冷卻之后，用6N HC1 將混合物調(diào)節(jié)至pH=7。在真空下濃縮混合物。將殘余物用水稀釋，然后用EtOAc萃取。將合 并的EtOAc層經(jīng)Na 2S〇4干燥并在真空下濃縮以提供作為紅色液體的產(chǎn)物39(400g，67%)，其 無需進一步純化即可用于下一步驟。
[0236] 4 NMR:(400MHz，CDC13)Sppm 4.103-4.386(m，5H);1.246-1.439(m，9H).
[0237] 中間體40 :將39(300g，1 · 485mol)、醋酸甲脒（formimidamide acetate) (225g， 2.12mol)和NaOEt (160g，2.36mol)在EtOH( 2000mL)中的混合物加熱回流12小時。在冷卻之 后，用6N HC1將混合物調(diào)節(jié)至pH=7。在真空下濃縮混合物。將殘余物用水稀釋，然后用DCM 萃取。將合并的DCM層用水、鹽水洗滌并在真空下濃縮。通過在硅膠上進行色譜(PE:EtOAc = 1:1-純EtOAc)純化粗制產(chǎn)物以獲得作為白色固體的產(chǎn)物(80g，產(chǎn)率30% )。
[0238] ES+MS NMR:(400MHz，CDCl3)Sppm8.126(s，lH);4.345-4.399 (m,2H)；2.242(s,3H)；1.337-1.373(t,3H).
[0239] 中間體41:將40 (80g，0.44mo 1)在P0C13 (800g)中的溶液加熱回流4小時。在冷卻之 后，于減壓下去除過量的P0C13以得到作為黑色油狀物的41(88g粗制品，產(chǎn)率100%)。
[0240] ES+MS πι/ζ^ΟΙ.?ΚΜ+Ι)·1!! Mffi:(400MHz，CDC13)Sppm 8.954(s，lH);4.492-4·545 (m，2H);2·591(s，3H);1·454-1·490(t，3H) ·
[0241] 史厘整座:在室溫下向41(88g，0.4mol)在CH30H(1L)中的溶液添加 CH30Na(40g， 0.74mol)并將混合物在室溫下攪拌過夜。用6N HC1將混合物調(diào)節(jié)至pH= 7。在真空下濃縮混 合物。將殘余物用水稀釋，然后用EtOAc萃取。將合并的EtOAc層經(jīng)無水Na2S0 4干燥并在真空 下濃縮。通過在硅膠上進行色譜(PE:Et0Ac = 5:l)純化粗制產(chǎn)物以獲得作為黃色油狀物的 42(10g，產(chǎn)率 14%)。
[0242] ES+MS NMR: (400MHz，CDCl3)Sppm 8.626(s，lH)，4.357-4.410 (m，2H)，3·969(s，3H)，2·279(s，3H)，1·344-1·380(t，3H) ·
[0243] 中間體43 :在0 °C 下向 42 (1 Og，0 · 057mo 1)在CH30H (1 OOmL)中的溶液添加 NaBH4 (1 Og， 0.29mol)，使得到的反應物溫熱至室溫并攪拌2小時。將混合物在真空下濃縮并在水和 EtOAc之間分配。用EtOAc萃取水層。將合并的EtOAc層經(jīng)Na2S〇4干燥，過濾并在真空下濃縮以 獲得作為白色固體的43(7.5g，產(chǎn)率85%)。
[0244] ES+MS πι/ζΗδδ.?ΚΜ+Ι)·1!!匪R:(400MHz，CDCl3)Sppm 8.629(s，lH)，4.641(s， 2H)，4.007(s，3H)，2.028(s，3H).
[0245] 中間體 44:在0°C 下。向43(7.58,48.7111111〇1)在001(150111〇中的溶液添加50(：12 (758,0.64111〇1)。使得到的反應物溫熱至室溫并攪拌2小時。11(：顯示起始材料被消耗。在真 空下濃縮混合物以提供作為黃色固體的44(8.3g，產(chǎn)率99% )。
[0246] ES+MS 匪R:(400MHz，CDCl3)Sppm 8.877(s，lH)，4.992(s， 2H)，4.207(s，3H)，2.317(s，3H).
[0247] 圖14示出了用于合成中間體41至47的合成方案9。
[0248] 中間體41 :將6-羥基-5-甲基嘧啶-4-羧酸乙酯40 (100g，549mmo 1在P0C13 (1000ml) 中的溶液在密封管中于100°c下加熱回流5小時。在冷卻至室溫之后，于減壓下去除過量的 P0C13,然后用冰水淬滅并用EtOAc萃取。將合并的有機相用水、鹽水洗滌，并在減壓下濃縮 以獲得作為黑色液體的6-氯-5-甲基嘧啶-4-羧酸乙酯41。產(chǎn)率:80g(72%)。將該材料原樣 用于下一步驟而無需純化。
[0249] 中間體45 ：向6-氯-5-甲基啼啶-4-羧酸乙酯(41) (80g，398. Ommol)溶解于二氧六 環(huán)（800ml)中的溶液添加二異丙基乙胺（330ml，1990.0 mmol)和在THF中的二甲胺（2M， 600ml，1196.Ommol)。將反應混合物加熱至80°C保持16小時。然后，將混合物冷卻至室溫，用 水稀釋并用Et0Ac(2X50mL)萃取。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并在減壓 下濃縮以產(chǎn)生作為淺黃色液體的6-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-4-羧酸乙酯(45);產(chǎn)率:60g (72%)。
[0250] 中間體46:在0°C下向6-(二甲基氨基）-5-甲基嘧啶-4-羧酸乙酯（45) (60.0g， 287. Ommol)在Et0H(600mL)中的攪拌溶液分批添加 NaBH4(21.82g，574. Ommol)，并將混合物 在室溫下攪拌16小時。在減壓下使溶劑蒸發(fā)，將反應混合物倒入水(200mL)中并用乙酸乙酯 (3 XIOOmL)萃取。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮以產(chǎn)生 (6-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基）甲醇(46);47g(97%)。
[0251] 中間體47:向（6-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基）甲醇(46) (40g，239mmol)在DCM 中的溶液添加亞硫酰氯(35ml，478mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。在減壓下去除 溶劑以獲得作為褐色固體的6-(氯甲基）-N，N，5-三甲基嘧啶-4-胺（47);產(chǎn)率：40g (90.9%)；
[0252] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6)S=8.69(s，lH)，4.86(s，2H)，3.27(s，6H)，2.35(s，3H).
[0253] 圖15示出了用于合成中間體48a和48b至50的合成方案10。
[0254] 中間體48b :將6-羥基-5-甲基嘧啶-4-羧酸乙酯40(85g，466mmo 1)、氯二氟乙酸鈉 鹽（106.78,699_31)、碳酸鈉（98.98,9331111]1〇1)、乙腈（15001111)和0]\〇 7(4251111)置于在圓底瓶 (5升）中。將反應混合物加熱至90 °C保持16小時。通過LCMS監(jiān)測反應的進展。將反應混合物 冷卻至室溫，然后用飽和氯化銨中和。在真空下去除溶劑，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有 機層用水、鹽水洗滌并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜洗脫（3%至4%乙酸乙酯）純化粗制化 合物以獲得作為淺黃色液體的6_(二氟甲氧基）-5-甲基嘧啶-4-羧酸乙酯48b。產(chǎn)率：14g (13%)〇
[0255] 中間體49:在0°C下，向6-(二氟甲氧基）-5-甲基嘧啶-4-羧酸酯48b (14g， 60.30mmol)在乙醇（200mL)中的攪拌溶液添加 NaBH4(4.58g，120.59mmol)，并將混合物在室 溫下攪拌16小時。然后，在減壓下使溶劑蒸發(fā)，將反應混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。 將有機層用水、鹽水洗滌并在減壓下濃縮以獲得作為黃色固體的(6-(二氟甲氧基)-5-甲基 嘧啶-4-基）甲醇39。產(chǎn)率:8.4g(73.3%)。
[0256] 中間體50 :向（6-(二氟甲氧基）-5-甲基嘧啶-4-基）甲醇49 (15g，78 · 94mmo 1)溶解 于DCM( 150ml)中的溶液添加亞硫酰氯(8.59ml，118.42mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4 小時。在真空栗下去除溶劑以獲得作為褐色固體的4_(氯甲基)-6-(二氟甲氧基)-5-甲基嘧 啶 50。產(chǎn)率：14g(85%);
[0257] 4 MMR(400MHz，DMS0-d6)S = 8.74(s，lH)，7.77(t，lH，J = 95.4Hz)，4.81(s，2H)， 2.24(s,3H).
[0258] 實施例1:1-(1-(2,6-二氟苯基）乙基)4-(2-氟乙基)-1!1-吡咯并[3,2-13]吡啶-3-甲酰胺
[0260] 參見圖16(a)。在N2下，將l-(l-(2,6-二氟苯基）乙基)-1Η-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-駿酸（〇 ·090g，0· 30mmol)、2_氣乙胺（0·019g，0· 30mmol)和三乙胺（0 · 166mL，1 · 19mmo 1)詈于 DCM(15mL)中并攪拌。5分鐘后，添加1-丙烷膦酸環(huán)酐(0.379g，1.19mmol)。將得到的反應物 在室溫下攪拌40分鐘。LCMS分析顯示形成所需產(chǎn)物。用DCM和水稀釋反應物。萃取DCM層，用 鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。在Waters RP系統(tǒng)上進行純化以得到作為固體的產(chǎn)物1-(1-(2，6-二氣苯基）乙基）-N_(2-氣乙基）-1Η_吡略并[3，2_b]吡啶_3_甲酰胺（0.040g， 38.7%)〇ES+MS m/z：348.40〇
[0261] 4 匪R(300MHz，DMS0-d6)Sppm 2.05(d，J = 6.97Hz，3H)3.67(q，J = 5.21Hz，lH) 3.71-3.82(m，lH)4.49(t，J = 4.90Hz，lH)4.65(t，J = 4.99Hz，lH)6.22(q，J = 7.16Hz，lH) 7.13(t，J = 8.57Hz，2H)7.29(dd，J = 8.48，4.71Hz，lH)7 ·34-7·52(ι?，1H)7.80(d，J = 8.29Hz，lH)8.41(s，lH)8.50(d，J = 4.71Hz，lH)8.92(t，J = 5.75Hz，lH).
[0262] 實施例2:N_(環(huán)丙基甲基)-1-(5-氟-2-甲氧芐基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2_b]P比 啶-3-甲酰胺
[0264] 參見圖16(b)。向在二氯甲烷（10mL)中的1-(5-氟-2-甲氧芐基)-7_甲基-1H-吡咯 并[3，2-b]吡啶-3-羧酸(0.22g，0.000699摩爾）的攪拌溶液中添加2-氟乙烷-1-胺(0.06g， 0.000836摩爾）、三乙胺(0.29ml，0.002摩爾）和T3P( 1.32ml，0.002摩爾），并在室溫下將混 合物攪拌16小時。將反應混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。用水、鹽水洗滌合并的有機 層，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。使用50%乙酸乙酯的己烷通過快速柱色譜法純化粗制品以得到 作為灰白色固體的N-(環(huán)丙基甲基)-1-(5-氟-2-甲氧芐基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡 啶-3-甲酰胺。產(chǎn)率m/z:368。
[0265] 4 MMR(400MHz，DMS〇-d6)δρρπι: 0 · 22-0 · 24(m，2H)，0 · 48-0 · 50(m，2H)，1 · 05-1 · 09 (m，lH)，2.44(s，3H)，3.28(t，2H，J=6.2Hz)，3.86(s，3H)，5.63(s，2H)，5.97-6.00(m，lH)， 7.03-7.04(m，lH)，7.12-7.14(m，2H)，8.22(s，lH)，8.37(d，lH，J = 4.8Hz)，9.01(t，lH，J = 5.6Hz).
[0266] 實施例3 :N-(2-氟乙基)-1-( (6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基)-lH-吡咯并[3, 2-b]吡啶-3-甲酰胺
[0268] 參見圖16(c)。將1-( (6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基）-1Η-吡咯并[3,2-b]吡 啶-3-羧酸(250mg，0.84mmol)溶于裝有空氣冷凝器(連接至氮源）的100ml單頸燒瓶中。添加 DCM(lOmL)以得到混懸液。添加三乙胺（1.16211^，8.38臟〇1)以得到澄清溶液。添加1-丙烷膦 酸環(huán)酐（1 · 497mL，2 · 51mmol)，隨后添加2-氟乙胺鹽酸鹽(83mg，0 · 84mmol)。將反應物質(zhì)在室 溫下攪拌過夜，觀察混懸液。反應完成后，用DCM稀釋，添加水并分離DCM層，用鹽水溶液洗 滌。DCM層經(jīng)硫酸鈉干燥、蒸發(fā)并通過柱色譜法純化該化合物。產(chǎn)率52% iS+MS m/z: 344(M+ 1)〇
[0269] 4 匪R(300MHz，DMS0-d6)Sppm2.25(s，20H)3.67(d，J = 5.46Hz，7H)3.77(d，J = 5.46Hz，7H)4.50(t，J = 4.90Hz，7H)4.66(t，J = 4.99Hz，7H)5.69(s，13H)7.26(dd，J = 8.29， 4.71Hz，7H)7.94(d，J = 8.48Hz，7H)8.28(s，7H)8.41(s，6H)8.49(d，J = 4.52Hz，7H)8.95(t， J = 5.84Hz，7H).
[0270] 實施例4:N-(環(huán)丙基甲基）-1-( (6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基）-1Η-吡咯并 [3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
[0272] 參見圖16(b)。將1-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基）-1Η-吡咯并[3,2-b]吡 啶-3-羧酸（200mg，0.67mmol)溶于DCM(lOmL)中。添加 1-丙烷膦酸環(huán)酐（427mg，1.34mmol)， 隨后添加三乙胺(339mg，3.35mmol)和環(huán)丙甲胺(95mg，l .34mmol)。將反應物料在室溫下攪 拌過夜。反應完成后，添加水并用DCM萃取。用水和鹽水溶液洗滌有機層。分離有機層，經(jīng)硫 酸鈉干燥。蒸發(fā)有機層以得到殘余物，通過柱色譜法純化殘余物以得到純的化合物。產(chǎn)率 74% DES+MS m/z:352.38(M+1)。
[0273] ΧΗ NMR(300MHz,DMS0-d6)5ppm 0.02(q,J = 4.58Hz,2H)0.18-0.31 (m,2H)0.83(t,J = 6.88Hz，lH)2.00(s，3H)2.98-3. ll(m，3H)3.69(s，3H)5.43(s，2H)7.00(dd，J = 8.29， 4.71Hz，lH)7.68(dd，J = 8.29，l · 13Hz，lH)7.98(s，lH)8.17(s，lH)8.24(dd，J = 4.71， 1.13Hz,lH)8.55(t J = 5.75Hz,lH).
[0274] 實施例5:1-(2，3_二氟-6-甲氧芐基)-N_(2-氟乙基)-lH_吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
[0276] 參見圖17(a)。在50mL圓底燒瓶中，將N-(2_氟乙基)-1Η-吡咯并[3,2_b]吡啶-3-甲 酰胺(〇. lg，〇. 48mmol)溶于DMF( 10mL)中以得到無色混懸液。將反應混合物冷卻至0°C，并添 加碳酸鉀(〇.200g，1.45mmol)和2_(溴甲基)_3,4_二氟-1-甲氧基苯(0.114g，0.48mmol)，然 后將反應混合物(RM)在80 °C下攪拌4小時。通過LCMS監(jiān)測反應。在真空下濃縮DMF，添加水并 用DCM萃取。用鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并蒸發(fā)以得到粗制產(chǎn)物。在反相 制備型HPLC系統(tǒng)上純化粗制材料以得到1_(2，3-二氣_6_甲氧芐基)-N_(2-氣乙基)-1Η_Ρ比 咯并[3，2-b]啦啶-3-甲酰胺（0 · 060g，34 · 2% ) JS+MS m/z: 364(M+1)。
[0277] 8.15(m，2H)，7.30-7.52(m，2H)，6.92(d，J = 8.7Hz，lH)，5.53(s，2H)，4.63(t，J = 4.4Hz， lH)，4.47(t，J = 4.8Hz，lH)，3.86(s，3H)，3.74(d，J = 5.3Hz，lH)，3.65(d，J = 5.3Hz，lH).
[0278] 實施例6:1-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基）甲基)4-(2-甲氧乙基)-1!!-吡咯并[3, 2- b]吡啶-3-甲酰胺
[0280] 參見圖17(b)。將l-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基）甲基)-lH-吡咯并[3,2-b]吡啶- 3- 羧酸（100mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷（15mL)中以得到混懸液。添加三乙胺（230mL， 1.66mmol)以得到澄清溶液。添加1-丙烷膦酸環(huán)酐（198mL，0.66mmol)并在室溫下攪拌5分 鐘。添加2-甲氧基乙胺(74.8mg，1. OOmmol)并將反應物料在室溫下攪拌2小時。反應完成后， 用DCM稀釋反應物料，用水、鹽水溶液洗滌。分離DCM層，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)以得到粗制化 合物。使用甲醇和二氯甲烷作為洗脫劑通過硅膠色譜法純化該化合物。產(chǎn)率63 % iS+MS m/ z:359.1(M+l)。
[0281] 4 NMR(500MHz，DMS0-d6)Sppm 3.44-3.52(m，2H)3.56(q，J = 5.46Hz，2H)3.89(s， 3H)5.47(s，2H)7.31(dd，J = 8.20,4.73Hz，lH)7.46(dd，J = 8.20,2.84Hz，lH)8.09-8.22(m， 2H)8.31(s，lH)8.51(dd，J = 4.73,0.95Hz，lH)8.85(t，J = 5.52Hz，lH).
[0282] 實施例7:1-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基）4-(2-甲氧乙基）-1!!-吡咯并 [3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
[0284] 參見圖17(c)。將1-( (6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基）-1Η-吡咯并[3,2-b]吡 啶-3-羧酸（20Omg，0 · 67mmo 1)溶于DCM (1 OmL)中以得到混懸液。添加三乙胺（0 · 9 29mL， 6.70mmol)以得到澄清溶液。添加1-丙烷膦酸環(huán)酐（1.197mL，2.01mm〇l)并在室溫下攪拌5分 鐘。添加2-甲氧基乙胺（15111^，2.01111111〇1)并在室溫下攪拌過夜。反應完成后，用001稀釋反 應物料，用水、鹽水溶液洗滌，然后蒸發(fā)以得到粗制化合物。通過硅膠色譜法純化該化合物。 產(chǎn)率gO^iS+MS m/z:356.2(M+l)。
[0285] 4 NMR(300MHz，DMS0-d6)Sppm 2.24(s，3H)3.30(s，3H)3.43-3.63(m，4H)3.93(s， 3H)5.68(s，2H)7.24(dd，J = 8.29,4.71Hz，lH)7.92(dd，J = 8.38，1.22Hz，lH)8.25(s，lH) 8.41(s，lH)8.48(dd，J = 4.71，1.13Hz，lH)8.85(t，J = 5.65Hz，lH).
[0286] 實施例8 :N-(2-氟乙基)-1-( (6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基)-6-甲基-1H-P比 咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
[0288] 參見圖17(d)。向1-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基）-6_甲基-1H-吡咯并[3， 2-b]吡啶-3-羧酸(0·190g，0·61mmol)和2-氟乙胺(0·077g，l·22mmol)中添加 TEA(0·254mL， 1.83mmol)。3分鐘后，添加1-丙烷膦酸環(huán)酐(0.484g，1.52mmol)。將所得的反應混合物在室 溫下攪拌50分鐘。LCMS分析證實了所需產(chǎn)物的形成。用DCM和水稀釋反應物。萃取DCM層并用 鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。在Waters RP系統(tǒng)上進行純化以得到產(chǎn)物N-(2-氟乙基)- 1-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基）-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺 (0.090g,41.4%)〇ES+MS m/z：358.36〇
[0289] 4 Mffi(300MHz，DMS0-d6)Sppm 2.17-2.30(3,3H)2.40(s，3H)3.59-3.73(m，lH) 3.73-3.83(m，lH)3.94(s，3H)4.50(t，J = 4.99Hz，lH)4.66(t，J = 4.99Hz，lH)5.64(s，2H) 7.76(s，lH)8.15(s，lH)8.35(s，lH)8.42(s，lH)8.87(t，J=5.84Hz，lH).
[0290] 實施例9 :N-(2-羥基乙基）-1-( (6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基）-lH-吡咯并 [3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
[0292] 參見圖18(a)。將1-( (6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基）-1Η-吡咯并[3,2-b]吡 啶-3-羧酸（18,3.35!11111〇1)溶于001(2011^)中以得到混懸液。添加三乙胺（1.39411^， 10.06mmol)，隨后添加1-丙烷膦酸環(huán)酐(3.991mL，6.70mmol)。將反應物料在室溫下攪拌5分 鐘。添加乙醇胺(6.0211^，10.06111111〇1)并在室溫下攪拌2小時。反應完成后，用001稀釋，然后 用水和鹽水溶液洗滌。分離有機層、干燥、蒸發(fā)，并通過硅膠色譜法純化粗制化合物。產(chǎn)率 45%〇ES+MS m/z:342(M+l)。
[0293] 咕 NMR(300MHz，DMS0-d6)Sppm 2.24(s，3H)3.37-3.64(m，4H)3.94(s，3H)4.80(t，J = 4.99Hz，lH)5.67(s，2H)7.24(dd，J = 8.29,4.52Hz，lH)7.92(d，J = 8.10Hz，lH)8.23(s， lH)8.41(s，lH)8.47(d，J = 4.52Hz，lH)8.85(t，J = 5.37Hz，lH).
[0294] 實施例10:N-(環(huán)丙基甲基)-1-( (6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b ]吡啶-3-甲酰胺
[0296] 參見圖18(b)。向1-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基)-6_甲基-1H-吡咯并[3， 2-b ]啦啶-3-羧酸（0 · 100g，0 · 32mmo 1)和環(huán)丙甲胺（0 · 046g，0 · 64mmo 1)中添加 TEA (0 · 134mL， 0.96mmol)。3分鐘后，添加1-丙烷膦酸環(huán)酐(0.255g，0.80mmol)。將所得的反應混合物在室 溫下攪拌50分鐘。LCMS分析顯示形成所需產(chǎn)物。用DCM和水稀釋反應物。萃取DCM層并用鹽水 洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。在Waters RP系統(tǒng)上進行純化以得到產(chǎn)物N-(環(huán)丙基甲基)-1-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(0.045g， 38.5%)〇ES+MS m/z：366.44〇
[0297] 4 Mffi(300MHz，DMS0-d6)Sppm 0.21-0.33(m，2H)0.41-0.56(m，2H)1.08(m，J= 6.97Hz，lH)2.24(s，3H)2.40(s，3H)3.26(d.，2H)3.94(s，3H)5.63(s，2H)7.75(s，lH)8.11 (s，lH)8.35(s，lH)8.42(s，lH)8.74(t，J = 5.65Hz，lH).
[0298] 實施例11:1-( (6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基)-N_(2-甲氧乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b ]吡啶-3-甲酰胺
[0300] 參見圖18(c)。向1-( (6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基）-6-甲基-1H-吡咯并[3， 2-b]吡啶-3-羧酸（0· 100g，0.32mmol)和 2-甲氧基乙胺（0·048g，0·64mmol)中添加 TEA (0 · 134mL，0 · 96mmol)。3分鐘后，添加1-丙烷膦酸環(huán)酐(0 · 255g，0 · 80mmol)。將所得的反應混 合物在室溫下攪拌50分鐘。LCMS分析顯示形成所需產(chǎn)物。用DCM和水稀釋反應物。萃取DCM層 并用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。在Waters RP系統(tǒng)上進行純化以得到產(chǎn)物1-((6-甲氧 基-5-甲基嘧啶-4-基）甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰 胺（0 · 045g，38 · 0 % ) JS+MS m/z: 370 · 21。
[0301] 4 Mffi(300MHz，DMS0-d6)Sppm 2.17-2.28(s，3H)2.40(s，3H)3.30(s，13H)3.50 (d，J = 4.52Hz，2H)3.55(t，J = 5.18Hz，2H)3.94(s，3H)5.63(s，2H)7.74(s，lH)8.12(s，lH) 8.34(s，lH)8.42(s，lH)8.78(t，J = 5.46Hz，lH).
[0302] 實施例12:N-(2-氟乙基)-1-((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基）甲基)_ 1 Η-吡咯并[3，2-b ]吡啶-3-甲酰胺
[0304] 參見圖18(d)。將1-((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）甲基)-1Η-啦咯 并[3,2-13]吡啶-3-羧酸（10011^，0.27111111 〇1)溶于001(101^)中以得到澄清溶液。添加三乙胺 (0 · 190mL，1 · 37mmo 1)，隨后添加在乙酸乙酯中的1-丙烷膦酸環(huán)酐（0 · 326mL，0 · 55mmo 1)溶液 并將反應物料攪拌5分鐘。添加2-氟乙胺鹽酸鹽(54.5mg，0.55mmol)并將反應物料攪拌3小 時。反應完成后，用DCM稀釋，然后用水和鹽水溶液洗滌。分離有機層、干燥、蒸發(fā)并使用甲醇 和二氯甲烷作為洗脫劑通過硅膠色譜法純化粗制化合物。產(chǎn)率49 % iS+MS m/z: 411 (M+1)。
[0305] 咕 Mffi(300MHz，DMS0-d6)Sppm 2.25(s，3H)367(q，J = 5.21Hz，lH)3.76(q，J = 5.21Hz,lH)4.50(t J = 4.99Hz,lH)4.66(t J = 4.90Hz,lH)4.90(q J = 8.85Hz,2H)5.68(s, 2H)7.06(d，J = 5.84Hz，lH)7.24(dd，J = 8.38,4.62Hz，lH)7.93(d，J = 7.35Hz，lH)8.17(d，J = 5.65Hz，lH)8.24(s，lH)8.48(d，J = 3.77Hz，lH)8.94(t，J = 5.75Hz，lH).
[0306] 實施例13 :N-(2-氟乙基)-1-( (2-甲氧基-5-(三氟甲基）吡啶-3-基）甲