專利名稱：一種含酚羥基或乙酰氧基的e-二芳基乙烯衍生物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及有機合成領域，更具體是涉及一種含酚羥基或乙酰氧基的E-二芳基乙烯化合物的制備方法。
背景技術：
近年來的研究證實含羥基取代的E-二芳基乙烯類化合物是一類具有重要生物活性的化合物。結構式如式(1)所示<formula>see original document page 4</formula>
國內(nèi)外對這類化合物的生物活性進行了大量的研究。在這些化合物中具有代表性的當屬紫檀芪(Pterostilbene， E-3, 5-二甲氧基"4'-羥基二苯乙烯)和 白藜蘆醇(Resveratrol， E-3， 4'， 5-三羥基二苯乙烯)。紫檀芪存在于籃草莓、 印度吉納樹及中國廣西的劍葉龍血樹等多種天然植物中。紫檀芪具有抗氧化、 降血脂、抑制COX-1和COX-2、抗癌和抗真菌作用；還是治療糖尿病藥物 Ayurvedic的主要活性成分;最新研究發(fā)現(xiàn)紫檀芪具有活化過氧化物酶體增殖 物激活受體a (PPARa)的活性，而PPARa與脂質血脂異常癥有關，紫檀芪 可以降低動物體內(nèi)膽固醇的含量(Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2008， 16: 3800"3808)。白藜蘆醇具有防癌、抗癌、降血脂、抗血栓、抗氧化和抗 炎作用(The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2005, 37: 1709-1726; J Med Chem, 2003,46:3546-3554);更引人們關注的是，白藜 蘆醇能激活Sirtuins酶，從而延緩單細胞以及多細胞生物的衰老(Nature, 2003， 425:191-196; Nature, 2006, 444: 337-342)。最初用于活性研究的化合物大多來自植物提取，隨著這類化合物更多生物活性的發(fā)現(xiàn)，其研究和應用受到植物來源的限制，人們迫切的需要找到一種有效的方法來化學合成這類化合物。
目前，反式二芳基乙烯類化合物的合成方法主要有以下幾種
1、 Wittig反應合成以取代芐溴季膦鹽和取代苯甲醛為原料，經(jīng)Wittig 反應合成(Marinella Robert et al. J Med Chem, 2003， 46: 3546-3554)。采取叔丁基二甲基硅氧基(TBDMS)保護4位的羥基，需要脫去保護，而且W加g 反應易生成Z/E式混合物，分離困難，需要進一步轉化，過程繁瑣。其合成路 線如下<formula>see original document page 5</formula>
2、 Wittig-Honor反應合成以取代芐溴和取代苯甲醛為原料，采用芐醚保護酚羥基，經(jīng)Wittig-Honor縮合，去保護，得到目標化合物(潘華君等，合 成化學，2008， 16 (2): 170-172; Chem-Biological Interactions, 2008， 174: 51-59)。整個過程非常繁瑣。其合成路線如下
<formula>see original document page 5</formula>
3、醇醛縮合以取代苯甲酸和取代苯乙腈為原料，在醇鈉存在條件下縮合構建二芳基乙烯骨架，再經(jīng)兩步反應得到目標化合物的Z/E混合物，需要進 一步轉化(王志新等，Journal of Chinese pharmaceutical sciences, 2005， 14 (4) :204-208)，過程繁瑣。其合成路線如下
<formula>see original document page 5</formula>4、 Heck反應以取代苯甲醛和碘代苯為原料經(jīng)Heck縮合構建二芳基乙 烯骨架，涉及到羥基保護和去保護(Tetrahedron letters, 2002, 43: 597-598;Tetrahedron, 2004， 60: 5563-5570)，過程繁瑣，原料較難獲得。其合成路線 如下
<formula>see original document page 6</formula>

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術的缺點與不足，本發(fā)明的目的在于提供一種工藝路線簡 短，后處理簡單，催化劑和反應溶劑均可回收的含酚羥基或乙酰氧基的E-二 芳基乙烯化合物的制備方法。
本發(fā)明的目的通過以下技術方案實現(xiàn) 一種含酚羥基或乙酰氧基的E-二 芳基乙烯衍生物的制備方法，具有如下的反應式
<formula>see original document page 6</formula>式(2) 式(l)
其中M代表催化劑，S代表含氮堿性溶劑，R1, R3、 R4、 R6為H、 OH、 OAc或OCH3;當R2為OH或OAc時，R5為H、 OCH3、 OH或OAc;當 R5為OH或OAc時，R2為H、 OCH3、 OH或OAc。
具體包括以下步驟
以結構式如式(2)的含酚羥基或乙酰氧基的E-2，3-二芳基丙烯酸(即順 式芳環(huán))為原料，在含氮的堿性溶劑、催化劑及加熱條件下進行脫羧及異構化 反應；反應完成后，產(chǎn)物中濾出催化劑，用有機溶劑淋洗催化劑，催化劑回收; 收集濾液，濾液用酸液洗滌去反應溶劑，分離有機層，干燥，減壓濃縮得到具 有式(1)所示結構式的粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)重結晶得純品；產(chǎn)率可達到41% 85%。
為了更好的實現(xiàn)本發(fā)明上述加熱是在190 23CTC，并在氮氣的保護下進行；上述脫羧及異構化反應的時間為2 12小時；上述催化劑為Cu粉， Cu粉與含酚羥基或乙酰氧基的E-2，3-二芳基丙烯酸的質量比為1 : 1 3.5; 上述含氮的堿性溶劑為喹啉、咪唑或甲基咪唑，其加入體積與含酚羥基或乙酰 氧基的E-2,3-二芳基丙烯酸的質量之比為3.5 5ml : 1g;上述淋洗催化劑有 機溶劑為乙酸乙酯或氯仿；上述酸液為1 6N HCI或H2S04溶液；上述干燥 是使用干燥劑，干燥劑為MgS04或Na2S04。
本發(fā)明相比于現(xiàn)有技術的有益效果
1、 所用的原料，試劑都是易得的化工產(chǎn)品，且催化劑和反應溶劑均可回收；
2、 合成路線短，由苯環(huán)4位或4'位為羥基或乙酰氧基的E式丙烯酸經(jīng)脫 羧及異構化反應， 一步得到全反式二苯乙烯產(chǎn)物；
3、 反應過程中不需要對羥基進行保護，后處理簡單，對環(huán)境污染小。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發(fā)明做進一步詳細的描述，但本發(fā)明的實施方式不限 于此。
實施例1
在裝有溫度計、回流冷凝管、三通閥的50ml三口瓶中加入E-2- (4-羥基 苯基)-3- (3， 5-二甲氧基苯基)丙烯酸3.00g (10mmo1)，銅粉3.00g，喹 啉12ml，在氮氣氛下開始攪拌升溫至210℃，保溫反應3小時后停止加熱， 自然冷卻至室溫，抽濾并用乙酸乙酯洗滌銅粉，銅粉回收，濾液用3N鹽酸溶 液洗滌至水層為無色，有機層用無水MgS04干燥，減壓濃縮得初產(chǎn)物，固體 初產(chǎn)物經(jīng)60℃重結晶得紫檀芪純品1.79g，產(chǎn)率70%。所得產(chǎn)物的1HNMR 圖譜的數(shù)據(jù)如下:1HNMR (400MHz， CDCL3) : δ: 7.40 (d， 2H， J=8.5Hz， 3'，5'-ArH) ， 7.03 (d， 1H， J=16Hz， CH=)， 6.89 (d， 1H， J=16Hz， CH=) ， 6.83 (d， 2H， J=8.5Hz， 2'，6′－ArH) , 6.65 (d， 2H， J=2Hz， 2，6－ArH) ， 6.38 (t, 1H， J=2Hz， 4-ArH) , 3.83 (s， 6H， 3， 5-OCH3)。
實施例2
在裝有溫度計、回流冷凝管、三通閥的50巾1三口瓶中加入E2- (4-羥基 苯基)-3- (3, 5-二甲氧基苯基)丙烯酸3.00g (10mmo1)，銅粉1.00g，咪
唑10.5ml，在氮氣氛下開始攪拌升溫至23CTC，保溫反應2小時后停止加熱, 自然冷卻至室溫，抽濾并用乙酸乙酯洗滌銅粉，銅粉回收，濾液用1N硫酸溶 液洗滌至水層為無色，有機層用無水Na2SCU干燥，減壓濃縮得初產(chǎn)物，固體 初產(chǎn)物9℃經(jīng)重結晶得紫檀芪純品1.66g，產(chǎn)率65%。 實施例3
在裝有溫度計、回流冷凝管、三通閥的50^11三口瓶中加入￡-2- (4-羥基 苯基)-3- (3， 5-二甲氧基苯基)丙烯酸3.00g (10mmo1)，銅粉3.00g,甲 基咪唑15ml，在氮氣氛下開始攪拌升溫至190°C，保溫反應12小時后停止加 熱，自然冷卻至室溫，抽濾并用氯仿洗滌銅粉，銅粉回收，濾液用5N鹽酸溶 液洗滌至水層為無色，有機層用無水MgS04干燥，減壓濃縮得初產(chǎn)物，固體 初產(chǎn)物3(TC經(jīng)有機溶劑重結晶得紫檀芪純品1.15g，產(chǎn)率45%。
實施例4
在裝有溫度計、回流冷凝管、三通閥的50巾1三口瓶中加入￡-2- (4-乙酰 氧基苯基)-3- (3， 5-二甲氧基苯基)丙烯酸3.42g (10mmo1)，銅粉0.97g， 喹啉17ml，在氮氣氛下開始攪拌升溫至210'C，保溫反應4小時后停止加熱， 自然冷卻至室溫，抽濾并用乙酸乙酯洗滌銅粉，銅粉回收，濾液用3N鹽酸溶
液洗滌至水層為無色，有機層用無水N32S04干燥，減壓濃縮得初產(chǎn)物，固體
初產(chǎn)物經(jīng)重結晶得乙?；咸窜?E-3, 5-二甲氧基"4'-乙酰氧基二苯乙烯)純 品2.53g，產(chǎn)率85％。所得產(chǎn)物的1HNMR圖譜的數(shù)據(jù)如下1HNMR (400MHz, CDCL3) : 5: 7.48 (d， 2H, J=8.8Hz， 3'，5'畫ArH) ， 7.07 (d， 2H， J= 8.8Hz， 2'，6'-ArH), 7.04 (d， 1H， J=16Hz， CH=)， 6,96 (d, 1H, J=16Hz' CH=), 6.64 (d , 2H, J=2Hz, 2，6-ArH) ， 6.38 (t， 1H， J=2Hz， 4-ArH) ， 3.81 (s, 6H' 3,5-OCH3) ， 2.29 (s' 3H， COCH3)。
實施例5
在裝有溫度計、回流冷凝管、三通閥的501711三口瓶中加入5-2- (4-乙酰 氧基苯基)-3- (3， 5-二甲氧基苯基)丙烯酸3.42g (10mmo1)，銅粉3.00g， 甲基咪唑15ml，在氮氣氛下開始攪拌升溫至19℃，保溫反應10小時后停止 加熱，自然冷卻至室溫，抽濾并用氯仿洗滌銅粉，銅粉回收，濾液用2N硫酸 溶液洗漆至水層為無色，有機層用無水MgS04干燥，減壓濃縮得初產(chǎn)物，固 體初產(chǎn)物經(jīng)重結晶得乙?；咸窜渭兤?.34g,產(chǎn)率45%。
實施例6
在裝有溫度計、回流冷凝管、三通閥的50巾1三口瓶中加入E-2- (4-乙酰 氧基苯基)-3- (3， 5-二甲氧基苯基)丙烯酸3.42g (10mmo1)，銅粉3.00g， 咪唑14.4ml，在氮氣氛下開始攪拌升溫至230°C，保溫反應2小時后停止加 熱，自然冷卻至室溫，抽濾并用乙酸乙酯洗滌銅粉，銅粉回收，濾液用3N鹽 酸溶液洗滌至水層為無色，有機層用無水MgS04干燥，減壓濃縮得初產(chǎn)物， 固體初產(chǎn)物6(TC經(jīng)重結晶得乙?；咸窜渭兤?.43g，產(chǎn)率48%。
實施例7
在裝有溫度計、回流冷凝管、三通閥的50ml三口瓶中加入E-2- (4-羥基 苯基)3- (3， 4， 5-三甲氧基苯基)丙烯酸3.30g (10mmol)，銅粉3.30g， 喹啉13ml，在氮氣氛下開始攪拌升溫至210℃，保溫反應5小時后停止加熱， 自然冷卻至室溫，抽濾并用乙酸乙酯洗滌銅粉，銅粉回收，濾液用4N鹽酸溶 液洗滌至水層為無色，有機層用無水MgS04干燥，減壓濃縮得初產(chǎn)物，固體 初產(chǎn)物經(jīng)9(TC重結晶得E4'-羥基-3，4,5-三甲氧基二苯乙烯純品2.23g，產(chǎn)率 78%。所得產(chǎn)物的1HNMR圖譜的數(shù)據(jù)如下1HNMR (400MHz, CDCL3) : 5: 7.39 (dd，2H， J1=6.8Hz， J2=2Hz，3',5'-ArH)，6.93 (d, 1H， J=16Hz, CH=)， 6.86 (d， 1H， J=16Hz, CH=) ， 6,82 (dd， 2H， J1=6.8Hz， J2=2Hz， 2'，6'-ArH)， 6.69 (s， 2H， 2,6-ArH) , 3.89 (s， 6H, 3， 5-OCH3) ， 3.85 (s， 3H， 4-OCH3)。
實施例8
在裝有溫度計、回流冷凝管、三通閥的50巾1三口瓶中加入E-2- (4-羥基 苯基)-3- (3, 4， 5-二甲氧基苯基)丙烯酸3.30g (10mmo1)，銅粉2.00g， 甲基咪唑15ml，在氮氣氛下開始攪拌升溫至19CTC，保溫反應12小時后停止 加熱，自然冷卻至室溫，抽濾并用氯仿洗滌銅粉，銅粉回收，濾液用2N硫酸 溶液洗滌至水層為無色，有機層用無水Na2S04干燥，減壓濃縮得初產(chǎn)物，固 體初產(chǎn)物6(TC經(jīng)重結晶得(E) "4'-羥基-3，4，5-三甲氧基二苯乙烯純品1.17g， 產(chǎn)率41%。
實施例9
在裝有溫度計、回流冷凝管、三通閥的50ml三口瓶中加入E-2- (4-羥基 苯基)-3- (3， 4， 5-二甲氧基苯基)丙烯酸3.30g (10mmo1),銅粉3.30g， 咪唑15ml，在氮氣氛下開始攪拌升溫至23(TC,保溫反應2小時后停止加熱，自然冷卻至室溫，抽濾并用乙酸乙酯洗滌銅粉，銅粉回收，濾液用3N鹽酸溶 液洗滌至水層為無色，有機層用無水MgS04干燥，減壓濃縮得初產(chǎn)物，固體 初產(chǎn)物5CTC經(jīng)重結晶得(E) "4'-羥基-3,4，5-三甲氧基二苯乙烯純品1.80g，產(chǎn) 率63%。
實施例10
在裝有溫度計、回流冷凝管、三通閥的50ml三口瓶中加入E-2- (4-乙酰 氧基苯基)-3- (3， 5-二乙酰氧基苯基)丙烯酸3.98g (10mmo1),銅粉3.98g， 喹啉14ml，在氮氣氛下開始攪拌升溫至210℃,保溫反應6小時后停止加熱， 自然冷卻至室溫，抽濾并用乙酸乙酯洗滌銅粉，銅粉回收，濾液用6N鹽酸溶 液洗滌至水層為無色，有機層用無水MgS04干燥，減壓濃縮得初產(chǎn)物，固體 初產(chǎn)物經(jīng)水解后4(TC重結晶得白藜蘆醇純品1.62g，產(chǎn)率71%。所得產(chǎn)物的 ，HNMR圖譜的數(shù)據(jù)如下1HNMR (400MHz, DMSO) : 5: 9.56， 9.20 (OH， 氘代消失),7.36 (dd， 2H, J1=8.6Hz, J2=2.0Hz, 3'，5'-ArH) , 6.92 (d, 1H， J-16.4Hz, CH=) , 6.78 (d' 1H， J=16.4Hz， CH=) ， 6.73 (dd， 2H， Jf8.6Hz， J2= 2.0Hz， 2'，6'-ArH) ， 6.37 (d， 2H， J=2.0Hz， 2，6-ArH) , 6.10 (t， 1H， J-2.0Hz, 4-ArH)
實施例11
在裝有溫度計、回流冷凝管、三通閥的50巾1三口瓶中加入￡-2- (4-乙酰 氧基苯基)-3-(3， 5-二乙酰氧基苯基)丙烯酸3. 98g (10mmo1)，銅粉3.98g， 咪唑15ml，在氮氣氛下開始攪拌升溫至23CTC,保溫反應4小時后停止加熱， 自然冷卻至室溫，抽濾并用氯仿洗滌銅粉，銅粉回收，濾液用5N硫酸溶液洗 滌至水層為無色，有機層用無水Na2SCU干燥，減壓濃縮得初產(chǎn)物，固體初產(chǎn) 物經(jīng)水解后6(TC重結晶得白藜蘆醇純品1.39g，產(chǎn)率61%。
實施例12
在裝有溫度計、回流冷凝管、三通閥的50ml三口瓶中加入E-2- (4-乙酰 氧基苯基)-3- (3， 5-二乙酰氧基苯基)丙烯酸3.98g (10mmo1)，銅粉3.98g， 甲基咪唑15ml，在氮氣氛下開始攪拌升溫至190°C,保溫反應12小時后停止 加熱，自然冷卻至室溫，抽濾并用乙酸乙酯洗滌銅粉，銅粉回收，濾液用鹽酸 溶液洗滌至水層為無色，有機層用無水MgS04干燥，減壓濃縮得初產(chǎn)物，固 體初產(chǎn)物經(jīng)水解后重結晶得白藜蘆醇純品1.03g,產(chǎn)率45%。
上述實施例為本發(fā)明較佳的實施方式，但本發(fā)明的實施方式并不受上述實 施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、 替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
權利要求
1.一種含酚羥基或乙酰氧基的E-二芳基乙烯衍生物的制備方法，其特征在于包括以下具體步驟以結構式如式(2)的含酚羥基或乙酰氧基的E-2，3-二芳基丙烯酸為原料，在含氮的堿性溶劑、催化劑及加熱條件下進行脫羧及異構化反應；反應完成后，產(chǎn)物中濾出催化劑，用有機溶劑淋洗催化劑，催化劑回收；收集濾液，濾液用酸液洗滌除去反應溶劑，分離有機層，干燥，減壓濃縮得到結構式如式(1)的產(chǎn)物；反應式如下式(2) 式(1)其中M代表催化劑，S代表含氮堿性溶劑，R1、R3、R4、R6為H、OH、OAc或OCH3；當R2為OH或OAc時，R5為H、OCH3、OH或OAc；當R5為OH或OAc時，R2為H、OCH3、OH或OAc。
2. 根據(jù)權利要求1所述含酚羥基或乙酰氧基的E-二芳基乙烯衍生物的制備 方法，其特征在于所述加熱是在190 23CTC，并在氮氣的保護下進行。
3. 根據(jù)權利要求1所述含酚羥基或乙酰氧基的E-二芳基乙烯衍生物的制備 方法，其特征在于所述脫羧及異構化反應的時間為2 12小時。
4. 根據(jù)權利要求1所述含酚羥基或乙酰氧基的E-二芳基乙烯衍生物的制備 方法，其特征在于所述催化劑為Cu粉，Cu粉與含酚羥基或乙酰氧基的E-2，3-二芳基丙烯酸的質量比為1 : 1 1 : 3.5。
5. 根據(jù)權利要求1所述含酚羥基或乙酰氧基的E-二芳基乙烯衍生物的制備 方法，其特征在于所述含氮的堿性溶劑為喹啉、咪唑或甲基咪唑。
6. 根據(jù)權利要求5所述含酚羥基或乙酰氧基的E-二芳基乙烯衍生物的制備 方法，其特征在于所述含氮的堿性溶劑的加入體積與含酚羥基或乙酰氧基的 E-2，3-二芳基丙烯酸的質量之比為3.5 5ml : 1g。
7. 根據(jù)權利要求1所述含酚羥基或乙酰氧基的E-二芳基乙烯衍生物的制備方法，其特征在于所述淋洗催化劑所用有機溶劑為乙酸乙酯或氯仿。
8. 根據(jù)權利要求1所述含酚羥基或乙酰氧基的E-二芳基乙烯衍生物的制備方法，其特征在于所述酸液為1 6NHCI或H2S04溶液。
9. 根據(jù)權利要求1所述含酚羥基或乙酰氧基的E-二芳基乙烯衍生物的制備 方法，其特征在于所述干燥是使用干燥劑，干燥劑為MgS04或Na2SCU。
10. 根據(jù)權利要求1 9任一項所述含酚羥基或乙酰氧基的E-二芳基乙烯 衍生物的制備方法，其特征在于所述產(chǎn)物在30 9CTC經(jīng)重結晶進一步純化。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含酚羥基或乙酰氧基的E-二芳基乙烯衍生物的制備方法。本方法以苯環(huán)4位或4’位為羥基或乙酰氧基的E-2，3-二芳基丙烯酸為原料，在含氮的堿性溶劑、催化劑及加熱條件下進行脫羧及異構化反應；反應完成后，產(chǎn)物中濾出催化劑，用有機溶劑淋洗催化劑、用酸液洗去反應溶劑，分離有機層，干燥，減壓濃縮得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)重結晶可得進一步純化的產(chǎn)品。本發(fā)明具有反應收率高、時間短，操作簡便，所用試劑廉價易得且可回收循環(huán)利用、污染小并易于規(guī)模化制備的優(yōu)點。
文檔編號C07C43/23GK101343214SQ20081003029
公開日2009年1月14日 申請日期2008年8月21日 優(yōu)先權日2008年8月21日
發(fā)明者肖春芬, 永 鄒, 都建立 申請人:中國科學院廣州化學研究所