抗病毒化合物的合成的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了用于制備通式I的化合物的方法：其用作抗病毒劑。本發(fā)明還提供了是通式I化合物的合成中間體的化合物。
【專利說明】抗病毒化合物的合成
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年6月5日提交的美國臨時申請序列號61/655, 935和2013年3 月13日提交美國臨時申請序列號13/800, 202的優(yōu)先權(quán)，將這兩篇申請以全部內(nèi)容通過引 用并入本文中。

【背景技術(shù)】
[0003] 本發(fā)明總地涉及用于制備抗病毒化合物及其合成的中間體的有機(jī)合成方法的領(lǐng) 域。
[0004] 丙肝被認(rèn)為是一種特征在于肝病的慢性肝臟病毒性疾病。盡管靶向肝臟的藥物廣 泛使用并且已經(jīng)顯示出有效性，但毒性和其他副作用限制了它們的實用性。丙肝病毒（HCV) 的抑制劑對于限制HCV感染的建立和進(jìn)展以及用于HCV的診斷試驗中是有用的。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 在一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于制備通式I的化合物或其藥物學(xué)上可接受 的鹽或溶劑化物的方法：
[0006]

【權(quán)利要求】
1. 一種用于制備通式I的化合物或其藥物學(xué)上可接受鹽的方法： 包括
(A) 在金屬催化劑和堿的存在下，耦合通式（i)的化合物
和通式（ii)的化合物
產(chǎn)生通式（iii)的化合物或其鹽：
(B) 將通式（iii)的化合物去保護(hù)，產(chǎn)生通式（iv)的化合物或其鹽：
(C) 將通式（iv)的化合物接觸（S)-2-(甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸：
產(chǎn)生通式I的化合物；其中 每個PG獨立地是胺保護(hù)基團(tuán)； Y和Z獨立地選自Br和-B (OR) (OR'），其中， 當(dāng)Y是-B (OR) (OR'）時，那么Z是Br，和 當(dāng)Y是Br時，那么Z是-B (OR) (OR'）；和 R和R'獨立地選自由氫和直鏈或支鏈Cp8烷基組成的組中， 或R和R' 一起表示直鏈或支鏈CV8-亞烴基，C3_8環(huán)亞烴基或C 6_12-亞芳基， 其中任何烷基、亞烴基、環(huán)亞烴基或亞芳基可選被一個或多個選自由Cp6-烷基、-C(O) N ((V6-烷基）2和-C (0) 0 (C η-烷基）組成的組中的取代基取代。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中Y是-B (OR) (0R'）且Z是Br。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，進(jìn)一步包括原位產(chǎn)生通式（i)的化合物的步驟，
包括在第二種堿的存在下， 將通式（a)的化合物
按序地接觸鈀源，然后接觸包含部分
的硼化劑， 藉此原位形成通式（i)的化合物，并且X是選自Cl、Br和I的鹵化物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中在一個坩堝中按序進(jìn)行通式（i)的化合物的原位 產(chǎn)生的步驟和步驟（A)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述硼化劑選自雙（頻哪醇）二硼和雙（新戊二 醇）二硼。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述硼化劑是雙（頻哪醇）二硼。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述硼化劑是雙（新戊二醇）二硼。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中X是Br，且PG是叔-丁氧基羰基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述金屬催化劑是Pd(O)或Pd(II)化合物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述金屬催化劑是PdCl 2[P(t-Bu)2Ph]2。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述金屬催化劑是Pd(OAc) 2/2_二環(huán)己基膦 基-2' -甲基聯(lián)苯。
12. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述金屬催化劑是二氯[1，Γ -雙（聯(lián)苯膦基） 二茂鐵]鈀（II)二氯甲烷加合物。
13. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述第二種堿是丙酸鹽。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述丙酸鹽是丙酸鉀。
15. -種用于制備通式I的化合物或其藥物學(xué)上可接受鹽的方法： 包括
(1) 在丙酸鉀的存在下，將通式（a'）的化合物
按序地接觸催化有效量的PdCl2[P(t-Bu)2Ph]2和雙（新戊二醇）二硼，產(chǎn)生包括通式 (ia)的化合物的反應(yīng)混合物：
(2) 將來自步驟（1)的反應(yīng)混合物接觸通式（ii'）的化合物和磷酸鉀：
產(chǎn)生通式（iii'）的化合物：
可選將通式（iii'）的化合物接觸草酸，產(chǎn)生通式（iii"）的草酸鹽：
(3) 將通式（iii'）或通式（iii"）的化合物接觸HC1，產(chǎn)生通式（iv'）的化合物：
(4)將通式（iv'）的化合物接觸（S)-2-(甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸： 產(chǎn)生通式I的化合物；
其中每種情況中的Boc表示叔-丁氧基羰基。
16. -種用于制備通式I的化合物或其藥物學(xué)上可接受鹽或溶劑化物的方法：
包括 (1) 在丙酸鉀的存在下，將通式（a'）的化合物
按序地接觸催化劑有效量的PdCl2[P(t-Bu)2Ph]2和雙（頻哪醇）二硼，產(chǎn)生包括通式 (ib)的化合物的反應(yīng)混合物：
(2) 將來自步驟（1)的反應(yīng)混合物接觸通式（ii'）的化合物和磷酸鉀：
產(chǎn)生通式（iii'）的化合物：
可選將通式（iii'）的化合物接觸草酸，產(chǎn)生通式（iii"）的草酸鹽：
(3) 將通式（iii'）或通式（iii"）的化合物接觸HC1，產(chǎn)生通式（iv'）的化合物：
(4) 將通式（iv'）的化合物接觸（S)-2-(甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸： 產(chǎn)生通式I的化合物；
其中每種情況中的Boc表示叔-丁氧基羰基。
17. 通式（ii)的化合物：
其中PG是胺保護(hù)基團(tuán)。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中PG是叔-丁氧基羰基。
19. 通式（iii'）的化合物：
或其根據(jù)通式（iii"）的草酸鹽：
20. 通式（iv'）的化合物：
> 4 HCI · (H2O)q
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中通式（iv'）的化合物是根據(jù)以下通式的水合 物：
其中q是數(shù)字，是小數(shù)的或其他的，在〇至7之間。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中q是0至6之間的數(shù)字，包括端點。
23. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的通式iv'的晶體（型I)，通過X-射線粉末衍射圖表征，其 包括以下峰：7. 1,8. 2,10. 8° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在1.54060 A波長下，使用Cu-Ka輻射，在 衍射儀上所測定的。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的晶型I，其中所述衍射圖進(jìn)一步包括在11. 1、12. 8、14. 1、 14.8、16.1、18.9、24.5、24.9和25.9。2 9±0.2。2 9的峰。
25. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的晶型I，其中所述衍射圖基本上如圖1中所示。
26. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的通式iv'的晶體（型II)，通過X-射線粉末衍射圖表征， 其包括以下峰：7. 4、9. 4、和11.62 Θ ±0.2° 2 Θ，如在丨.54060 A波長下，使用Cu-Ka輻射， 在25 °C下，在衍射儀上所測定的。
27. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的晶型II，其中所述衍射圖進(jìn)一步包括在7. 5、14. 9、15. 2、 22.5、23.2和26.3。2 9±〇.2。2 9的峰。
28. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的晶型II，其中所述衍射圖基本上如圖2中所示。
【文檔編號】C07D403/14GK104520293SQ201380029806
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年6月4日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月5日
【發(fā)明者】羅伯特·威廉·斯科特, 賈斯汀·菲利普·維塔萊, 肯尼斯·斯坦利·馬修斯, 馬丁·杰拉德·特里斯克, 亞歷山德拉·弗姆拉, 杰瑞德·韋恩·埃文斯 申請人:吉利德法莫賽特有限責(zé)任公司