瘤過度表達(dá)雌激素受體并對雌激素的存在積極應(yīng)答。在絕經(jīng)后的女性中，卵巢雌激素產(chǎn)生 降低并且血漿雌激素水平通常低于絕經(jīng)前的女性。
[0039] 絕經(jīng)后女性雌激素的殘余來源是從雄激素合成雌激素，運由芳香酶催化。芳香酶 活性的抑制將導(dǎo)致雌激素水平降低，從而降低對雌激素的存在積極應(yīng)答的乳腺癌腫瘤的生 長。 芳香酶是細(xì)胞色素 P450家族的酶，且為CYP19基因的產(chǎn)物。芳香酶的化學(xué)功能是將睪酬 轉(zhuǎn)化成雌二醇和將雄締二酬轉(zhuǎn)化成雌酬。 芳香酶抑制劑
[0040] 芳香酶抑制劑通過阻斷芳香酶將雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素而降低機(jī)體的雌激素。對于 早期乳腺癌的治療，可使用一些芳香酶抑制劑作為輔助療法代替他莫昔芬或在使用他莫昔 芬2年或2年W上后使用芳香酶抑制劑。對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，正在臨床試驗中測試芳 香酶抑制劑W將其與他莫昔芬的激素療法比較。
[0041] 如本文所述，"芳香酶抑制劑"為抑制芳香酶的活性的分子。本領(lǐng)域技術(shù)人員使用 諸如標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)測試程序(其測量1,2-化-雄締二酬向雌酬轉(zhuǎn)化的抑制)等方法可容易地鑒 別作為芳香酶抑制劑的化合物。
[0042] 簡言之，通過Iliompson和SiiterKJ.Biol.Chem.，Vol.249，p.5364( 1974))所述的 方法從人胎盤制備微粒體部分。將運樣獲得的微粒體制劑凍干并在-40°C保存。將所述人胎 盤微粒體加入至1,2-?-雄締二酬并在37°C解育20分鐘。通過 3出0進(jìn)入解育培養(yǎng)基的損失檢 測該標(biāo)記底物的芳香化的量。通過氯仿萃取移出底物，隨后吸附至懸浮液中的炭。通過離屯、 法除去炭并在液體閃爍計數(shù)器中對無醬體培養(yǎng)基進(jìn)行計數(shù)。通過在加入微粒體之前將組合 物加入該解育培養(yǎng)基中測試該組合物的芳香酶抑制活性。在有或無該組合物的條件下獲得 的相對cpm用于計算雄締二酬芳香化成雌酬的抑制百分比。可根據(jù)雄締二酬至雌酬的芳香 化降低至對照值的50%時的測試化合物的濃度W圖形方式測定ICso值。
[0043] 皮下脂肪是主要的芳香酶活性位點，且已經(jīng)表明血漿雌激素水平與體重指數(shù)相關(guān) 化ongcope等人,MetaboIism 1986,35,235-7)。已經(jīng)表明在絕經(jīng)期，血漿雌激素水平從約 llOpg/mL降至低很多的水平，約7pg/mL。然而，已發(fā)現(xiàn)，在絕經(jīng)期后的女性中，瘤內(nèi)雌二醇的 濃度約為血漿中雌二醇濃度的IO倍，運可能是由于腫瘤內(nèi)的芳香酶活性所致。
[0044] 芳香酶的抑制作為乳腺癌的治療選擇已得到研究并獲得一些成功。目前=類芳香 酶抑制劑被批準(zhǔn)在美國上市用于治療絕經(jīng)后女性中各個階段的乳腺癌。來曲挫 (Femara?)適用于若干治療選擇，包括之前經(jīng)他莫昔芬治療5年的絕經(jīng)后女性的早期乳 腺癌的延伸輔助治療、激素受體陽性(或未知）的絕經(jīng)后女性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治 療，和抗雌激素療法后疾病進(jìn)展的絕經(jīng)后女性的晚期乳腺癌治療。
[0045] 阿那曲挫（Arimidex⑩）適用于若干治療選擇，包括激素受體(+)的絕經(jīng)后女性 早期乳腺癌的輔助治療、激素受體(+)(或未知）的絕經(jīng)后女性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌和 他莫昔芬療法后疾病進(jìn)展的絕經(jīng)后女性的晚期乳腺癌的一線治療。
[0046] 依西美坦（阿*^-新⑩（Aromasin⑧））適用于若干治療選擇，包括已接受他莫昔 芬治療2-3年的雌激素受體(+ )的絕經(jīng)后女性早期乳腺癌和他莫昔芬療法后疾病進(jìn)展的絕 經(jīng)后女性晚期乳腺癌的輔助治療。
運些藥物可分為兩類：（第1類)依西美坦基于醬體化學(xué)結(jié)構(gòu)，（第2類)來曲挫和阿那曲 挫基于非醬體化學(xué)結(jié)構(gòu)。臨床試驗表明在晚期ER( + )疾病的治療中來曲挫優(yōu)于他莫昔芬。在 早期疾病中，在降低復(fù)發(fā)風(fēng)險方面，使用阿那曲挫輔助療法似乎優(yōu)于他莫昔芬療法。近期的 臨床試驗結(jié)果使得芳香酶抑制劑代替他莫昔芬成為乳腺癌治療的醫(yī)護(hù)標(biāo)準(zhǔn)。 乳腺癌
[0047] 今天，在美國的女性中，乳腺癌仍是最常見的經(jīng)診斷的癌癥。1/8的美國女性有發(fā) 展成乳腺癌的危險。年齡、家族史、飲食和遺傳因素均被確定為乳腺癌的危險因素。乳腺癌 是女性的第二大死因。 肥R2/neu陽性乳腺癌
[0048] 與皿R2/neu過度表達(dá)相關(guān)的癌癥包括乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、胃 癌、唾液腺癌、膜腺癌、結(jié)直腸癌、口腔癌和非小細(xì)胞肺癌。乳腺癌已成為抗肥R2/neu治療的 焦點。
[0049] 大約25-30%的乳腺癌具有皿R2/neu基因擴(kuò)增或其蛋白質(zhì)產(chǎn)物的過度表達(dá)。乳腺 癌中該受體的過度表達(dá)與增加的疾病復(fù)發(fā)和較差的預(yù)后相關(guān)。 激素陽性癌癥
[0050] 許多乳腺癌需要雌激素來生長。在絕經(jīng)女性中，雌激素的主要來源是通過雄激素 轉(zhuǎn)化成雌激素。如上所述，該過程通過芳香酶進(jìn)行。 =陰性乳腺癌
[0051] 在S陰性乳腺癌(其中該癌癥為雌激素受體陰性、孕酬受體陰性和皿R2陰性)的治 療中，本文所述的組合物和療法可與其他治療劑聯(lián)合。僅舉例來說，運類藥劑包括西妥昔單 抗、紫杉醇、多西紫杉醇、紫杉燒制劑，例如Abraxane⑩（abi-007)、紫杉醇-聚氧乙締藍(lán)麻 油、聚谷紫杉醇和紫杉醇注射乳劑(PIE)。當(dāng)與HER2過度表達(dá)相關(guān)的癌癥存在但由于在量化 肥R2表達(dá)時采用的試驗中的技術(shù)限制未檢測到時，運些組合可能是有利的。
[0052] 激素療法是雌激素受體陽性化R+)乳腺癌(BC)的主要治療方法。由于激素藥劑的 臨床活性和總體有利的副作用譜和耐受性，醫(yī)護(hù)標(biāo)準(zhǔn)通常包括依序使用激素藥劑直至抗性 的發(fā)展和/或內(nèi)臟危象要求轉(zhuǎn)變成化療。在絕經(jīng)后女性中，芳香酶抑制劑(Al)是一類優(yōu)選的 抗雌激素療法，其通過阻斷內(nèi)源性雌激素合成起作用。依西美坦是一種可逆性地與芳香酶 結(jié)合并使其失活的醬體芳香酶抑制劑，其效力已在經(jīng)非醬體芳香酶抑制劑，NSAI;即來曲挫 或阿那曲挫治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性情況中得到證明（化ia S,Gradishar W,Mauriac L等人： Double-blind,randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemeStane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive,advanced breast cancer: results from EFECT.J Clin Oncol 26:1664-1670,2008)。
[0053] 晚期乳腺癌中對激素療法的抗性的形成是一個巨大的挑戰(zhàn)。推定的抗性機(jī)制包括 雌激素非依賴性生長、對低雌激素濃度的超敏反應(yīng)、細(xì)胞周期蛋白Dl過度表達(dá)、組成型核因 子KB(NFkB)激活、生長因子信號途徑的上調(diào)和雌激素受體a化Ra)表達(dá)的下調(diào)。運些途徑和 機(jī)制為治療性干預(yù)提供了潛在的祀點。恩替司他是一種新型的、口服的組蛋白脫乙酷基酶 化DAC)抑制劑，其對第1類HDAC具有高特異性并具有獨特的藥理學(xué)譜，允許每周給藥。HDAC 抑制導(dǎo)致腫瘤和外周血細(xì)胞中蛋白質(zhì)賴氨酸乙酷化水平升高，其可作為活性的潛在藥效學(xué) 標(biāo)記物的替代物。恩替司他對第1類HDAC的特異性使其區(qū)別于美國化S)食品藥品監(jiān)督管理 局（FDA)批準(zhǔn)的皿AC抑制劑巧DACi )vo;r ins tat ('Zolillza愈）和羅米地新（romideps in) 0別Odax⑩）。在臨床前，已證明恩替司他可抑制ERa陽性腫瘤生長并由于雌激素非依賴 性生長因子信號途徑的下調(diào)而恢復(fù)激素敏感性，使ERa水平正?；⒃黾臃枷忝杆?。 (Sabnis GJ,Goloubeva 0,Chumsri S等人：Functional activation of the estrogen receptor-口and aromatase by the HDAC inhibitor entinostat sensitizes ER-negative tumors to letrozole.Cancer Res 71:1893-903,2011;Sabnis GJ,Kazi A, Goloubeva 0,Brodie AMH.HDAC Inhibitor Entinostat Restores Responsiveness of Letrozole Resistant MCF-TCaXenografts to AIs through Modulation of Her 2.Presented at the 33rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium,San Antonio,TX,December 8-12,2010)。本文所述的具體臨床試驗結(jié)果表明，在ER+乳腺癌中聯(lián) 合使用恩替司他和依西美坦可抑制激素療法抗性機(jī)制，從而使細(xì)胞對使用依西美坦的抗雌 激素療法敏感。 其他療法
[0054] 可被有利地采用與本文所公開的療法組合的可用的其他乳腺癌治療方法包括但 不限于，放療、化療、抗體療法和酪氨酸激酶抑制劑作為輔助療法。
[0055] 放療是一種使用高能X射線或其他類型的放射線殺死癌細(xì)胞或阻止其生長的癌癥 治療方法。化療是一種使用藥物通過殺死細(xì)胞或停止其分裂而停止癌細(xì)胞生長的癌癥治療 方法。當(dāng)口服化療劑或?qū)⑵渥⑸涞届o脈或肌肉內(nèi)時，藥物進(jìn)入血流并可達(dá)到遍布全身的癌 癥細(xì)胞(全身化療）。當(dāng)直接將化療劑放置于脊柱、器官或體腔如腹部中時，藥物主要影響運 些區(qū)域中的癌細(xì)胞(局部化療）。給予化療的方法取決于所治療癌癥的類型和階段。
[0056] 不同的用于治療乳腺癌的化療劑是本領(lǐng)域已知的。用于治療乳腺癌的細(xì)胞毒性劑 包括多柔比星、環(huán)憐酷胺、甲氨蝶嶺、5-氣尿喀晚、絲裂霉素 C、米托蔥釀、紫杉醇、紫杉燒制 劑，僅舉例來說，如Abraxane?(ABi-o〇7)、紫杉醇-聚氧乙締藍(lán)麻油、聚谷紫杉醇和紫杉 醇注射乳劑(PIE)、吉西他濱、多西紫杉醇、卡培他濱和表柔比星。
[0057] 其他針對乳腺癌的化療包括使用一種或多種W下藥劑的治療:苯達(dá)莫司汀、卡銷 (例如，Paraplatin⑩）、卡莫司汀(例如，技CNU夠)、苯下酸氮芥(例如，Leukeran⑧）、順 銷（例如，巧洶虹〇1愈）、環(huán)憐酷胺注射液（例如，€5?〇義如1煩）、口服環(huán)憐酷胺（例如， Cytoxan? )、達(dá)卡己嗦（例如，DTlC⑩）、異環(huán)憐酷胺（例如，化X⑩）、洛莫司?。ɡ纾?CCNU愈）、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)(例如，氮芥、MuSl；argen⑧）、美法侖（例 如，AIkemn猶）、丙卡己阱(例如，Matulaiie愈）、博來霉素（例功I，BIenoxane⑥）、多柔 比星（例如，Adriamycin⑩、民Ubex⑥）、表柔比星、伊達(dá)比星（例如，Idamycin⑩）、米托 蔥釀（例如，Novantrone海）、吉西他濱（例如，Gemzar? )、口服琉嚷嶺（例如， Purine化Ol⑨）、甲氨蝶嶺、噴司他下IV (例如，Nipent⑩J、口服硫鳥嚷嶺（例如， Lanvis⑩）、I I服依托泊巧(例如，VP-16、VePesid⑩、i;t〇p〇地OS)、依托泊巧W例如，VP- 16、VePe.sid愈、Etopo地OS)、長春堿（例功I，Ve化an⑩）、長春新堿(例如，Oncovin⑨）、 長春瑞濱（例如，Navelbine蠻）、地塞米松（例如，Deeadmn?)、甲潑尼龍（例如， Medro峨)和潑尼松(例如，Del婉sone?)。
[005引單克隆抗體療法是一種使用在實驗室中從單一類型的免疫系統(tǒng)細(xì)胞制得的抗體 的癌癥治療。運些抗體可識別癌細(xì)胞上的物質(zhì)或可幫助癌細(xì)胞生長的正常物質(zhì)。所述抗體 附著于運些物質(zhì)上并殺死癌細(xì)胞，阻斷其生長或阻礙其擴(kuò)散。單克隆抗體通過輸注給予。它 們可單獨使用或用于直接攜帶藥物、毒素或放射性物質(zhì)至癌細(xì)胞。單克隆抗體也可與作為 輔助療法的化療聯(lián)合使用。
[0化9]曲妥珠單抗（Herceptin⑥）是一種阻斷生長因子蛋白質(zhì)肥R2(其將生長信號傳送 至乳腺癌細(xì)胞)作用的單克隆抗體。
[0060]曲妥珠單抗可作為單一藥劑引起臨床應(yīng)答并且當(dāng)加入針對晚期皿R2陽性乳腺癌 的化療時可改善生存期。然而，一些患者對曲妥珠單抗并不應(yīng)答，而且大多數(shù)最終形成臨床 抗性。對天然的和獲得的曲妥珠單抗抗性機(jī)制知之甚少。已報道了一項利用基于細(xì)胞系的 方法描述與抗性相關(guān)的遺傳和蛋白質(zhì)改變的研究(D.Tripathy等人化urnal of Clinical Oncology ,2005 Vol 23 ,No 16S，3121)。運些研究者研究了兩種皿R2陽性乳腺癌細(xì)胞系 (BT474和SKBR3)，將其在曲妥珠單抗的存在下連續(xù)傳代直至記錄到體外抗性?？剐约?xì)胞系 出現(xiàn)在12個月后，并且在無曲妥珠單抗的條件下展現(xiàn)出3倍更快的生長速率。在曲妥珠單抗 暴露后，相對于抗性細(xì)胞在敏感細(xì)胞中觀測到G0/G1停滯(84%相對68%)，較少細(xì)胞在S期 (3%相對14%)。與敏感細(xì)胞相比，抗性細(xì)胞系在使用曲妥珠單抗的基因表達(dá)、趨化因子受 體CXCR4和有絲分裂檢查點調(diào)節(jié)劑的上調(diào)W及PTEN的下調(diào)中表現(xiàn)出較少變化。
[0061] 可有利地與本文所公開的組合物和療法聯(lián)合的其他說明性治療可包括但不限于 施用W下藥劑，其包括但不限于拉帕替尼，其單獨使用或與卡培他濱、多西紫杉醇、表柔比 星、埃博霉素 A、B或D、醋酸戈舍瑞林、紫杉醇、帕米麟酸鹽、貝伐珠單抗或曲妥珠單抗聯(lián)合使 用。
[0062] 在一些實施方案中，所述其他治療包括化療，該化療包括向受試者施用多柔比星、 環(huán)憐酷胺、紫杉醇、拉帕替尼、卡培他濱、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、吉西他濱、艾瑞布林或白 蛋白結(jié)合型紫杉醇(nab-pacli1:axel)中的一種或多種。 用于治療乳腺癌的方法
[0063] -個實施方案提供了治療患者的乳腺癌的方法，其包括：（i)在施用恩替司他-芳 香酶抑制劑聯(lián)合治療之前測定蛋白質(zhì)賴氨酸乙酷化水平，（ii)施用恩替司他-芳香酶抑制 劑聯(lián)合治療，（iii)在施用恩替司他-芳香酶抑制劑聯(lián)合治療之后測定蛋白質(zhì)賴氨酸乙酷化 水平，（iv)將恩替司他-芳香酶抑制劑聯(lián)合治療施用之后的蛋白質(zhì)賴氨酸乙酷化水平與恩 替司他-芳香酶抑制劑聯(lián)合治療施用之前的蛋白質(zhì)賴氨酸乙酷化水平相比較，W及(V)如果 恩替司他-芳香酶抑制劑聯(lián)合治療施用之后的蛋白質(zhì)賴氨酸乙酷化水平高于恩替司他-芳 香酶抑制劑聯(lián)合治療施用之前的蛋白質(zhì)賴氨酸乙酷化水平，則繼續(xù)采用恩替司他-芳香酶 抑制劑聯(lián)合治療的治療。在一些情況下，向禁食患者施用恩替司他。
[0064] -個實施方案提供了治療患者的乳腺癌的方法，其包括：（i)施用恩替司他-芳香 酶抑制劑聯(lián)合治療，W及(ii)確定所述治療過程中蛋白質(zhì)賴氨酸乙酷化水平相比于治療前 蛋白質(zhì)賴氨酸乙酷化水平的變化。在一些情況下，向禁食患者施用恩替司他。
[0065] -個實施方案提供了治療患者的乳腺癌的方法，其包括：（i)確定施用前蛋白質(zhì)賴 氨酸乙酷化的水平，（ii)施用恩替司他-芳香酶抑制劑聯(lián)合治療，W及（iii)確定治療過程 中的蛋白質(zhì)賴氨酸乙酷化水平。在一些情況下，向禁食患者施用恩替司他。
[0066] 期望提高治療劑如恩替司他的口服生物利用度，從而增加對患者的治療效果程 度。通常，食物對治療劑的生物利用度具有可變的影響。治療劑與食物之間的相互作用可導(dǎo) 致減少的、延遲的或增加的全身藥物可用性。食物可在W下階段與治療劑相互作用：（i)胃 腸吸收之前和胃腸吸收期間；（i i)分布期間；（iii)代謝期間；W及(iV)排泄期間。在一個實 施方案中，當(dāng)與食物一起施用時，恩替司他的生物利用度降低。
[0067] 食物可通過延遲胃排空和延長腸道通過時間來影響暴露峰值(Cmax)和達(dá)到暴露 峰值的時間（Tmax)。在一些情況下，食物影響總暴露，或濃度-時間曲線下面積(AUC)。在一 些實施方案中，相比于與食物一起施用恩替司他時的Cmax,在無食物情況下施用恩替司他 時的Cmax較高。在一些實施方案中，在禁食情況下施用恩替司他后的Cmax與在進(jìn)食情況下 施用恩替司他后的Cmax之比為至少約2:1。在一個實施方案中，在禁食情況下施用恩替司他 后的Cmax與在進(jìn)食情況下施用恩替司他后的Cmax之比為至少約3:1。在一個實施方案中，在 禁食情況下施用恩替司他后的Cmax與在進(jìn)食情況下施用恩替司他后的Cmax之比為至少約 4:1。在一個實施方案中，在禁食情況下施用恩替司他后的Cmax與在進(jìn)食情況下施用恩替司 他后的Cmax之比為至少約5:1。在一個實施方案中，在禁食情況下施用恩替司他后的Cmax與 在進(jìn)食情況下施用恩替司他后的Cmax之比為至少約6:1。在一個實施方案中，在禁食情況下 施用恩替司他后的Cmax與在進(jìn)食情況下施用恩替司他后的Cmax之比為至少約7:1。
[0068] 在一些實施方案中，相比于與食物一起施用恩替司他時的Tmax，在無食物情況下 施用恩替司他時的Tmax較低。在一些實施方案中，在進(jìn)食情況下施用后的Tmax與在禁食情 況下施用后的Tmax之比為至少約2:1。在一個實施方案中，在進(jìn)食情況下施用后的Tmax與在 禁食情況下施用后的Tmax之比為至少約3:1。在一個實施方案中，在進(jìn)食情況下施用后的 Tmax與在禁食情況下施用后的Tmax之比為至少約4:1。在一個實施方案中，在進(jìn)食情況下施 用后的Tmax與在禁食情況下施用后的Tmax之比為至少約5:1。在一個實施方案中，在進(jìn)食情 況下施用后的Tmax與在禁食情況下施用后的Tmax之比為至少約6:1。在一個實施方案中，在 進(jìn)食情況下施用后的Tmax與在禁食情況下施用后的Tmax之比為至少約7:1。在一個實施方 案中，在進(jìn)食情況下施用后的Tmax與在禁食情況下施用后的Tmax之比為至少約8:1。在一個 實施方案中，在進(jìn)食情況下施用后的Tmax與在禁食情況下施用后的Tmax之比為至少約9:1。 在一個實施方案中，在進(jìn)食情況下施用后的Tmax與在禁食情況下施用后的Tmax之比為至少 約10:1。在一個實施方案中，在進(jìn)食情況下施用后的Tmax與在禁食情況下施用后的Tmax之 比為至少約11:1。在一個實施方案中，在進(jìn)食情況下施用后的Tmax與在禁食情況下施用后 的Tmax之比為至少約12:1。在一個實施方案中，在進(jìn)食情況下施用后的Tmax與在禁食情況 下施用后的Tmax之比為至少約13:1。在一個實施方案中，在進(jìn)食情況下施用后的Tmax與在 禁食情況下施用后的Tmax之比為至少約14:1。在一個實施方案中，在進(jìn)食情況下施用后的 Tmax與在禁食情況下施用后的Tmax之比為至少約15:1。
[0069] 在一些實施方案中，在與恩替司他施用當(dāng)日不同的時間施用依西美坦。在一個實 施方案中，餐后施用依西美坦。在一個實施方案中，隨餐施用依西美坦。
[0070] 另一個實施方案提供了運樣的方法，其中在約2天治療、約5天治療、約7天治療、約 15天治療或約21天治療后測定所述療程中蛋白質(zhì)賴氨酸乙酷化水平變化。
[0071] 另一個實施方案提供了運樣的方法，其中所述蛋白質(zhì)賴氨酸乙酷化水平從選自B 細(xì)胞、T細(xì)胞或單核細(xì)胞的組織樣品獲得。
[0072] 另一個實施方案提供了運樣的方法，其中所述芳香酶抑制劑為依西美坦。另一個 實施方案提供了運樣的方法，其中所述芳香酶抑制劑為阿那曲挫。另一個實施方案提供了 運樣的方法，其中所述芳香酶抑制劑為來曲挫。另一個實施方案提供了運樣的方法，其中每 日施用所述芳香酶抑制劑。另一個實施方案提供了運樣的方法，其中所述芳香酶抑制劑為 依西美坦并每日施用。另一個實施方案提供了運樣的方法，其中在28-天周期中每7天施用 恩替司他。另一個實施方案提供了運樣的方法，其中在28-天周期中每14天施用恩替司他。 另一個實施方案提供了運樣的方法，其中所述恩替司他-芳香酶抑制劑聯(lián)合治療包括在28-天周期中每7天口服施用恩替司他并每日口服施用依西美坦。另一個實施方案提供了運樣 的方法，其中所述恩替司他-芳香酶抑制劑聯(lián)合治療包括在28-天周期中每14天口服施用恩 替司他并每日口服施用依西美坦。另一個實施方案提供了運樣的方法，其中在28-天周期中 每7天向禁食患者施用恩替司他。另一個實施方案提供了運樣的方法，其中在28-天周期中 每14天向禁食患者施用恩替司他。另一個實施方案提供了運樣的方法，其中恩替司他-芳香 酶抑制劑聯(lián)合治療包括在28-天周期中每7天向禁食患者口服施用恩替司他，并且每日口服 施用依西美坦。另一個實施方案提供了運樣的方法，其中恩替司他-芳香酶抑制劑聯(lián)合治療 包括在28-天周期中每14天向禁食患者口服施用恩替司他，并且每日口服施用依西美坦。
[0073] 另一個實施方案提供了運樣的方法，其中在療程中進(jìn)行多于一次測定蛋白質(zhì)賴氨