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基〕-丙酸乙酯將丙烯酸乙酯(1.05克；10毫摩爾)和苯乙基胺(1.21克；10毫摩爾)溶于無水乙醇，在室溫下攪拌16小時(shí)。減壓蒸去乙醇，所得的油溶于CH2Cl2(20毫升)。加入對(duì)-甲氧基苯磺酰氯(2.10克；10毫摩爾)和三乙胺(1.05克；10毫摩爾)，所得的溶液在室溫下攪拌20小時(shí)。反應(yīng)混合物用CH2Cl2(30毫升)稀釋，用1N HCL(2×50毫升)洗滌，水層用新鮮CH2Cl2(50毫升)反萃取。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)。用制備性HPLC純化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)混合物洗脫，得到3.56克(91％)淡黃色油的標(biāo)題化合物。300MHz1H-NMR(CDCl3)δ1.26(t，3H)，2.58(m，2H)，2.86(m，2H)，3.34(m，2H)，3.44(m，2H)，3.86(s，3H)，4.13(m，2H)，6.95(m，2H)，7.15-7.32(m，5H)，7.73(m，2H)。
6.6.2 N-羥基-3-[(苯乙基)-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺將新鮮制備的羥基胺試劑(20毫升；20毫摩爾)加到3-[(苯乙基)-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基〕丙酸乙酯(3.30克；9.1毫摩爾)中，使所得的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物倒入1N HCl(100毫升)，用CH2Cl2(2×100毫升)萃取。合并的萃取物用飽和NaCl水溶液(1×100毫升)，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)得到粗制品膠狀物。用乙醚研磨得到2.23克(65％)米色固體的標(biāo)題化合物。
300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ2.23(t，2H)，2.74(m，2H)，3.23(m，2H)，3.34(m，2H)，3.83(s，3H)，7.11(d，2H)，7.15-7.34(m，5H)，7.72(d，2H)，8,78(s，1H)，10.50(s，1H)。
6.7 合成N-羥基-(2-苯基)乙基-N-4-甲氧基苯磺酰基甘氨酸異羥肟酸(FG 128) 6.7.1 N-(2-苯基)乙基-N-4-甲氧基苯磺?；?甘氨酸乙酯將鹽酸甘氨酸乙酯(1.40克；10毫摩爾)、苯基乙醛(1.32克；10毫摩爾)和冰醋酸加入甲醇(20毫升)，使所得的溶液在氬氣下冷卻到0℃。5分鐘后，一次加入氰基硼氫化鈉(0.65克；10毫摩爾)。使反應(yīng)物在0℃下攪拌2小時(shí)，然后在室溫下攪拌16小時(shí)。加入1N HCl(30毫升)淬滅反應(yīng)，所得的混合物再攪拌1小時(shí)。減壓除去甲醇后，剩余的水性混合物在冰浴里冷卻，用45％(w/w)KOH水溶液小心堿化到pH10，然后用EtOAc(2×50毫升)萃取。合并的萃取物用水(50毫升)和飽和NaCl水溶液(50毫升)洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)得到油。將此粗制物質(zhì)、對(duì)-甲氧基-苯磺酰氯(2.10克；10毫摩爾)和三乙胺(1.05克；10毫摩爾)溶于CH2Cl2(20毫升)，使所得的溶液在室溫下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)物用CH2Cl2(30毫升)稀釋，用1N HCl(2×50毫升)洗滌，水層用新鮮的CH2Cl2(50ml)反萃取，過濾并蒸發(fā)。用制備性HPLC純化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)混合物洗脫，得到2.25克(55％)淡黃色油的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(m，2H)，7.13-7.32(m，5H)，6.95(m，2H)，4.09(m，2H)，3.99(s，2H)，3.86(s，3H)，3.47(m，2H)，2.88(m，2H)，1.20(t，3H)。
6.7.2 N-(2-苯基)乙基-N-對(duì)-甲氧基苯磺?；拾彼岙惲u肟酸將新鮮制備的羥基胺試劑(12毫升；12毫摩爾)加到N-(2-苯基)乙基-N-對(duì)-甲氧基苯磺?；?甘氨酸乙酯(2.25克；5.5毫摩爾)中，使所得的混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。將混合物倒入1N HCl(100毫升)，用CH2Cl2(2×100ml)萃取。合并的萃取液用NaCl水溶液(1×100ml)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，減壓蒸發(fā)得到粗制品。用乙醚研磨得到1.50克(75％)的白色固體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.95(brs，1H)，7.75(d，2H)，7.10-7.30(m，5H)，7.08(d，2H)，3.84(s，3H)，3.74(s，2H)，3.30(m，2H)，2.76(m，2H)。
6.8 合成N-(2-苯基)乙基-N-對(duì)-甲氧基苯磺?；?G-氨基丁酰基異羥肟酸(FG 134)6.8.1 N-(2-苯基)乙基對(duì)-甲氧基苯磺酰胺將苯乙基胺(4.25克；35毫摩爾)、對(duì)-甲氧基苯磺酰氯(6.20克；30毫摩爾)和三乙胺(3.32克；32毫摩爾)溶于CH2Cl2(50毫升)，所得的溶液在室溫下攪拌20小時(shí)。溶液用1N HCL(2×50毫升)洗滌，水層用新鮮CH2Cl2(50毫升)反萃取。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)，得到7.51克(86％)稠厚的淡黃色油。1H-NMR(CDCl3)δ2.77(t，2H)，3.20(q，2H)，3.88(s，3H)，4.60(t，1H)，6.96(d，2H)，7.05-7.30(m，5H)，7.75(d，2H)。
6.8.2 N-(2-苯基)乙基-N-對(duì)-甲氧基苯磺?；?γ-氨基丁酸乙酯將N-(2-苯基)乙基對(duì)-甲氧基苯磺酰胺(2.95克；10毫摩爾)溶于無水DMF(35毫升)，在氬氣下攪拌。加入氫化鈉[60％在礦物油中(0.55克；14毫摩爾)]，所得的混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)。依次加入4-溴丁酸乙酯(2.95克；15毫摩爾)和碘化鈉(250毫克)，使反應(yīng)加熱到90℃達(dá)6小時(shí)。冷卻到室溫后，將混合物倒入乙醚(100毫升)，用水(2×100毫升)萃取。有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到油。用制備性HPLC純化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)洗脫，得到3.72克(92％)標(biāo)題化合物的油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(t，3H)，1.85(m，2H)，2.33(t，2H)，2.86(m，2H)，3.18(m，2H)，3.32(m，2H)，3.86(s，3H)，4.13(m，2H)，6.95(m，2H)，7.15-7.32(m，5H)，7.73(m，2H)。
6.8.3 N-(2-苯基)乙基-N-對(duì)-甲氧基苯磺?；?γ-氨基丁?；惲u肟酸將新鮮制備的羥基胺試劑(20毫升；20毫摩爾)加到N-(2-苯基)乙基-N-對(duì)-甲氧基苯磺?；?-β-氨基丙酸乙酯(3.65克；9.1毫摩爾)中，使所得的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物倒入1N HCl(100毫升)，用CH2Cl2(2×100毫升)萃取。合并的萃取物用飽和NaCl水溶液(1×100毫升)洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)得到粗制品膠狀物。用乙醚研磨得到2.54克(71％)標(biāo)題化合物的油。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.68(m，2H)，1.96(t，2H)，2.77(t，2H)，3.11(t，2H)，3.29(t，2H)，3.83(s，3H)，7.26-7.08(m，7H)，7.72(d，2H)，8.69(s，1H)，10.23(s，1H)。
6.9 合成N-4-甲氧基苯基-N-4甲氧基苯磺酰基-甘氨酸異羥肟酸(FG202)6.9.1 N-4-甲氧基苯基-N-4-甲氧基苯磺酰甘氨酸乙酯將N-4-甲氧基苯基4-甲氧基苯磺酰胺(1.46克；5.00毫摩爾)溶于無水DMF(25毫升)，在氬氣下攪拌。加入氫化鈉[60％在礦物油中(224mg；7.0毫摩爾)]，使混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入溴乙酸乙酯(1.25克；7.5毫摩爾)和催化量的碘化鈉，所得的混合物在90℃下加熱過夜。將反應(yīng)物倒入乙醚(50毫升)，用水(2×50毫升)洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)得到油。用制備性HPLC純化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)混合物洗脫，得到1.75克(92％)淡黃色油的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(t，3H)，3.76(s，3H)，3.86(s，3H)，4.14(q，2H)，4.35(s，2H)，6.79(d，2H)，6.91(d，2H)，7.10(d，2H)，7.60(d，2H)。
6.9.2 N-4-甲氧基苯基-N-4-甲氧基苯磺?；?甘氨酸異羥肟酸將新鮮制備的羥基胺試劑(20毫升；20毫摩爾)加到N-4-甲氧基苯基-N-4-甲氧基苯磺酰基-甘氨酸乙酯(673毫克；1.77毫摩爾)中，使所得的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入1N HCl(40毫升)，用CH2Cl2(2×40毫升)萃取。合并的萃取物用飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)得到粗制品。用乙醚研磨得到405毫克(63％)白色固體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.72(s，3H)，3.84(s，3H)，4.06(s，2H)，6.84(d，2H)，7.01(d，2H)，7.07(d，2H)，7.53(d，2H)，8.86(bs，1H)，10.57(s，1H)。
6.10 合成N-(4-甲氧基苯基)乙基-N-4-甲氧基苯磺酰基-甘氨酸異羥肟酸(FG 204)6.10.1 N-(4-甲氧基苯基)乙基-N-4-甲氧基苯磺?；拾彼嵋阴-(4-甲氧基苯基)乙基4-甲氧基苯磺酰胺(1.50克；4/67毫摩爾)溶于無水DMF(20毫升)，在氬氣下攪拌。加入氫化鈉[60％在礦物油中(224mg；5.6毫摩爾)]，使混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入溴乙酸乙酯(780毫升；7.00毫摩爾)，使反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物倒入乙醚(50毫升)，有機(jī)物質(zhì)用水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和蒸發(fā)得到油。用制備性HPLC純化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)混合物洗脫，得到1.76克(93％)淡黃色油的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(t，3H)，2.81(t，2H)，3.43(t，2H)，3.78(s，3H)，3.85(s，3H)，3.98(s，2H)，4.08(q，2H)，6.81(d，2H)，6.94(d，2H)，7.06(d，2H)，7.76(d，2H)。
6.10.2 N-(4-甲氧基苯基)乙基-N-4-甲氧基苯磺?；?甘氨酸異羥肟酸將新鮮制備的羥基胺試劑(6毫升；6毫摩爾)加到N-(4-甲氧基苯基)乙基-N-4-甲氧基苯磺?；?甘氨酸乙酯(758毫克；1.86毫摩爾)中，使所得的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入1N HCl(40毫升)，用CH2Cl2(2×40毫升)萃取。合并的萃取物用飽和NaCl水溶液(40毫升)洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)得到粗制品。用乙醚研磨得到327毫克(44％)白色固體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.69(t，2H)，3.25(t，2H)，3.71(s，3H)，3.82(s，3H)，6.81(d，2H)，7.07(m，4H)，7.74(d，2H)，8.94(s，1H)，10.63(s，1H)。
6.11 合成N-羥基-3-〔(4-甲氧基苯乙基)-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 206) 6.11.1 3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基〕-丙酸乙酯將丙烯酸乙酯(1.05克；10毫摩爾)和2-(4-甲氧基苯基)乙胺(1.52克；10.0毫摩爾)溶于無水乙醇，在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶液，將粗制的3-(4-甲氧基苯乙基-氨基)-丙酸乙酯(1.25克；5.0毫摩爾)溶于CH2Cl2(50毫升)。加入4-甲氧基苯磺酰氯(1.15克；5.5毫摩爾)和三乙胺(0.5克；5.0毫摩爾)，使混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)物用1N HCl(2×50毫升)洗滌，水層用CH2Cl2(50毫升)反萃取。合并的萃取物用飽和NaCl水溶液(100毫升)洗滌，用MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)得到油。有制備性HPLC純化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)混合物洗脫，得到1.86克(88％)淡黃色油的標(biāo)題化合物。300MHz1H-NMR(CDCl3)δ1.25(t，3H)，2.59(t，2H)，2.80(m，2H)，3.30(m，2H)，3.42(t，2H)，3.78(s，3H)，3.86(s，3H)，4.11(q，2H)，6.82(d，2H)，6.95(d，2H)，7.08(d，2H)，7.72(d，2H)。
6.11.2 N-羥基-3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺將新鮮制備的羥基胺試劑(6毫升；6毫摩爾)加到3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基〕丙酸乙酯(587毫克；1.40毫摩爾)中，使所得的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入1N HCl(40毫升)，用CH2Cl2(2×40毫升)萃取。合并的萃取物用飽和NaCl水溶液(40毫升)洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)得到粗制品。用乙醚研磨得到408毫克(71％)白色固體的標(biāo)題化合物。
300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ2.24(t，2H)，2.68(t，2H)，3.21(t，2H)，3.31(m，2H)， 3.72(s，3H)，3.84(s，3H)，6.84(d，2H)，7.11(d，4H)，7.71(d，2H)，8.78(s，1H)，10.49(s，1H)。
6.12 合成N-羥基-3-〔(4-甲氧基苯乙基)-(正丁烷磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 207) 6.12.1 3-[(4-甲氧基苯乙基)-(正丁烷磺酰基)-氨基〕-丙酸乙酯將粗制的3-(4-甲氧基苯乙基-氨基)-丙酸乙酯(1.25克；5.0毫摩爾)溶于CH2Cl2(50毫升)。加入丁烷磺酰氯(1.57克；10.0毫摩爾)和三乙胺(0.5克；5.0毫摩爾)，使所得的混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)物用1N HCl(2×50毫升)洗滌，水層用CH2Cl2(50毫升)反萃取。合并的有機(jī)層用飽和NaCl(100毫升)洗滌，用MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)得到油。用制備性HPLC純化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)混合物洗脫，得到1.66克(89％)淡黃色油的標(biāo)題化合物。300MHz1H-NMR(CDCl3)δ0.90(t，3H)，1.26(t，3H)，1.35(m，2H)，1.67(m，2H)，2.63(t，2H)，2.76(m，2H)，2.84(t，2H)，3.42(t，2H)，3.54(t，2H)，3.78(s，3H)，4.15(q，2H)，4.15(q，2H)，6.84(d，2H)，7.13(d，2H)。
6.12.2 N-羥基-3-[(4-甲氧基苯乙基)-(正丁烷磺?；?-氨基〕-丙酰胺將新鮮制備的羥基胺試劑(8毫升；8毫摩爾)加到3-[(4-甲氧基苯乙基)-(正丁烷磺?；?-氨基〕丙酸乙酯(935毫克；2.52毫摩爾)中，使所得的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入1N HCl(40毫升)，用CH2Cl2(2×40毫升)萃取。合并的萃取物用飽和NaCl水溶液(40毫升)洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)得到545毫克膠狀物，用乙醚和己烷研磨時(shí)不結(jié)晶。
300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ0.86(t，3H)，1.31，2H)，1.54(m，2H)，2.28(t，2H)，2.76(t，2H)，2.96(m，2H)，3.32(t，2H)，3.42(t，2H)，3.72(s，3H)，6.86(d，2H)，7.16(d，2H)，8.79(s，1H)，10.52(s，1H)。
6.13 合成N-羥基-3-〔(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 208) 6.13.1 3-[(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酸乙酯將丙烯酸乙酯(2.05克；20毫摩爾)和茴香胺(2.46克；20毫摩爾)加到濃鹽酸(1.5毫升)在無水乙醇(20毫升)中的溶液，所得的混合物回流48小時(shí)。將反應(yīng)冷卻到室溫，然后倒入1N NaOH(100毫升)，用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。合并的有機(jī)層用水(2×100毫升)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到3.15克(70％)褐色油。將部分粗制的3-(4-甲氧基苯基-氨基)丙酸乙酯(1.12克；5.0毫摩爾)溶于CH2Cl2(50毫升)。加入4-甲氧基苯磺酰氯(1.15克；5.5毫摩爾)和三乙胺(0.5克；5.0毫摩爾)，所得的溶液在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用1N HCl(2×50毫升)洗滌，水層用新鮮CH2Cl2(50毫升)反萃取。合并的萃取物用飽和NaCl水溶液(100毫升)洗滌，用MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)得到油。用制備性HPLC純化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)混合物洗脫，得到1.42克(72％)淡褐色油的標(biāo)題化合物。300MHz1H-NMR(CDCl3)δ1.20(t，3H)，2.52(t，2H)，3.78(t，2H)，3.79(s，3H)，3.86(s，3H)＜4.05(q，2H)，6.80(m，2H)，6.92(m，4H)，7.53(m，2H)。
6.13.2 N-羥基-3-[(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺將新鮮制備的羥基胺試劑(6毫升；6毫摩爾)加到3-[(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕丙酸乙酯(507毫克；1.29毫摩爾)中，使所得的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入1N HCl(40毫升)，用CH2Cl2(2×40毫升)萃取。合并的萃取物用飽和NaCl水溶液(40毫升)洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)得到362毫克(74％)的膠狀物，用乙醚和己烷研磨時(shí)不結(jié)晶。300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ2.24(t，2H)，3.67(t，2H)，3.75(s，3H)＜3.84(s，3H)，6.90(m，4H)，7.09(d，2H)，7.47(d，2H)，8.73(s，1H)，10.35(s，1H)。
6.14 合成N-羥基-3-〔(二苯基甲基)-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 256) 6.14.1 3-[(二苯基甲基)-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基〕-丙酸乙酯將丙烯酸乙酯(1.05克；10毫摩爾)和二苯基甲胺(1.83克；10.0毫摩爾)溶于無水乙醇(25毫升)，在70℃下攪拌過夜。蒸發(fā)溶液，粗制的3-(二苯基甲基氨基)丙酸乙酯(2.85克；10.0毫摩爾)溶于DMF(50毫升)。加入4-甲氧基苯磺酰氯(2.30克；11.0毫摩爾)和吡啶(10毫升)，使混合物在70℃下攪拌過夜。黑色的反應(yīng)物用1N HCL(2×100毫升)洗滌。合并的萃取物用飽和NaCl水溶液(100毫升)洗滌，用MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)得到油。黑色殘留物經(jīng)硅膠濾墊，用己烷/乙酸乙酯分級(jí)梯度洗脫來除去極性物質(zhì)。用制備性HPLC純化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)混合物洗脫，得到1.06克(23％)淡黃色油的標(biāo)題化合物。300MHz1H-NMR(CDCl3)δ1.16(t，3H)，2.12(m，2H)，3.57(m，2H)，3.84(s，3H)，3.99(q，2H)，6.48(s，1H)，6.83(d，2H)，7.04(m，4H)，7.24(m，6H)，7.64(d，2H)。
6.14.2 N-羥基-3-[(二苯基甲基)-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺將新鮮制備的羥基胺試劑(8毫升；8毫摩爾)加到3-[(二苯基甲基)-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基〕丙酸乙酯(563毫克；1.24毫摩爾)中，使所得的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入1N HCl(100毫升)，用CH2Cl2(2×50毫升)萃取。合并的萃取物用飽和NaCl水溶液(100毫升)洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)得到粗制品。用乙醚研磨得到262毫克(48％)白色固體的標(biāo)題化合物。
300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ1.81(m，2H)，3.40(m，2H)，3.84(s，3H)，6.31(s，3H)，6.31(s，1H)，7.02(m，6H)，7.28(m，6H)，7.71(d，2H)，8.59(s，1H)，10.23(s，1H)。
6.15 合成N-羥基-3-〔(4-氯芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1237)6.15.1 3-[(4-氯芐基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酸乙酯在室溫下向β-氨基丙酸乙酯(154毫克，1毫摩爾)在無水二氯甲烷(7毫升)中的溶液加入三乙胺(101毫克，1毫摩爾)和4-氯苯甲醛(155毫克，1.1毫摩爾)。攪拌0.5小時(shí)后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(318毫克，1.5毫摩爾)，使反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時(shí)，然后加入4-甲氧基苯磺酰氯(207毫克，1毫摩爾)和三乙胺(152毫克，1.5毫摩爾)。使所得的混合物攪拌18小時(shí)，用檸檬酸(10毫升)淬滅，30分鐘后，用二氯甲烷(2×30毫升)萃取。分離各相，有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾和濃縮。粗制品經(jīng)硅膠層析純化(2/1己烷/乙酸乙酯)得到3-[(4-氯芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基〕-丙酸乙酯(44毫克，0.1毫摩爾)。
6.15.2 N-羥基-3-[(4-氯芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1237)將新鮮制備的NH2OH溶液(1M在甲醇中)(0.2毫升；0.2毫摩爾)加到3-[(4-氯芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基〕丙酸乙酯(44毫克，0.1毫摩爾)中。在室溫下攪拌18小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物。粗制品用乙醚研磨，凍干殘留物，得到N-羥基-3-〔(4-氯芐基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(30毫克，0.08毫摩爾)的淡黃色固體。1H-NMR(三六○MHz，DMSO-d6)δ7.75(d，J＝8.8Hz，2H0，7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，4.28(s，2H)，3.85(s，3H)，3.20(br t，J＝7.8Hz，2H)，1.86(t，J＝8.1Hz，2H)。
6.16 合成N-羥基-3-〔(4-甲氧基苯乙基)-(3-氨基苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1492)6.16.1 3-[(4-甲氧基苯乙基)-(3-硝基苯磺酰基)-氨基〕-丙酸甲酯使丙烯酸甲酯(6.0克；69.7毫摩爾)和對(duì)-甲氧基苯乙胺(10.5克；69.7毫摩爾)在無水甲醇(88毫升)中的混合物回流3天，然后濃縮，得到3-[(4-甲氧基苯乙基)氨基〕-丙酸甲酯(16.2克)。
向3-[(4-甲氧基苯乙基)氨基〕-丙酸甲酯(3.0克，12.6毫摩爾)在無水二氯甲烷(35毫升)中的溶液中加入3-硝基苯磺酰氯(2.8克，12.6毫摩爾)，然后加入三乙胺(2.6克，25.3毫摩爾)。在室溫下攪拌18小時(shí)后，混合物用1N HCl溶液(150毫升)淬滅，用二氯甲烷(100毫升)萃取。合并的有機(jī)層依次用1N HCl溶液(100毫升)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾和濃縮。粗制品經(jīng)硅膠快速層析(2.5/1到2/1己烷/EtOAc)純化，得到3-[(4-甲氧基苯乙基)-(3-硝基苯磺?；?-氨基〕-丙酸甲酯(3.28克，7.8毫摩爾)。
6.16.2 3-[(4-甲氧基苯乙基)-(3-氨基苯磺?；?-氨基〕-丙酸甲酯向3-[(4-甲氧基苯乙基)-(3-硝基苯磺?；?-氨基〕-丙酸甲酯在5/1甲醇/乙酸乙酯(30毫升)中的澄清溶液里加入10％Pd/C(300毫克)和甲酸銨(1.79克，28.4毫摩爾)。在室溫下攪拌24小時(shí)后，通過硅藻土墊濾去催化劑，濃縮濾液。殘留物在二氯甲烷(100毫升)和水(100毫升)之間分配。水層用另外的100毫升二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用水(100毫升)和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到3-[(4-甲氧基苯乙基)-(3-氨基苯磺?；?-氨基〕-丙酸甲酯(2.8克，7.1毫摩爾)的黃色膠狀產(chǎn)品。
6.16.3 N-羥基-3-[(4-甲氧基苯乙基)-(3-氨基苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1492)將新鮮制備的NH2OH溶液(1M在MeOH中)(0.6毫升；0.6毫摩爾)加到3-[(4-甲氧基苯乙基)-(3-氨基苯磺?；?-氨基〕-丙酸甲酯(110毫克；0.28毫摩爾)中。在室溫下攪拌18小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物，溶于10毫升水。用1N HCl溶液將混合物酸化到pH3-4，用乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。粗制品經(jīng)硅膠層析純化(10/1二氯甲烷/甲醇)，得到N-羥基-3-[(4-甲氧基苯乙基)-(3-氨基苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺(33毫克，0.08毫摩爾)。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，8.72(br s，1H)，7.23-6.25(m，8H)，5.57(br s，2H)，3.70(s，3H)，3.33(t，2H)，3.24(t，2H)，2.65(t，2H)，2.24(t，2H)。
6.17 合成N-羥基-3-〔(4-甲氧基苯乙基)-(4-(四唑-5-基)苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1496)6.17.1 3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-氰基苯磺?；?-氨基〕-丙酸甲酯使丙烯酸甲酯(6.0克；69.7毫摩爾)和對(duì)-甲氧基苯乙胺(10.5克；69.7毫摩爾)在無水甲醇(88毫升)中的混合物回流3天，然后濃縮，得到3-[(4-甲氧基苯乙基)氨基〕-丙酸甲酯(16.2克)。
向3-[(4-甲氧基苯乙基)氨基〕-丙酸甲酯(3.0克，12.6毫摩爾)在無水二氯甲烷(35毫升)中的溶液中加入4-氰基苯磺酰氯(2.6克，25.3毫摩爾)然后加入三乙胺(2.6克，25.3mmo1)。在室溫下攪拌18小時(shí)后，混合物用1N HCl溶液(150毫升)淬滅，用二氯甲烷(2×100毫升)萃取。合并的有機(jī)層依次用1N HCl溶液(100毫升)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾和濃縮。粗制品經(jīng)硅膠快速層析(2/1己烷/EtOAc)純化，得到3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-氰基苯磺?；?-氨基〕-丙酸甲酯(3.14克，7.8毫摩爾)。
6.16.2 3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-(四唑-5-基)苯磺?；?-氨基〕-丙酸甲酯使3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-氰基苯磺酰基)-氨基〕-丙酸甲酯(220毫克，0.55毫摩爾)、疊氮化鈉(43毫克，0.66毫摩爾)和鹽酸三乙胺(91毫克，0.66毫摩爾)在無水乙二醇二甲醚(3毫升)中的懸浮液回流48小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，再懸浮于水(10毫升)，用乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。有機(jī)層用0.5N HCl溶液和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，濃縮濾液得到3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-(四唑-5-基)苯磺酰基)-氨基〕-丙酸甲酯(112毫克，0.25毫摩爾)。
6.18 N-羥基-3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-(四唑-5-基)苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1496)將新鮮制備的NH2OH溶液(1M在MeOH中)(1.5毫升)加到3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-(四唑-5-基)苯磺酰基)-氨基〕-丙酸甲酯(112毫克；0.25毫摩爾)中。在室溫下攪拌18小時(shí)后，使反應(yīng)混合物在1N HCl溶液(20毫升)和乙酸乙酯(30毫升)之間分配。分離兩相，水層用另外的30毫升乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到N-羥基-3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-(四唑-5-基)苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺(52毫克，0.12毫摩爾)。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，8.74(br s，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝8.2Hz，2H)，6.81(d，J＝8.2Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.42(t，J＝7.5Hz，2H)，3.31(t，J＝7.9Hz，2H)，2.70(t，J＝7.6Hz，2H)，2.25(t，J＝7.5Hz，2H)。
6.19 N-羥基-N’，N’-二取代-丙酰胺根據(jù)反應(yīng)流程I、II和III制備實(shí)施例6.24.1到6.24.37中的N-羥基-N’，N’-二取代-丙酰胺。更具體的是，進(jìn)行下列步驟步驟1將丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯加到伯胺在乙醇(1.3毫升/毫摩爾)中的溶液。加熱(約90℃)回流混合物20小時(shí)，然后濃縮。
步驟2將步驟1的殘留物溶于二氯甲烷(2.8毫升/毫摩爾)，然后加入磺酰氯(1當(dāng)量)和Amberlyst(A-21)弱堿離子交換樹脂(0.8克/毫摩爾)。使混合物在室溫下渦旋攪拌過夜(約18小時(shí))，用TLC檢測(cè)，觀察到磺酰氯的消失。過濾反應(yīng)混合物，濃縮。
步驟3向步驟2中的殘留物中加入2當(dāng)量新鮮制備的中性NH2OH(1M在甲醇中)。使混合物渦旋攪拌過夜(用TLC檢測(cè))，濃縮，然后后處理和/或?qū)游黾兓?，得到N-羥基-N’，N’-二取代-丙酰胺。根據(jù)產(chǎn)品的特征設(shè)立了兩個(gè)后處理方法。
步驟4后處理過程A(用于異羥肟酸酯類6.24.1-6.24.27)用1N HCl溶液處理步驟3的殘留物，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。殘留物然后用乙醚研磨，以除去副產(chǎn)物，然后棄去副產(chǎn)物。收集固體，真空干燥。
后處理過程B(用于親水的異羥肟酸酯類6.24.28到5.24.33)用乙酸乙酯將步驟3的殘留物研磨兩次。傾倒出乙酸乙酯，并棄去。用水處理殘留物，用1N HCl溶液中和到pH＝7-8，用10/1乙酸乙酯/甲醇萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物用乙醚研磨，棄去乙醚，真空干燥得到白色固體的產(chǎn)物。
對(duì)于后處理中形成時(shí)固體產(chǎn)物的場(chǎng)合，收集固體，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥。
當(dāng)TLC顯示需要的產(chǎn)物的純度低，用硅膠層析和/或重結(jié)晶進(jìn)行純化。
制備中和NH2OH甲醇溶液(1M)將鹽酸羥基胺在甲醇中的溫?zé)岢吻迦芤?2mM/mL)(加熱時(shí)變澄清)加到另一個(gè)溫?zé)岢吻宓臍溲趸浖状既芤?3mM/ml)(它也在加熱時(shí)澄清)中。馬上形成氯化鉀的白色沉淀。在冰浴中冷卻混合物達(dá)30分鐘，過濾。新鮮的濾液(1M)用于異羥肟酸化反應(yīng)。
制備4-(3-取代-脲基)苯磺酰氯在0℃下向伯胺或仲胺(0.5毫摩爾)在THF(1毫升)的溶液中加入異氰酸4-(氯磺?；?苯基酯(0.5毫摩爾)。在0℃下攪拌2小時(shí)，濃縮混合物得到4-(3-取代-脲基)苯磺酰氯。然后將該材料用于上述的步驟B。
6.19.1 合成N-羥基-3-[(金剛烷-2-基)-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1335) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，8.68(s，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.47(m，2H)，2.34(m，2H)，2.15-1.40(m，16H).
6.19.2 合成N-羥基-3-[(嗎啉-4-基-乙基)-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1131) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，8.71(s，1H)，7.73(d，J＝9.2Hz，2H)，7.10(d，J＝9.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.52(t，J＝4.7Hz，4H)，3.28(m，2H)，3.16(t，J＝7.8Hz，2H)，2.40-2.33(m，6H)，2.25(t，J＝7.7Hz，2H)，6.19.3 合成N-羥基-3-[(吡啶-2-基-乙基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1132) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，8.74(s，1H)，8.46(d，J＝4.8Hz，1H)，7.68(m，3H)，7.22(m，2H)，7.09(d，J＝8.9Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.41(t，J＝7.8Hz，2H)，3.31(t，J＝7.6Hz，2H)，2.91(t，J＝7.7Hz，2H)，2.22(t，J＝7.4Hz，2H).
6.19.4 合成N-羥基-3-[(苯乙基)-(4-硝基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1268) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，8.75(s，1H)，8.35(d，J＝8.7Hz，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26-7.18(m，5H)，3.43(t，J＝7.2Hz，2H)，3.36(t，J＝7.9Hz，2H)，2.78 9t，J＝7.9Hz，2H)，2.23(t，J＝7.2Hz，2H).
6.19.5 合成N-羥基-3-[(苯乙基)-(噻吩-2-基-磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1270) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，8.74(s，1H)，7.97(d，J＝4.8Hz，1H)，7.66(d，J＝3.7Hz，1H)，7.30-7.20(m，6H)，3.36(t，J＝7.4Hz，2H)，3.29(m，2H)，2.77(t，J＝7.8Hz，2H)，2.26(t，J＝7.4Hz，2H).
6.19.6 合成N-羥基-3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-甲基磺?；交酋；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1460)
NMR(360MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，J＝8.1Hz，2H)，8.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝8.3Hz，2H)，6.81(d，J＝8.5Hz，2H)，3.70(5，3H)，3.37(t，J＝7.4Hz，2H)，3.29(m，2H)，2.71(t，J＝7.9Hz，2H)，2.10(t，J＝7.5Hz，2H).
6.19.7 合成N-羥基-3-[(3，4-亞甲基二氧基芐基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1273) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，8.65(s，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，6.76(s，s，1H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，5.99(s，2H)，4.17(s，2H)，3.84(s，3H)，3.21(m，2H)，2.04(m，2H).
6.19.8 合成N-羥基-3-[(4-氯-苯乙基)-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1300) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，8.74(s，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.31(d，J＝8.7Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.25(m，4H)，2.73(t，J＝7.6Hz，2H)，2.21(t，J＝7.3Hz，2H).
6.19.9 合成N-羥基-3-[(環(huán)己基-乙基)-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1306) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，8.69(s，1H)，7.70(d，J＝8.9Hz，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.20(t，J＝7.8Hz，2H)，2.82(d，J＝7.4Hz，2H)，2.18(t，J＝7.8Hz，2H)，1.62(m，6H)，1.15(m，3H)，0.82(m，2H).
6.19.10 合成N-羥基-3-[(苯并二噁烷-2-基-甲基)-(4-甲氧基苯)磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1374) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，8.70(s，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(d，J＝9.2Hz，2H)，6.81(m，4H)，4.36-4.27(m，2H)，3.96(m，1H)，3.84(s，3H)，3.37(m，4H)，2.52(m，1H)，2.30(m，1H).
6.19.11 合成N-羥基-3-[(3，4-亞甲基二氧基芐基)-(噻吩-2-磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1371) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，8.68(s，1H)，8.00(d，J＝4.8Hz，1H)，7.69(d，J＝3.7Hz，1H)，7.23(dd，J＝4.8，3.9Hz，1H)，6.87-6.76(m，3H)，6.00(s，2H)，4.26(s，2H)，3.28(m，2H)，2.09(t，J＝8.0Hz，2H).
6.19.12 合成N-羥基-3-[(3，4-亞甲基二氧基芐基)-(5-苯磺?；绶?2-磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1361) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，8.70(s，1H)，8.06-7.66(m，7H)，6.79-6.70(m，3H)，5.99(s，2H)，4.29(s，2H)，3.36(t，J＝7.7Hz，2H)，2.11(t，J＝7.6Hz，2H).
6.19.13 合成N-羥基-3-[(3，4-亞甲基二氧基芐基)-(4-正丁氧基苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1372) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，8.64(s，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)m6.85-6.74(m，3H)，5.99(s，2H)，3.24(m，2H)，2.04(t，J＝7.6Hz，2H)，1.94(m，2H)，1.76(m，2H)，1.44(m，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H).
6.19.14 合成N-羥基-3-[(3，4-亞甲基二氧基芐基)-(辛烷磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1359) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，8.70(s，1H)，6.96-6.80(m，3H)，6.00(s，2H)，4.25(s，2H)，3.27(m，2H)，3.06(t，J＝7.9Hz，2H)，2.16(t，J＝7.5Hz，2H)，1.62(m，2H)，1.34-1.25(m，10H)，0.85(t，J＝6.9Hz).
6.19.15 合成N-羥基-3-[(3，4-亞甲基二氧基芐基)-(5-溴噻吩-2-磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1367) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.38(s，1H)，8.68(s，1H)，7.54(d，J＝3.9Hz，1H)，7.40(d，J＝3.6Hz，1H)，6.80(m，3H)，6.00(s，2H)，4.24(s，2H)，3.31(t，J＝7.6Hz，2H)，2.10(t，J＝7.8Hz，2H).
6.19.16 合成N-羥基-3-[(3，4-亞甲基二氧基芐基)-(4-乙?；被交酋；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1357) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(d，J＝8.6Hz，2H)，6.85-6.78(m，3H)，5.99(s，2H)，4.19(s，2H)，3.23(m，2H)，2.08(s，3H)，2.07(m，2H).
6.19.17 合成N-羥基-3-[(3，4-亞甲基二氧基芐基)-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1410) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ7.39(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.23(d，J＝2.3Hz，1H)，7.12(d，J 8.3Hz，1H)，6.84(m，3H)，5.99(s，2H)，4.21(s，2H)，3.84(s，3H)，3.82(s，3H)，3.21(t，J＝8.0Hz，2H)，1.90(t，J＝8.1Hz，2H).
6.19.18 合成N-羥基-3-[(3，4-亞甲基二氧基芐基)-(苯并-2，1，3-噻二唑-4-磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1362) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.27(s，1H)，8.58(s，1H)，8.38(d，J＝8.7Hz，1H)，8.22(d，J＝7.0Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.6，7.2Hz，1H)，6.77-6.67(m，3H)，5.96(s，2H)，4.48(s，2H)，3.52(t，J＝7.8Hz，2H)，2.02(t，J＝7.5Hz，2H).
6.19.19 合成N-羥基-3-[(3，4-亞甲基二氧基芐基)-(4-甲基磺酰基苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1464) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ8.12(d，J＝8.4Hz，2H)，8.06(d，J＝8.7Hz，2H)，6.85-6.75(m，3H)，5.99(s，2H)，4.29(s，2H)，3.29(m，2H)，2.49(s，3H)，1.93(t，J＝7.7Hz，2H).
6.19.20 合成N-羥基-3-[(2-噻吩基乙基)-(苯基甲磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1414) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，8.74(s，1H)，7.38-7.31(m，6H)，6.94(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，6.87(d，J＝3.4Hz，1H)，4.37(s，2H)，3.33(t，J＝7.3Hz，2H)，3.25(m，2H)，2.94(t，J＝7.8Hz，2H)，2.23(t，J＝7.3Hz，2H).
16.19.21 合成N-羥基-3-[(2-噻吩基乙基)-(4-正丁氧基苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1416) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，8.72(s，1H)，7.69(d，J＝8.9Hz，2H)，7.32(d，J＝5.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，6.94(dd，J＝5.2，3.2Hz，1H)，6.87(d，J＝2.4Hz，1H)，4.05(t，J＝6.4Hz，2H)，3.28(m，2H)，2.97(t，J＝7.5Hz，2H)，2.22(t，J＝7.4Hz，2H)，1.70(m，2H)，1.42(m，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H).
6.19.22 合成N-羥基-3-[(2-噻吩-2基-乙基)-(5-溴噻吩-2-磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1417) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，8.74(s，1H)，7.53(d，J＝4.1Hz，1H)，7.38(d，J＝4.1Hz，1H)，7.34(d，J＝5.4Hz，1H)，6.95(dd，J＝5.0，3.4Hz，1H)，6.90(d，J＝3.0Hz，1H)，3.37(m，4H)，3.03(t，J＝7.8Hz，2H)，2.26(t，J＝7.4Hz，2H).
6.19.23 合成N-羥基-3-[(2-噻吩基乙基)-(2-噻吩基磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1425) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，8.74(s，1H)，7.98(dd，J＝4.8，1.3Hz，1H)，7.67(dd，J＝3.7，1.3Hz，1H)，7.34(dd，J＝5.1，1.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝5.0，4.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝5.1，3.2Hz，1H)，6.89(d，J＝2.3Hz，1H)，3.35(m，4H)，3.02(t，J＝7.7Hz，2H)，2.26(t，J＝7.3Hz，2H).
6.19.224 合成N-羥基-3-[(2-噻吩基乙基)-(5-苯磺?；绶?2-磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1419) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ8.04(d，J＝7.5Hz，2H)，7.89(d，J＝4.1Hz，1H)，7.76-7.65(m，4H)，7.28(d，J＝5.1Hz，1H)，6.88(dd，J＝4.8，3.4Hz，1H)，6.84(d，J＝3.1Hz，1H)，3.37(m，4H)，3.00(t，J＝7.6Hz，2H)，2.11(t，J＝7.4Hz，2H).
6.19.25 合成N-羥基-3-[(2-噻吩基乙基)-(4-乙酰基氨基苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1411) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，10.31(s，1H)，8.73(s，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71(d，J＝8.9Hz，2H)，7.33(d，J＝5.1Hz，1H)，6.94(dd，J＝4.9，3.46.19.26 合成N-羥基-3-[(2-噻吩基乙基)-(4-甲磺酰基苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1463) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ8.11(d，J＝8.6Hz，2H)，8.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.32(d，J＝5.1Hz，1H)，6.94-6.88(m，2H)，3.37(m，4H)，3.29(t，J＝7.4Hz，2H)，2.10(t，J＝7.7Hz，2H).
6.19.27 合成N-羥基-3-[(2-甲氧基苯乙基)-(4-羧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1405) NMR(360MHz，DMSO-d6，room temp.)δ10.50(s，1H)，8.75(s，1H)，7.79-6.72(m，8H)，3.76(s，3H)，3.66(br t，J＝6.8Hz，1H)，3.38(m，1H)，3.25(m，2H)，2.67(m，2H)，2.34(br t，J＝6.8Hz，1H)，2.28(br t，J＝7.1Hz，1H).
6.19.28 合成N-羥基-3-[(3，4-亞甲基二氧基芐基)-(4-(N’-羥基脒基)苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1369) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.94(s，1H)，8.66(s，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，6.77(m，2H)，5.99(s，2H)，5.95(s，2H)，4.23(s，2H)，3,25(m，2H)，2.05(t，J＝7.7Hz，2H).
6.19.29 合成N-羥基-3-[(3，4-亞甲基二氧基芐基))-(3-(N’-羥基脒基)苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1458) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.87(s，1H)，8.97(s，1H)，8.11(s，1H)，7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62(t，J＝7.9Hz，1H)，6.83(m，3H)，6.00(s，2H)，5.99(s，2H)，4.23(s，2H)，3.27(m，2H)，2.05(m，2H).
6.19.30 合成N-羥基-3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-(N’-羥基脒基)苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1455) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，9.91(s，1H)，8.74(s，1H)，7.86(d，J＝8.9Hz，2H)，7.76(d，J＝9.0Hz，2H)，7.09(d，J＝8.3Hz，2H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，5.92(s，2H)，3.70(s，3H)，3.35(t，J＝7.6Hz，2H)，3.25(m，2H)，2.67(t，J＝8.1Hz，2H)，2.24(t，J＝7.3Hz，2H).
6.19.31 合成N-羥基-3-[(4-甲氧基苯乙基)-(3-(N’-羥基脒基)苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1456) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，9.86(s，1H)，8.75(s，1H)，8.08(s，1H)，7.94(d，J＝7.7Hz，1H)，7.76(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60(t，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，5.99(s，2H)，3.36(m，2H)，3.25(m，2H)，2.66(t，J＝7.7Hz，2H)，2.24(t，J＝7.4Hz，2H).
6.19.32 合成N-羥基-3-[(2-噻吩乙基)-(3-(N’-羥基脒基)苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1457) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，9.86(s，1H)，8.74(s，1H)，8.08(s，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝5.3Hz，1H)，6.87(m，2H)，6.00(s，2H)，3.35(m，4H)，2.98(t，J＝7.7Hz，2H)，2.23(t，J＝7.6Hz，2H).
6.19.33 合成N-羥基-3-[(2-噻吩乙基)-(4-(N’-羥基脒基)苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1409) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，9.92(s，1H)，8.74(s，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝5.1Hz，1H)，6.94(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，6.88(d，J＝3.4Hz，1H)，5.93(s，2H)，3.35(m，4H)，2.99(t，J＝7.8Hz，2H)，2.23(t，J＝7.3Hz，2H).
6.20 合成N-羥基-3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-(3-(4-氯苯基)脲基)苯磺?；?-氨基)-丙酰胺(FG 1730) 用反應(yīng)流程10可制備化合物1730。NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，9.16(s，1H)，8.91(s，1H)，8.74(s，1H)，7.68(d，J＝9.2Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.47(d，J＝8.6Hz，2H)，7.32(d，J＝9.2Hz，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.22(t，J＝7.2Hz，2H)，3.21(t，J＝8.0Hz，2H)，2.67(t，J＝7.9Hz，2H)，2.23(t，J＝7.2Hz，2H).
6.21 合成N-羥基-3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-(3-芐基-脲基)苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1731) 用反應(yīng)流程10可制備化合物1731。NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，9.04(s，1H)，8.98(s，1H)，8.73(s，1H)，7.87-6.82(m，13H)，4.30(d，J＝5.8Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.30(m，2H)，3.19(t，J＝7.5Hz，2H)，2.66(t，J＝7.7Hz，2H)，2.21(t，J＝7.3Hz，2H).
6.22 合成N-羥基-3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-(3-苯乙基-脲基)苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1732) 用反應(yīng)流程10可制備化合物1732。NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，8.95(s，1H)，8.89(s，1H)，8.72(s，1H)，7.62-6.81(m，13H)，3.71(s，3H)，3.34(m，4H)，3.19(t，J＝7.9Hz，2H)，2.75(t，J＝7.2Hz，2H)，2.65(t，J＝7.0Hz，2H)，2.21(t，J＝7.4Hz，2H).
6.23 合成N-羥基-3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-(3-甲基-脲基)苯磺?；?-氨基〕-丙酰胺(FG 1732) 用反應(yīng)流程10可制備化合物1733。NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，8.98(s，1H)，8.73(s，1H)，7.59(m，4H)，7.09(d，J＝8.9Hz，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.30(m，2H)，3.18(t，J＝8.0Hz，2H)，2.67(m，2H)，2.64(d，J＝4.5Hz，3H)，2.21(t，J＝7.3Hz，2H).
6.24 合成FG 2032 向3-〔(4-甲氧基苯乙基)-(4-硝基苯磺?；?-氨基〕丙酸甲酯在5∶1甲醇/乙酸乙酯(4.2毫升/毫摩爾)中的澄清溶液中加入鈀(10％)/碳固體(10％w/w)，然后加入甲酸銨(4當(dāng)量)。所得的混合物回流6小時(shí)，通過硅藻土墊過濾。濃縮濾液，在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，定量得到3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-氨基苯磺?；?-氨基〕-丙酸甲酯的褐色油產(chǎn)物。
向3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-氨基苯磺?；?-氨基〕-丙酸甲酯在乙腈(7.8毫升/毫摩爾)中的溶液里加入苯甲酰氯，然后加入三乙胺(2當(dāng)量)。使混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，然后在二氯甲烷和0.1N鹽酸水溶液之間分配。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物然后用10當(dāng)量新鮮制備的中和的NH2OH(1M在甲醇中)處理。混合物在室溫下攪拌5小時(shí)并濃縮。使殘留物在10∶1乙酸乙酯/甲醇和1N鹽酸水溶液之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得到相應(yīng)的異羥肟酸FG 2032。
6.25 合成FG 2033 向3-〔(4-甲氧基苯乙基)-(4-硝基苯磺?；?-氨基〕丙酸甲酯在5∶1甲醇/乙酸乙酯(4.2毫升/毫摩爾)中的澄清溶液中加入鈀(10％)/碳固體(10％w/w)，然后加入甲酸銨(4當(dāng)量)。所得的混合物回流6小時(shí)，通過硅藻土墊過濾。濃縮濾液，在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，定量得到3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-氨基苯磺酰基)-氨基〕-丙酸甲酯的褐色油產(chǎn)物。
向3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-氨基苯磺?；?-氨基〕-丙酸甲酯在乙腈(7.8毫升/毫摩爾)中的溶液里加入苯磺酰氯，然后加入三乙胺(2當(dāng)量)。使混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，然后在二氯甲烷和0.1N鹽酸水溶液之間分配。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物然后用10當(dāng)量新鮮制備的中和的NH2OH(1M在甲醇中)處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)并濃縮。使殘留物在10∶1乙酸乙酯/甲醇和1N鹽酸水溶液之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得到相應(yīng)的異羥肟酸FG 2033。
6.26 合成其它化合物本發(fā)明的其它化合物可通過對(duì)上述合成途徑的常規(guī)修飾來合成，或可通過本技術(shù)領(lǐng)域公知的其它方法來合成。合適的起始物質(zhì)是市售的，或可用常規(guī)方法合成得到。
7.實(shí)施例C-蛋白酶IC50分析下列分析方法可用來測(cè)定本發(fā)明不同化合物對(duì)C-蛋白酶活性的活性水平和效應(yīng)。
為了測(cè)定對(duì)重組人C-蛋白酶的抑制，將60微升反應(yīng)混合物(最終濃度，在100微升0.05M Tris-HCl pH7.6，0.1MNaCl，0.02％Brij-35，5mMCaCl2和50μM熒光肽)加到在96坑板上的20微升抑制劑中。通過加入20微升重組人C-蛋白酶混合物來開始反應(yīng)。使反應(yīng)在37℃下進(jìn)行4小時(shí)，用Bio-TekF1-600測(cè)量熒光。通過使活性百分?jǐn)?shù)對(duì)抑制劑濃度作圖并評(píng)估出達(dá)到?jīng)]有抑制劑的對(duì)照物活性的50％處的抑制劑濃度來測(cè)定IC50。
測(cè)得的抑制劑的IC50如表1所示。
表1各種C-蛋白酶抑制劑的IC50(μM)
7.1 測(cè)定C-蛋白酶活性和抑制劑的IC50的組織培養(yǎng)試驗(yàn)通過測(cè)量用特定化合物處理前和后，在調(diào)節(jié)的介質(zhì)中，前膠原和成熟膠原的產(chǎn)生來測(cè)定組織培養(yǎng)試驗(yàn)中體內(nèi)的C-蛋白酶活性和抑制劑的IC50。膠原和前膠原的比與前體的細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成熟膠原產(chǎn)物直接相關(guān)，因此顯示了C-蛋白酶的活性。
或者，可以測(cè)定C-前肽/細(xì)胞的介質(zhì)含量，并與未處理的細(xì)胞和抑制劑處理的細(xì)胞進(jìn)行比較。
7.2 測(cè)定C-蛋白酶活性和抑制劑效力的動(dòng)物模型本技術(shù)領(lǐng)域已知一些模擬涉及失調(diào)或不適當(dāng)?shù)哪z原產(chǎn)生的臨床疾病的動(dòng)物模型，它們可用于體內(nèi)測(cè)定本發(fā)明化合物的效力。這些動(dòng)物模型包括大鼠創(chuàng)傷室模型(Schilling等，1959，Surgery 46702-710)，雌二醇刺激的子宮擴(kuò)張模型(Mandell等，1982，生物化學(xué)雜志2575268-5273)，和誘導(dǎo)的血管生成模型(Matrigel)(Passaniti等，1992，Laboratory Investigation 67519-528)。進(jìn)一步的動(dòng)物模型包括臨床疾病模型，如肝纖維化模型(Tsukamoto等，1990，Seminar in Liver Disease 1056-65；Kock-Weser，1952，LaboratoryInvestigation 1324-331；Marrione，1949，American Journal of Pathology25273-285；Tams，1957，American Journal of Pathology 3313-27；Wahl等，1996，Journal of Experimental Medicine 163884-902)，肺纖維化模型(Kelly等，1980，Journal of Laboratory Clinical Medicine 96954-964)，動(dòng)脈再狹窄模型(Jackson，1994，Trends of Cardiovascular Medicine 4122-130；Clowes等，1983，Laboratory Investigation 49327-333)，腎纖維化模型(Yamamoto等，1987，Kidney International 32514-525)，腱修復(fù)模型(Franklin等，1986，The Journalof Laboratory and Clinical Medincine 108103-108)，腫瘤生長(zhǎng)模型(Kiohs等，1985，JNCL75353-359)，小梁解剖(trabeculectomy)模型(Lahery等，1989，Journal of Ocular Pharmacology 5155-179)，和腹部粘連模型(Williams等，1992，Journal of Surgical Research 5265-70)。
7.3 測(cè)量細(xì)胞毒性在細(xì)胞毒性試驗(yàn)中研究C-蛋白酶抑制劑，其中將休止的細(xì)胞暴露于C-蛋白酶抑制劑中達(dá)到給定的時(shí)間，測(cè)量細(xì)胞活力。通過檢查細(xì)胞的代謝活性來測(cè)量細(xì)胞的活力和細(xì)胞的存活。
在含有10％胎牛血清的Dulbecco修飾的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)的96坑微滴定板中已經(jīng)生長(zhǎng)融合的人包皮成纖維細(xì)胞上試驗(yàn)C-蛋白酶抑制劑。在加入抑制劑前不久，除去培養(yǎng)基并將90微升/微滴定坑新鮮的無血清DMEM加到細(xì)胞中。將C-蛋白酶抑制劑以含5％DMSO的溶劑制成含有250μM的貯存濃縮物。將10微升貯存濃縮物加到每個(gè)微滴定坑中得到最終的化合物濃度為25μM(含0.5％DMSO)。細(xì)胞在C-蛋白酶抑制劑的存在下培養(yǎng)48小時(shí)，然后測(cè)量作為代謝活性的函數(shù)的細(xì)胞存活能力和存活率。為了檢查細(xì)胞的代謝活性，向含已經(jīng)在培養(yǎng)基中的休止細(xì)胞的96坑微滴定板中的每個(gè)坑中加入10微升WST-1試劑(Boehringer Mannheim)。使板在37℃下培養(yǎng)120分鐘，然后取出。記錄下450-650nm處的吸光度。健康細(xì)胞可見到吸光度增加。對(duì)照物包括未處理的健康細(xì)胞，和用0.1％皂角苷(saponin)殺滅的細(xì)胞。
細(xì)胞毒性作為細(xì)胞存活率的一個(gè)函數(shù)進(jìn)行評(píng)估。通過將休止細(xì)胞暴露于C-蛋白酶抑制劑后測(cè)量休止細(xì)胞的代謝活性來決定細(xì)胞的存活率。為了測(cè)定細(xì)胞的代謝活性。根據(jù)Mossmann，1938，Immunol.Methods 6566；Carmichael，1987，Cancer Res 47936(在此并入供參考)的方法檢查trazolium顏料隨時(shí)間的顏色變化。健康的細(xì)胞裂解了顏料，產(chǎn)生可定量的著色的產(chǎn)物。不健康的細(xì)胞其代謝活性降低，顏色改變減少。死亡的細(xì)胞沒有代謝活性，不顯示出對(duì)顏料的作用。
被已與抑制劑一起培養(yǎng)的細(xì)胞裂解的顏料量表達(dá)為相對(duì)于未處理細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)，如表2所示。登記數(shù)在60％或以下的細(xì)胞被認(rèn)為或非常虛弱，或已死亡。被故意殺死的對(duì)照細(xì)胞的值接近20％。
表2相對(duì)于未處理的成纖維細(xì)胞，暴露于各種C-蛋白酶抑制劑的成纖維細(xì)胞的代謝活性百分?jǐn)?shù)
7.5 特異性本發(fā)明化合物針對(duì)其它基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)進(jìn)行分析來測(cè)定化合物的特異性。根據(jù)WO 93/34918對(duì)MMP1和MMP2提出的方案來分析MMP1(膠原酶)、MMP2(明膠酶)和MMP9(明膠酶B)。本發(fā)明選定化合物對(duì)MMP1、MMP2和MMP9的特異性如表3所示。
表3選定的C-蛋白酶抑制劑對(duì)MMP的IC50(μM)
本發(fā)明的范圍不為供闡述本發(fā)明單個(gè)方面的例舉性的實(shí)施方案所限定，功能上等同的任何化合物和其使用方法在本發(fā)明的范圍里。確實(shí)，除了業(yè)已揭示的內(nèi)容外，對(duì)本發(fā)明的各種修飾是本技術(shù)領(lǐng)域人員可從前述說明中可看出的。這類修飾落于本發(fā)明的權(quán)利要求書的范圍。
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權(quán)利要求
1.一種對(duì)C-蛋白酶具有抑制作用的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中a是1-4的整數(shù)；b是0-4的整數(shù)；c是0-4的整數(shù)；Ar1選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y1取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y1取代的5-20元雜芳基；Ar2選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y2取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y2取代的5-20元雜芳基；每個(gè)Y1獨(dú)立地選自供電子官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)；和每個(gè)Y2獨(dú)立地選自有酸性氫的官能團(tuán)、能參與氫鍵的官能團(tuán)、極性官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)、供電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)，條件是(i)當(dāng)a和b各自是1，c是0，Ar2是4’-甲氧基苯基時(shí)，則Ar1不是苯基、4’-氟苯基、4’-氯苯基、4’-三氟甲基苯基或4’-甲氧基苯基；(ii)當(dāng)a和b各自是1，c是0，Ar2是苯基時(shí)，則Ar1不是4’-氯苯基；(iii)當(dāng)a是2，b和c各自是0，Ar1是苯基時(shí)，則Ar2不是4’-氯苯基或4’-溴苯基；和(iv)當(dāng)a和b各自是1，c是0，Ar2是苯基時(shí)，則Ar1不是碳環(huán)芳基-低級(jí)烷基、碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基、聯(lián)芳基、聯(lián)芳基-低級(jí)烷基、雜環(huán)芳基-低級(jí)烷基、或(N-芳基-低級(jí)烷基哌嗪基)-低級(jí)烷基，其中，在條件(iv)中，芳基代表單環(huán)或雙環(huán)芳基，碳環(huán)芳基代表單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)芳基，雜環(huán)芳基代表單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)芳基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y1和Y2各自獨(dú)立地選自鹵素、-R、-OR、-Sr、-NRR、-NO、-NO2、-CN、-三鹵代甲基和-SO2NH2；其中每個(gè)R獨(dú)立地選自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y2獨(dú)立地選自-鹵素、-三鹵代甲基、-R、-C(O)OR、-CN、-C(O)-NR-OR、-C(NRR)＝N-OR、-C(O)R、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NHR)＝NR、-NRR、-NO2、-NH-C(O)R、-NH-C(O)-NRR，-NH-C(O)-OR、-NH-SO2-R、-NH-C(S)-NRR、-NH-C(O)R、-NR-C(O)-NRR、-NR-C(S)-NRR、-OR、-P(O)(OH)(NRR)、-P(O)(OH)2、SO2R、-S(O)-R、-SO3H、-SR和四唑；其中每個(gè)R獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元雜芳基和6-26元烷雜芳基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar1選自(C5-C20)芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y1取代的(C5-C20)芳基；Ar2選自(C5-C20)芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y2取代的(C5-C20)芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的化合物具有下式結(jié)構(gòu) 其中a，b和c的定義與權(quán)利要求1中的相同；R1、R2、R3、R4和R5每個(gè)獨(dú)立地選自-H、供電子官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)；R6、R7、R8，R9和R10每個(gè)獨(dú)立地選自-H、有酸性氫的官能團(tuán)、能參與氫鍵的官能團(tuán)、極性官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)、供電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)；條件是(i)當(dāng)a和b各自為1時(shí)，c不是0；(ii)當(dāng)a是2，b和c各自為0，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9和R10各自是-H時(shí)，則R8不是-F或-Cl。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5每個(gè)獨(dú)立地選自-R、-鹵素、-OR、-SR、-NRR、-COOH、-SO3H、-P(O)(OH)2、-C(O)-NH-OH、-P(O)(OH)(NRR)和四唑；其中每個(gè)R獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R6、R7、R8、R9和R10每個(gè)獨(dú)立地選自-H、-C(NHR)＝N-OH，-NH-C(O)R，-NH-C(O)-NRR，-C(S)NHR，-C(O)NHR，-CO2H，-NR2，-C(NHR)＝NR，-NH-(CO)-OR，-NH-SO2-R，-C≡N，-OR，-SR，-SO2R、-S(O)R、-NO2和-三鹵代甲基；其中每個(gè)R獨(dú)立地選自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中a是整數(shù)2-4；b是整數(shù)0-4；和c是0。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中a是整數(shù)2-3；b是整數(shù)0-2；R3和R4各自獨(dú)立地選自-H、鹵素、-OR和三鹵甲基；R5選自-H和-OR；R6選自-H、-C(O)OR、-C(NH2)＝NOH和-SO2R；R7選自-H和-C(NH2)＝NOH；R8選自-H、-OR、-NO2、-C(O)OR、-SO2R和-C(NH2)＝NOH；和每個(gè)R獨(dú)立地選自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，它選自FG 121、FG 122、FG 123、FG 124、FG 125、FG 126、FG 128、FG 134、FG 202、FG 204、FG 206、FG 208、FG 1268、FG 1300、FG 1301、FG 1405、FG 1455、FG 1456、FG 1459、FG 1460、FG 1465、FG 1468和FG 1474。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的化合物具有下式結(jié)構(gòu) 其中a，b，c，Ar2和Y2的定義與權(quán)利要求1中的相同，條件是，當(dāng)a和b是1，Ar2是苯基時(shí)，c不是0。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中Y2選自-鹵素、-三鹵代甲基、-R、-C(O)OR、-CN、-C(O)-NR-OR、-C(NRR)＝N-OR、-C(O)R、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NHR)＝NR、-NRR、-NO2、-NH-C(O)R、-NH-C(O)-NRR，-NH-C(O)-OR、-NH-SO2-R、-NH-C(S)-NRR、-NH-C(O)R、-NR-C(O)-NRR、-NR-C(S)-NRR、-OR、-P(O)(OH)(NRR)、-P(O)(OH)2、SO2R、-S(O)-R、-SO3H、-SR和四唑；其中每個(gè)R獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元雜芳基和6-26元烷雜芳基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar2選自苯基、被Y2單取代的苯基、噻吩基和被Y2單取代的噻吩基。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中Ar2選自苯基、被Y2單取代的苯基、噻吩基和被Y2單取代的噻吩基。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，它選自FG 202、FG 204、FG 206、FG 208、FG 1455、FG 1456、FG 1459、FG 1460、FG 1465、FG 1468、FG 1471和FG 1489。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar2是被一個(gè)或多個(gè)Y2取代的苯基，條件是當(dāng)a和b是1時(shí)，c不是0。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中Y2每個(gè)獨(dú)立地選自-R、-OR、-SR、-NRR、-NO2、-CN、鹵素、三鹵甲基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)-NRR、-C(NNR)＝NOR、NR-C(O)R、-NR-C(O)NRR、-NR-C(O)-OR、四唑-5-基、-NH-SO2-R或SO2R；其中每個(gè)R獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、或(C2-C8)炔基。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的化合物具有下式結(jié)構(gòu) 其中，R125、R126和R127每個(gè)獨(dú)立地選自-H、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)-NRR、-C(NH2)NOH、-NH-C(O)R、-NR-C(O)-NRR、-NR-C(O)-OR、-NH-SO2-R、四唑-5-基或SO2R；其中每個(gè)R獨(dú)立地選自-H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、和(C2-C6)炔基，條件是當(dāng)a是1時(shí)，b不是1。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中Ar1選自苯基、吡啶基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)、1，4-苯并二噁烷基或噻吩基。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，它選自FG 1132，F(xiàn)G 1374，F(xiàn)G 1273，F(xiàn)G 1357，F(xiàn)G 1372，F(xiàn)G 1410，F(xiàn)G 1464，F(xiàn)G 1369，F(xiàn)G 1458，F(xiàn)G 1414，F(xiàn)G 1416，F(xiàn)G 1411，F(xiàn)G 1463，F(xiàn)G 1457，F(xiàn)G 1409，F(xiàn)G 121，F(xiàn)G 122，F(xiàn)G 123，F(xiàn)G 124，F(xiàn)G125，F(xiàn)G 126，F(xiàn)G 128，F(xiàn)G 134，F(xiàn)G 202，F(xiàn)G 204，F(xiàn)G 206，F(xiàn)G 208，F(xiàn)G 1300，F(xiàn)G 1405，F(xiàn)G 1455，F(xiàn)G 1456，F(xiàn)G 1460，F(xiàn)G 1268，F(xiàn)G 1459，F(xiàn)G 1465和FG 1468。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中每個(gè)Y1獨(dú)立地選自-SO2NH2、-R’、-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、-鹵素和三鹵代甲基；每個(gè)Y2獨(dú)立地選自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-鹵素、-三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、-四唑-5-基、-NR’-C(O)OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″或-NR’C(S)NR’R’；每個(gè)R’獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每個(gè)R″獨(dú)立地選自(C5-C20)芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、鹵素或三鹵代甲基取代的(C5-C20)芳基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar1是噻吩基，條件是當(dāng)a和b每個(gè)是1，Ar2是苯基時(shí)，c不是0。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中每個(gè)Y2獨(dú)立地選自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-鹵素、-三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基、-NR’-C(O)OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″和-NR’C(S)NR’R’；每個(gè)R’獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每個(gè)R″獨(dú)立地選自(C5-C20)芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、鹵素或三鹵代甲基取代的(C5-C20)芳基。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中Ar1是噻吩-2-基。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，它選自FG 1417、FG 1419、FG 1420、FG 1421、FG 1423、FG 1425和FG 1472。
26.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中Ar2選自苯基、被Y2獨(dú)立地單取代或二取代的苯基、5-10元雜芳基和獨(dú)立地被Y2單取代或二取代的5-10元雜芳基；每個(gè)Y2獨(dú)立地選自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’ -NO2、-CN、-鹵素、-三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、-四唑-5-基、-NR’-C(O)OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″和-NR’C(S)NR’R’；每個(gè)R’獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每個(gè)R″獨(dú)立地選自苯基或獨(dú)立地被鹵素、-NR’R’、-NO2或-CN單取代或二取代的苯基，條件是當(dāng)a和b每個(gè)為1，Ar2是苯基時(shí)，c不是0。
27.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中Ar2選自噻吩基、2，1，3-苯并噻二唑基、咪唑基、1，4-二氮雜-7-硫雜二環(huán)〔3.3.0〕辛三烯基(1，7-thiazopyrrolizinyl)、苯基或被Y2獨(dú)立地單取代、二取代或三取代的苯基。
28.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，它具有下式 其中R118、R119和R120每個(gè)獨(dú)立地選自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-鹵素、-三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、-四唑-5-基和-NR’-C(O)OR’；每個(gè)R’獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每個(gè)R″獨(dú)立地選自苯基或獨(dú)立地被鹵素或-CN單取代或二取代或三取代的苯基，條件是當(dāng)a和b每個(gè)是1時(shí)，則c不是0。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，它選自FG 1302，F(xiàn)G 1407，F(xiàn)G 1408，F(xiàn)G 1409，F(xiàn)G 1411，F(xiàn)G 1414，F(xiàn)G 1415，F(xiàn)G 1416，F(xiàn)G 1418，F(xiàn)G 1422，F(xiàn)G 1424，F(xiàn)G 1457，F(xiàn)G 1461，F(xiàn)G 1463，F(xiàn)G 1466和FG 1469。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中a是2，b是2，c是0。
31.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中Ar2是噻吩基或獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y2取代的噻吩基。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的化合物具有下式結(jié)構(gòu) 其中R121獨(dú)立地選自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-鹵素、-三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、-四唑-5-基和-NR’-C(O)OR’；R’獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；R″是(C5-C10)芳基。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，它選自FG 1417、FG 1419、FG 1425和FG 1472。
34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中a是2，b是2，c是0。
35.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中Ar2選自苯基、被Y2獨(dú)立地單取代或二取代的苯基、5-10元雜芳基和被Y2單取代或二取代的5-10元雜芳基。
37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中a是2，b是1，c是0。
38.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中Ar2選自噻吩基、2，1，3-苯并噻二唑基、咪唑基和1，4-二氮雜-7-硫雜二環(huán)〔3.3.0]辛三烯基。
39.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，它選自FG 1367、FG 1361、FG 1362、FG 1363、FG 1365、FG 1371和FG 1473。
40.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的化合物具有下式 其中，R130、R131和R132獨(dú)立地選自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-鹵素、-三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、-四唑-5-基和-NR’-C(O)OR’；每個(gè)R’獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；R″選自苯基或獨(dú)立地被鹵素或-CN單取代或二取代或三取代的苯基，條件是當(dāng)a和b每個(gè)是1時(shí)，c不是0。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，它選自FG 1273，F(xiàn)G 1370，F(xiàn)G1373，F(xiàn)G1369，F(xiàn)G 1357，F(xiàn)G 1360，F(xiàn)G 1410，F(xiàn)G 1372，F(xiàn)G 1368，F(xiàn)G 1364，F(xiàn)G1366，F(xiàn)G 1458，F(xiàn)G 1462，F(xiàn)G 1464，F(xiàn)G 1467和FG 1470。
42.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar1是苯并間二氧雜環(huán)戊烯，Ar2是噻吩基或被一個(gè)或多個(gè)Y2獨(dú)立取代的噻吩基。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，它具有下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R124獨(dú)立地選自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-鹵素、-三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、-四唑-5-基或-NR’-C(O)OR’；每個(gè)R’獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每個(gè)R″獨(dú)立地選自苯基或獨(dú)立地被鹵素、或-CN單取代、二取代或三取代的苯基。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中a是2，b是1，c是0。
45.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，它選自FG 1367、FG 1361、FG 1371和FG 1473。
46.一種對(duì)C-蛋白酶有抑制作用的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的化合物具有下式結(jié)構(gòu) 其中g(shù)是1-4的整數(shù)；h是0-4的整數(shù)；i是0-4的整數(shù)；Z選自(C3-C10)環(huán)烷基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y5取代的(C3-C10)環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)烷基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y5取代的3-10元雜環(huán)烷基；Ar6選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y6取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y6取代的5-20元雜芳基；每個(gè)Y5獨(dú)立地選自親脂性官能團(tuán)、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元雜芳基和6-26元烷-雜芳基；每個(gè)Y6獨(dú)立地選自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-鹵素、-三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基、-NR’-C(O)-OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″和-NR’-C(S)-NR’R’；每個(gè)R’獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每個(gè)R″獨(dú)立地選自(C5-C20)芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、鹵素或三鹵代甲基取代的(C5-C20)芳基，條件是當(dāng)g和h是1，i是0，Ar6是苯基時(shí)，則Z不是C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-低級(jí)烷基、N-低級(jí)烷基-哌嗪基-低級(jí)烷基、(嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌啶基或N-低級(jí)烷基哌啶基)-低級(jí)烷基。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其中g(shù)是2，i是0。
48.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其中Z選自金剛烷基、環(huán)己基、嗎啉代、四氫呋喃基、哌啶基和被Y5單取代的哌啶基；Ar6選自苯基和被Y6單取代的苯基；和Y5是-(CH2)n-苯基，其中n是整數(shù)0-3。
49.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其中Ar6是(C1-C6)烷氧基苯基。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，它選自FG 1131，F(xiàn)G 1306，F(xiàn)G 1335，F(xiàn)G1379或FG 1380。
52.一種對(duì)C-蛋白酶有抑制作用的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的化合物具有下式結(jié)構(gòu) 其中，r是整數(shù)1-4；s是整數(shù)0-4；Ar11選自(C5-C20)芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y11取代的(C5-C20)芳基、5-20元雜芳基和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y11取代的5-20元雜芳基；G選自 每個(gè)R90和R91獨(dú)立地選自氫、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C5-C20)芳基、(C5-C20)取代的芳基、(C6-C26)烷芳基、(C6-C26)取代的烷芳基、5-20元雜芳基、5-20元取代的雜芳基、6-26元烷雜芳基和6-26元取代的烷雜芳基；R92獨(dú)立地選自氫、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每個(gè)Y11、R93、R94、R95、R96、R97、R98、R99、R100、R101和R102獨(dú)立地選自供電子官能團(tuán)、吸電子官能團(tuán)和親脂性官能團(tuán)。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，其中Ar11選自(C5-C20)芳基和被一個(gè)或多個(gè)Y11獨(dú)立取代的(C5-C20)芳基。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物，其中每個(gè)Y11獨(dú)立地選自-鹵素、-R、-OR、-SR、-NRR、-NO、-NO2、-CN、-三鹵代甲基和-SO2NH2，其中每個(gè)R獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。
55.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的化合物具有下式結(jié)構(gòu) 其中R103、R104、R105、R106、R107每個(gè)獨(dú)立地選自氫、鹵素、-R、-OR、-SR、-NRR、-NO、-NO2、-CN、-三鹵代甲基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(O)NRR、-C(NRR)＝NOR、-C(O)NROR、-SO2NRR和-NRSO2R；其中每個(gè)R獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。
56.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，它選自
57.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，結(jié)構(gòu)式中r是2，s是2，R106和R107每個(gè)是氫。
58.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中G具有下式結(jié)構(gòu) 其中R93、R94、R95、R96、R97和Y11每個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-R、-OR、-SR、-NRR、-NO、-NO2、-CN、-三鹵代甲基和-SO2NH2，其中每個(gè)R獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的化合物，它具有下式結(jié)構(gòu) 其中R111和R112是氫；R108、R109和R110每個(gè)獨(dú)立地選自-H、-R、-OR、-SR、-NRR、-NO2、-CN、鹵素、三鹵代甲基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NRR)＝NOR、-C(O)NROR、-SO2NRR和-NRSO2R，其中每個(gè)R獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的化合物，其中r和s是2。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
62.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，其中G具有下式結(jié)構(gòu) R98、R99、R100、R101、R102和Y11每個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-R、-OR、-SR、-NRR、-NO、-NO2、-CN、-三鹵代甲基和-SO2NH2；其中每個(gè)R獨(dú)立地選自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的化合物，其中Ar11是獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Y11取代的苯基。
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的化合物，其中r和s是2，所述的化合物具有下式結(jié)構(gòu) R116和R117各自為氫；R113、R114、R115各自獨(dú)立地選自氫、-R、-OR、-SR、-NRR、-NO2、-CN、鹵素、三鹵代甲基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NRR)＝NOR、-C(O)NROR、-SO2NRR和-NRSO2R；每個(gè)R獨(dú)立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
66.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1、46或52所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
67.一種治療與膠原不合適或失調(diào)地產(chǎn)生有關(guān)的疾病的方法，所述的方法包括對(duì)需要的對(duì)象給予有效量的如權(quán)利要求1、46或52所述的化合物。
68.一種治療選自肝硬化或關(guān)節(jié)炎的纖維化疾病的方法，所述的方法包括對(duì)需要這類治療的病人給予有效量的如權(quán)利要求1、46或52所述的化合物。
69.一種鋅離子配位試劑，所述的試劑選自如權(quán)利要求1、46或52所述的化合物。
70.一種抑制MMP的方法，所述的方法包括給予對(duì)象有效量的如權(quán)利要求1、46或52所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及能抑制C－蛋白酶的新穎的有機(jī)分子,也涉及它們作為治療纖維化疾病的治療途徑在調(diào)節(jié)、調(diào)整和/或抑制異常膠原形成中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07C317/14GK1348441SQ00806610
公開日2002年5月8日 申請(qǐng)日期2000年2月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月25日
發(fā)明者W·－B·霍 申請(qǐng)人:法布羅根股份有限公司