專利名稱：癌癥的治療的制作方法
本申請為2002年2月18日提交的申請?zhí)枮镻CT/EP2002/001714、發(fā)明名稱為“癌癥的治療”的國際申請的分案申請，該申請于2003年9月19日進入中國國家階段，申請?zhí)枮?2806844.0。
本發(fā)明涉及新用途，尤其涉及雷帕霉素及其衍生物的新用途。
雷帕霉素是由吸水鏈霉菌產(chǎn)生的已知的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素。適宜的雷帕霉素衍生物包括例如式I化合物 其中R1為CH3或C3-6炔基，R2為H或-CH2-CH2-OH，且X為＝O、(H，H)或(H，OH)其條件是，當(dāng)X為＝O且R1為CH3時，R2不為H。
式I化合物在例如WO 94/09010、WO 95/16691或WO 96/41807中已經(jīng)公開，這些文獻在此引入作為參考?？砂凑者@些文獻中公開的或與之相似的方法制備式I化合物。
優(yōu)選的化合物是32-脫氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-脫氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氫-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氫-40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素，更優(yōu)選如WO 94/09010實施例8中公開的40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素(以下稱之為化合物A)。
根據(jù)所觀察到的活性，例如WO94/09010、WO95/16691或WO96/41807中描述的與macrophilin-12(也稱之為FK-506結(jié)合蛋白或FKBP-12)結(jié)合的活性，已發(fā)現(xiàn)式I化合物可用作免疫抑制劑用于例如治療急性同種移植物排斥。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物具有有效的抗增殖性質(zhì)，使得它們可用于癌化療，特別是實體瘤、尤其是晚期實體瘤的癌化療。但仍需要擴充治療實體瘤的癌癥治療手段，尤其是當(dāng)用抗癌化合物治療不能減輕或穩(wěn)定疾病時。
根據(jù)本發(fā)明的具體發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供了1.1一種在需要治療的患者中治療實體瘤的方法，包括給予所述患者治療有效量的式I化合物。
1.2一種在需要治療的患者中抑制實體瘤生長的方法，包括給予所述患者治療有效量的式I化合物。
1.3一種在需要治療的患者中誘導(dǎo)腫瘤消退如腫瘤體積減小的方法，包括給予所述患者治療有效量的式I化合物。
1.4一種在需要治療的患者中治療實體瘤侵入或與該腫瘤生長有關(guān)之癥狀的方法，包括給予所述患者治療有效量的式I化合物。
1.5一種在需要治療的患者中預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移擴散或者預(yù)防或抑制微轉(zhuǎn)移灶生長的方法，包括給予所述患者治療有效量的式I化合物。
“實體瘤”指除淋巴癌之外的腫瘤和/或轉(zhuǎn)移灶(無論在何處)，例如腦或其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤(如腦膜瘤、腦瘤、脊髓瘤、顱神經(jīng)瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)其它部分的腫瘤，如惡性膠質(zhì)瘤或髓胚細胞瘤)；頭和/或頸部癌；乳房腫瘤；循環(huán)系統(tǒng)腫瘤(例如心臟、縱隔和胸膜、以及胸廓內(nèi)其它器官的腫瘤、血管瘤和與血管組織有關(guān)的腫瘤)；分泌系統(tǒng)腫瘤(例如腎、腎孟、輸尿管、膀胱、其它和未特別指出的泌尿器官)；胃腸道腫瘤(例如食道、胃、小腸、結(jié)腸、結(jié)腸直腸、直腸乙狀結(jié)腸結(jié)合點、直腸、肛門、肛管)，涉及肝及肝內(nèi)輸膽管、膽囊、膽道的其它和未特別指出部分、胰腺及其它消化器官的腫瘤；頭和頸；口腔(嘴唇、舌頭、牙齦、口腔底部、腭和口腔的其它部分、腮腺和唾液腺其它部分、扁桃體、口咽、鼻咽、梨形竇、咽下部和嘴唇、口腔及咽的其它部位)；生殖系統(tǒng)腫瘤(例如外陰、陰道、子宮頸、子宮體、子宮、卵巢和女性生殖器官的其它部位、胎盤、陰莖、前列腺、睪丸和男性生殖器官的其它部位)；呼吸道腫瘤(例如鼻腔和中耳、副鼻竇、喉、氣管、支氣管和肺，例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌)；骨骼系統(tǒng)腫瘤(例如四肢的骨和關(guān)節(jié)軟骨、骨關(guān)節(jié)軟骨和其它部位)；皮膚腫瘤(例如皮膚惡性黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、間皮瘤、Kaposi’s肉瘤)；和涉及其它組織、包括外周神經(jīng)和植物神經(jīng)系統(tǒng)、結(jié)締組織和軟組織、腹膜后腔和腹膜、眼及附件、甲狀腺、腎上腺和其它內(nèi)分泌腺及有關(guān)結(jié)構(gòu)的腫瘤、繼發(fā)性和未特別指出的惡性淋巴結(jié)瘤、呼吸和消化系統(tǒng)的繼發(fā)性惡性腫瘤和其它部位的繼發(fā)性惡性腫瘤。
在以上和以下提到腫瘤、腫瘤疾病、癌或惡性腫瘤時，還單獨或同時暗指原發(fā)器官或組織和/或其它任一部位的轉(zhuǎn)移瘤，不管腫瘤和/或轉(zhuǎn)移瘤是在何處。
在一系列其它特定或可供選擇的實施方案中，本發(fā)明還提供了1.6一種在需要治療的患者中治療與血管生成失調(diào)有關(guān)的疾病的方法，包括給予所述患者治療有效量的雷帕霉素或其衍生物，例如CCI779、ABT578或式I化合物。
1.7一種在需要治療的患者中抑制或控制血管生成失調(diào)的方法，包括給予所述患者治療有效量的雷帕霉素或其衍生物，例如CCI779、ABT578或式I化合物。
1.8一種在需要治療的患者中提高化療劑的活性或克服對化療劑抗藥性的方法，包括在施用所述化療劑的同時和之后給予所述患者治療有效量的雷帕霉素或其衍生物，例如CCI779、ABT578或式I化合物。
1.9根據(jù)1.8所述的方法，其中的化療劑是針對宿主細胞或涉及腫瘤形成和/或轉(zhuǎn)移灶形成過程的、或者被腫瘤細胞用于增殖、生存、分化或產(chǎn)生抗藥性的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的抑制劑。
1.10如上所述的方法，其中雷帕霉素或其衍生物例如CCI779、ABT578或式I化合物間斷性地給藥。
CCI779是雷帕霉素衍生物，例如40-[3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素或可藥用鹽，其公開于例如美國專利US5,362,718中。ABT578是還包含烯還原的40-取代的雷帕霉素衍生物。
與血管生成失調(diào)有關(guān)的疾病實例非限制性地包括如腫瘤疾病，例如實體瘤。血管生成被認為是那些生長超過一定直徑如1-2mm的腫瘤的必要條件。
在一系列其它特定或可供選擇的實施方案中，本發(fā)明還提供了2.1用于上述1.1至1.5中定義的任一方法的式I化合物。
2.2用于上述1.6至1.10中或下述7中定義的任一方法的雷帕霉素或其衍生物，例如CCI779、ABT578或式I化合物。
3.1用于制備如上述1.1至1.5中定義的任一方法中使用的藥物組合物的式I化合物。
3.2用于制備上述1.6至1.10或下述7中定義的任一方法中使用的藥物組合物的雷帕霉素或其衍生物，例如CCI779、ABT578或式I化合物。
4.1一種用于上述1.1至1.5中定義的任一方法的藥物組合物，含有式I化合物和一種或多種可藥用稀釋劑或載體。
4.2一種用于上述1.6至1.10和下述7中定義的任一方法的藥物組合物，含有雷帕霉素或其衍生物，例如CCI779、ABT578或式I化合物如化合物A，和一種或多種可藥用稀釋劑或載體。
5.1一種藥物組合物，含有a)第一種藥物，其為雷帕霉素或其衍生物，例如CCI779、ABT578或式I化合物如化合物A，和b)輔助藥物，其為化療藥，例如以下所定義的。
5.2一種藥物組合物，含有一定量的可產(chǎn)生協(xié)同治療效果的a)第一種藥物，其為雷帕霉素或其衍生物，例如CCI779、ABT578或式I化合物如化合物A，和b)輔助藥物，其為選自以下(iv)或(v)段中定義的化合物的化療藥。
6.一種如上定義的方法，包括共同給藥，例如同時或依次給藥治療有效量的雷帕霉素或其衍生物，例如CCI779、ABT578或式I化合物如化合物A，和合用藥物，所述的合用藥物為化療藥，如以下所指出的。
7.一種治療移植后淋巴增生疾病或淋巴癌的方法，例如在需要治療的患者中治療腫瘤侵入或與腫瘤生長有關(guān)之癥狀的方法，包括向所述患者共同給藥，例如同時或依次給藥雷帕霉素或其衍生物，例如CCI779、ABT578或式I化合物如化合物A，和合用藥物，所述的合用藥物為化療藥，如以下所指出的。
“淋巴癌”是指例如血液和淋巴系統(tǒng)腫瘤(例如霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、與AIDS有關(guān)的淋巴瘤、惡性免疫增生病、多發(fā)性骨髓瘤和惡性漿細胞瘤、淋巴白血病、骨髓白血病、急性或慢性淋巴細胞白血病、單核細胞白血病、其它指定細胞類型的白血病、未特別指出細胞類型的白血病、其它和未特別指出的淋巴、造血及有關(guān)組織的惡性腫瘤例如彌散性大細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤或皮膚T-細胞淋巴瘤)。
“化療藥”尤其是指除雷帕霉素或其衍生物之外的任一化療藥。它包括但不限于i.芳香酶抑制藥，ii.抗雌激素藥、抗雄激素藥(特別是患前列腺癌時)或戈那瑞林激動劑，iii.拓撲異構(gòu)酶I抑制劑或拓撲異構(gòu)酶II抑制劑，iv.微管活化劑、烷化劑、抗腫瘤抗代謝藥物或鉑配合物，v.靶向/減小蛋白或脂類激酶活性或者蛋白或脂類磷酸酶活性的化合物，其它抗血管生成化合物或可誘導(dǎo)細胞分化過程的化合物，vi.緩激肽1受體或血管緊張素II拮抗劑，vii.環(huán)加氧酶抑制劑、二磷酸酯化合物、組蛋白脫酰酶抑制劑、肝素酶(heparinase)抑制劑(防止硫酸乙酰肝素降解)如PI-88、生物學(xué)應(yīng)答修飾劑，優(yōu)選淋巴因子或干擾素，例如干擾素γ、遍在蛋白化抑制劑或能阻斷抗細胞凋亡途徑的抑制劑。
viii.Ras致癌同種型抑制劑，例如H-Ras、K-Ras或N-Ras，或法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如L-744，832或DK8G557，ix.端粒末端轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如telomestatin，x.蛋白酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、蛋氨酸氨基肽酶抑制劑，例如bengamide或其衍生物，或蛋白體抑制劑，例如PS-341。
這里使用的術(shù)語“芳香酶抑制劑”涉及能抑制雌激素生成，即將雄甾烯二酮和睪酮底物分別轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇的化合物。該術(shù)語包括但不局限于甾類，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，和特別是非甾類，尤其是氨魯米特、羅谷亞胺、吡啶基苯乙哌啶酮、曲洛司坦、睪內(nèi)酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和來曲唑。依西美坦可以如市售形式如商標(biāo)為AROMASINTM的形式給藥。福美坦可以如市售形式如商標(biāo)為LENTARONTM的形式給藥。法倔唑可以如市售形式如商標(biāo)為AFEMATM的形式給藥。阿那曲唑可以如市售形式如商標(biāo)為ARIMIDEXTM的形式給藥。來曲唑可以如市售形式如商標(biāo)為FEMARATM或FEMARTM的形式給藥。氨魯米特可以如市售形式如商標(biāo)為ORIMETENTM的形式給藥。本發(fā)明中含芳香酶抑制藥化療劑的聯(lián)合給藥對治療激素受體陽性腫瘤如乳瘤特別有效。
這里使用的術(shù)語“抗雌激素藥”涉及能在雌激素受體水平拮抗雌激素效應(yīng)的化合物。該術(shù)語包括但不局限于他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以如市售形式如商標(biāo)NOLVADEXTM的形式給藥。鹽酸雷洛昔芬可以如市售形式如商標(biāo)為EVISTATM的形式給藥。氟維司群可按US 4,659,516中公開的內(nèi)容制得或以如市售形式如商標(biāo)為FASLODEXTM的形式給藥。本發(fā)明中含有抗雌激素藥化療劑的聯(lián)合給藥對治療雌激素受體陽性腫瘤如乳瘤特別有效。
這里使用的術(shù)語“抗雄激素藥”涉及能抑制雄性激素生物學(xué)效應(yīng)的任一物質(zhì)，包括但不局限于比卡魯胺(CASODEXTM)，其可按照US 4,636,505中公開的內(nèi)容配制。
這里使用的術(shù)語“戈那瑞林激動劑”包括但不局限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US 4,100,274中公開，可以如市售形式如商標(biāo)為ZOLADEXTM的形式給藥。阿巴瑞克可按照US 5,843,901中公開的內(nèi)容配制。
這里使用的術(shù)語“拓撲異構(gòu)酶I抑制劑”包括但不局限于托泊替康、伊立替康、9-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿軛合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如市售形式如商標(biāo)為CAMPTOSARTM的形式給藥。托泊替康可以如市售形式如商標(biāo)為HYCAMTINTM的形式給藥。
這里使用的術(shù)語“拓撲異構(gòu)酶II抑制劑”包括但不局限于蒽環(huán)霉素類如阿霉素(包括脂質(zhì)體劑型，例如CAELYXTM)、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星和奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌米托蒽醌和洛索蒽醌，和鬼臼脂素(podophyllotoxines)依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如市售形式如商標(biāo)為ETOPOPHOSTM的形式給藥。替尼泊苷以如市售形式如商標(biāo)為VM26-BRISTOLTM的形式給藥。阿霉素以如市售形式如商標(biāo)為ADRIBLASTINTM的形式給藥。表柔比星以如市售形式如商標(biāo)為FARMORUBICINTM的形式給藥。伊達比星以如市售形式如商標(biāo)為ZAVEDOSTM的形式給藥。米托蒽醌以如市售形式如商標(biāo)為NOVANTRONTM的形式給藥。
這里使用的術(shù)語“微管活化藥”涉及微管穩(wěn)定藥和微管去穩(wěn)定藥，包括但不局限于紫杉烷類如紫杉醇和多西他賽，長春生物堿如長春花堿，特別是硫酸長春花堿、長春新堿，特別是硫酸長春新堿、和長春瑞濱、discodermolide和埃博霉素及其衍生物，如埃博霉素B或其衍生物。紫杉醇以如市售形式如商標(biāo)為TAXOLTM的形式給藥。多西他賽以如市售形式如商標(biāo)為TAXOTERETM的形式給藥。硫酸長春花堿以例如市售形式如商標(biāo)為VINBLASTIN R.P.TM的形式給藥。硫酸長春新堿以例如市售形式如商標(biāo)為FARMISTINTM的形式給藥。Discodermolide可如US 5,010,099公開的內(nèi)容中得到。
這里使用的術(shù)語“烷化劑”包括但不局限于環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥或亞硝基脲(BCNU或GliadelTM)。環(huán)磷酰胺以例如市售形式如商標(biāo)為CYCLOSTINTM的形式給藥。異環(huán)磷酰胺以例如市售形式如商標(biāo)為HOLOXANTM的形式給藥。
術(shù)語“抗腫瘤抗代謝藥物”包括但不局限于5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、甲氨蝶呤和依達曲沙。卡培他濱以例如市售形式如商標(biāo)為XELODATM的形式給藥。吉西他濱以例如市售形式如商標(biāo)為GEMZARTM的形式給藥。
這里使用的術(shù)語“鉑配合物”包括但不局限于卡鉑、順鉑和奧沙利鉑?？ㄣK以例如市售形式如商標(biāo)為CARBOPLATTM的形式給藥。奧沙利鉑以例如市售形式如商標(biāo)為ELOXATINTM的形式給藥。
這里使用的術(shù)語“靶向/減小蛋白或脂類激酶活性或者蛋白或脂類磷酸酶活性的化合物，其它抗血管生成化合物”包括但不局限于蛋白酪氨酸激酶和/或絲氨酸和/或蘇氨酸激酶抑制劑或脂激酶抑制劑，例如能靶向、減小或抑制以下酶活性的化合物酪氨酸激酶受體的表皮生長因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4作為同或異二聚物)、酪氨酸激酶受體的血管內(nèi)皮生長因子家族(VEGFR)、血小板源性生長因子受體(PDGFR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)、胰島素樣生長因子受體-1(IGF-1R)、Trk酪氨酸激酶受體家族、Axl酪氨酸激酶受體家族、Ret酪氨酸激酶受體、Kit/SCFR酪氨酸激酶受體、c-Abl家族成員及其基因融合物(例如BCR-Abl)、蛋白激酶C(PKC)和絲氨酸/蘇氨酸激酶的Raf家族成員、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK或PI(3)激酶家族成員或與PI(3)激酶有關(guān)的激酶家族成員、和/或細胞周期蛋白依賴性激酶家族(CDK)成員和有其它例如與蛋白或脂類激酶抑制無關(guān)的活性機理的抗血管生成化合物。
靶向、減小或抑制VEGFR活性的化合物尤其是能抑制VEGF酪氨酸激酶受體、抑制VEGF受體或與VEGF結(jié)合的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，和特別是那些WO 98/35958中、或如WO 00/09495、WO 00/27820、WO00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP 0769947中一般和具體公開的化合物、蛋白質(zhì)或單克隆抗體，例如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或可藥用鹽，如琥珀酸鹽；那些如M.Prewett等人在Cancer Research59(1999)5209-5218中、F.Yuan等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.93，pp.14765-14770，Dec.1996中、Z.Zhu等人在Cancer Res.58，1998，3209-3214中和J.Mordenti等人在Toxicologic Pathology，Vol.27，no.1，pp 14-21，1999中描述的化合物；WO 00/37502和WO 94/10202中的化合物；M.S.O’Reilly等人在Cell 79，1994，315-328中描述的AngiostatinTM；M.S.O’Reilly等人在Cell 88，1997，277-285中描述的EndostatinTM；鄰氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；或抗VEGF抗體或抗-VEGF受體抗體，例如RhuMab。
抗體指完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少兩種完整抗體形成的多種類抗體、和抗體碎片，只要該抗體碎片能表現(xiàn)出希望的生物學(xué)活性。
靶向、減小或抑制表皮生長因子受體家族活性的化合物尤其是能抑制EGF酪氨酸激酶受體家族成員如EGF受體、ErbB2、ErbB3和ErbB4或結(jié)合EGF或EGF有關(guān)配體的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，和特別是那些WO97/02266中一般和具體公開的化合物、蛋白質(zhì)或單克隆抗體，如實施例39的化合物，或者在EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983中和尤其在WO 96/30347(如已知化合物CP358774)、WO 96/33980(如已知化合物ZD 1839)和WO 95/03283(如化合物ZM105180)中公開的化合物、蛋白質(zhì)或單克隆抗體；例如曲妥單抗(HerpetinR)、西妥昔單抗、Iressa、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3。
靶向、減小或抑制PDGFR活性的化合物尤其是能抑制PDGF受體的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊馬替尼。
靶向、減小或抑制c-AbI家族成員及其基因融合產(chǎn)物活性的化合物例如是N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊馬替尼；PD180970；AG957或NSC680410。
靶向、減小或抑制蛋白激酶C、Raf、MEK、SRC、JAK、FAK和PDK家族成員或PI(3)激酶或與PI(3)激酶有關(guān)家族成員和/或細胞周期蛋白依賴性激酶家族(CDK)成員活性的化合物，尤其是那些EP 0 296 110中公開的星孢素衍生物如米哚妥林；其它化合物的實施例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔蘚抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；或LY333531/LY379196。
其它抗血管生成化合物例如是薩力多胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向、減小或抑制蛋白或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物例如是磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25如岡田酸或其衍生物的抑制劑。
能誘導(dǎo)細胞變異過程的化合物例如是視黃酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚。
這里使用的術(shù)語環(huán)加氧酶抑制劑包括但不局限于例如塞來考昔(CelebrexR)、羅非考昔(VioxxR)、etoricoxib、伐地考昔或5-烷基-2-氨基氨基苯基乙酸如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸。
這里使用的術(shù)語“組蛋白脫酰酶抑制劑”包括但不局限于MS-27-275、SAHA、pyroxamide、FR-901228或丙戊酸。
這里使用的術(shù)語“二磷酸酯化合物”包括但不局限于依替膦酸、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。“依替膦酸”以例如市售形式如商標(biāo)為DIDRONELTM的形式給藥。“氯膦酸”以例如市售形式如商標(biāo)為BONEFOSTM的形式給藥。“替魯膦酸”以例如市售形式如商標(biāo)為SKELIDTM的形式給藥。“帕米膦酸”以例如市售形式如商標(biāo)為AREDIATM的形式給藥?！鞍鲮⑺帷币岳缡惺坌问饺缟虡?biāo)為FOSAMAXTM的形式給藥?！耙涟囔⑺帷币岳缡惺坌问饺缟虡?biāo)為BONDRANATTM的形式給藥?！袄⑺帷币岳缡惺坌问饺缟虡?biāo)為ACTONELTM的形式給藥?！斑騺盱⑺帷币岳缡惺坌问饺缟虡?biāo)為ZOMETATM的形式給藥。
這里使用的術(shù)語“基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑”包括但不局限于膠原模擬肽和非模擬肽抑制劑、四環(huán)素衍生物例如異羥肟酸模擬肽抑制劑巴馬司他及其口服生物可接受類似物馬立馬司他、普啉司他、BMS-279251、BAY12-9566、TAA211或AAJ996。
當(dāng)給出引用的專利申請或科學(xué)出版物時，與化合物有關(guān)的主題引入本申請作為參考。同樣包括其中公開的可藥用鹽、相應(yīng)的外消旋體、非對映異構(gòu)體、對映體、互變異構(gòu)體以及上述公開化合物的相應(yīng)的結(jié)晶變型(如果存在的話)，例如溶劑化物、水合物和多晶型。在本發(fā)明的組合物中作為活性成分的化合物可按照引用文獻中描述的方法制備和給藥。含兩種以上上述各活性成分的聯(lián)合形式也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，即，本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物聯(lián)合形式可以包含三種或更多種活性成分。此外第一種藥物和合用藥物是不同的組分。
可用動物試驗和臨床試驗例如以下描述的方法證明式I化合物在治療以上指出的實體瘤中的用途。
A.體外試驗A.1與其它藥物聯(lián)合的抗增殖活性將細胞系，例如化合物A抗性A549細胞系(IC50在低nM范圍內(nèi))與對照化合物A抗性KB-31和HCT116細胞系(IC50在μM范圍內(nèi))加入96孔培養(yǎng)板(100μl介質(zhì)中1,500細胞/孔)，孵育24小時。接著，在另外的試管中(每個化合物以IC50的8倍濃度開始)單獨或成對聯(lián)合地制備各化合物(式I化合物或已知化療劑)的雙倍系列稀釋液，將稀釋液加入孔中。將細胞再孵育3天。第四天用亞甲藍染色，檢測結(jié)合染料的量(與可結(jié)合染料的存活細胞數(shù)成正比)。隨后用Calcusyn程序測定IC50，該程序提供了相互作用的量度標(biāo)準(zhǔn)，即所謂的非唯一聯(lián)合指數(shù)(CI)，其中CI～1＝相互作用幾乎是相加的；0.85-0.9＝輕微協(xié)同作用；＜0.85＝協(xié)同作用。在本試驗中，式I化合物與另一種化療藥聯(lián)合表現(xiàn)出令人感興趣的抗增殖活性。例如下述的化合物A與順鉑、紫杉醇、吉西他濱和阿霉素聯(lián)合得到的CI值，表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)。
CI
此外，在本試驗中，化合物A與吉西他濱聯(lián)合給藥時加強了A549細胞活力的喪失和細胞死亡。
A.2抗血管生成活性在用人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)進行的測定雷帕霉素或其衍生物如化合物A的抗增殖活性中的體外試驗中，表明對VEGF-和bFGF-以及FBS-刺激的增殖的IC50值分別為120±22pM和841±396，以及＞10000pM。另外，在同一濃度范圍內(nèi)，化合物A對bFGF-刺激的正常人皮膚成纖維細胞(NHDF)的增殖沒有明顯影響。這些結(jié)果表明化合物A可抑制HUVEC的增殖，特別對抗VEGF-誘導(dǎo)的增殖有效，而VEGF是關(guān)鍵的促血管生成因子。
B.體內(nèi)試驗在下述測定中，抗腫瘤活性用T/C％(指治療動物腫瘤體積增加的平均值除以對照動物腫瘤體積增加的平均值再乘以100)和％消退(腫瘤體積減去最初腫瘤體積后除以最初腫瘤體積再乘以100)表示。
B.1在A549人肺腫瘤異種皮移植中的活性將A549腫瘤的碎片(大約25mg；來源于細胞系CCL 185，ATCC，Rockville MD，USA)皮下植入BALB/c裸鼠的左側(cè)腹。植入腫瘤后第7或12天開始治療。待測化合物分別在第7/12天到第38/55天每天口服給藥一次。在本測定中，當(dāng)每日給藥劑量為0.1mg/kg至2.5mg/kg時，式I化合物表現(xiàn)出對腫瘤生長的劑量依賴性抑制；例如在一個典型試驗中，將化合物A以2.5mg/kg劑量給藥可引起持續(xù)消退(41％)；劑量為0.5mg/kg時引起短期消退(第17天時為38％)，最終T/C為16％，劑量為0.1mg/kg時減緩了腫瘤生長，最終T/C為43％(對照動物T/C為100％)。
B.2在KB-31人表皮腫瘤異種皮移植中的活性將KB-31腫瘤碎片(大約25mg；來源于從Roswell Park MemorialInstitute Buffalo，NY，USA得到的細胞系)皮下植入BALB/c裸鼠的左側(cè)腹。植入腫瘤后第7或10天開始治療。待測化合物分別在第7/10天到第25/35天每天口服給藥一次?？鼓[瘤活性用上述T/C％表示。在本測定中，當(dāng)每日給藥劑量為0.5mg/kg至2.5mg/kg時，式I化合物抑制腫瘤生長；例如在一個典型試驗中，將化合物A以2.5mg/kg/天的劑量給藥時，最終T/C值為25％，(對照動物T/C為100％)。
B.3對CA20948鼠胰腺腫瘤的活性給雄性Lewis鼠左側(cè)腹皮下注射來源于供體鼠的CA20948腫瘤細胞混懸液建立腫瘤。在接種第4天開始治療。待測化合物在接種后第4天至第9-15天每天(每星期6天)口服給藥一次?？鼓[瘤活性用上述T/C％表示。在本測定中，每日給藥劑量為0.5mg/kg至2.5mg/kg時，式I化合物抑制腫瘤生長；例如在一個典型試驗中，化合物A以每日劑量2.5mg/kg口服給藥時，最終T/C值為23％。在同一試驗中，將化合物A間斷性給藥(5mg/kg，每星期兩次)，最終T/C值為32％。在這些測定中，與賦形劑對照相比，化合物A明顯并持續(xù)地減慢了CA20948胰腺腫瘤的生長速度(對照動物T/C為100％)。
將式I化合物(例如化合物A)按照上述方法在其它腫瘤模型中進行了測試。例如，當(dāng)對人NCI H-596肺腫瘤模型和人MEXF 989黑色素瘤模型分別以2.5mg/kg或5mg/kg化合物A的每日劑量給藥時，最終T/C分別為18％和9％；當(dāng)對同位移植小鼠B16/BL6黑色素瘤模型以5mg/kg的劑量給藥時，最終的T/C分別為20％(原發(fā)腫瘤)和36％(子宮頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤)，當(dāng)對人AR42J胰腺腫瘤模型給藥時為24％；當(dāng)對多重耐藥性(MDR)人KB-8511表皮細胞腫瘤模型以2.5mg/kg的劑量給藥時，最終T/C為28％。當(dāng)將式I化合物(例如化合物A)間斷性地(例如每個星期連續(xù)兩天或每星期兩次)對植入人AR42J胰腺腫瘤的小鼠給藥時，也能得到良好的抗腫瘤效果。
B.4與阿霉素聯(lián)合給藥植入了人KB-31表皮樣瘤的小鼠用阿霉素5mg/kg每周靜注一次、式I化合物如化合物A 2.5mg/kg口服每天一次或兩者聯(lián)合給藥治療21天。然后在聯(lián)合組中繼續(xù)用式I化合物單獨治療，以確定式I化合物是否能抑制可對常規(guī)藥物應(yīng)答的腫瘤生長?？鼓[瘤活性用上述T/C％或％消退來表示。例如，與單獨使用相比(化合物A，T/C為32％；阿霉素，44％消退)，化合物A與阿霉素聯(lián)合產(chǎn)生了較強的抗腫瘤效應(yīng)(74％消退)。加入化合物A治療沒有加重因阿霉素引起的體重減輕。停用聯(lián)合組中的阿霉素，繼續(xù)用化合物A治療抑制了腫瘤的生長，阿霉素單獨治療組的腫瘤體積明顯大于聯(lián)合組的腫瘤體積。經(jīng)過14天治療后，聯(lián)合給藥更進一步表現(xiàn)出比單獨使用阿霉素治療(3/8腫瘤)更快的治愈速度(8/8腫瘤)。
B.5與順鉑聯(lián)合給藥植入了人NCI H-596肺腫瘤的小鼠用順鉑2.5mg/kg靜注每周一次、式I化合物如化合物A 2.5mg/kg口服給藥每天一次或兩者聯(lián)合給藥治療21天?？鼓[瘤活性用上述T/C％或％消退來表示。與單獨使用相比(化合物A，T/C為26％；順鉑，T/C為26％)，化合物A與順鉑的聯(lián)合給藥產(chǎn)生了較強的抗腫瘤效應(yīng)(5％消退)。聯(lián)合給藥沒有惡化患者的耐受性。
B.6抗血管生成活性將B16/BL6細胞(5×104)皮下注入C57BL/6鼠的耳內(nèi)。7天后，開始用雷帕霉素或其衍生物如化合物A或賦形劑進行治療。每天治療，兩星期后采集原發(fā)腫瘤和子宮頸淋巴結(jié)來測量血管密度。臨殺死小鼠前，靜脈注射核染色染料(Hoechst 33342，20mg/kg)可以看到腫瘤內(nèi)灌注血管的內(nèi)皮。將腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤快速冷凍，切片用有表面熒光源的光學(xué)顯微鏡檢測。通過熒光H33342-標(biāo)記的內(nèi)皮細胞來測定整個腫瘤切片的血管數(shù)量和尺寸。血管分為10μm尺寸范圍的組。用直方圖頻率分析評價血管尺寸的分布。與對照相比，口服劑量為5mg/kg的雷帕霉素或其衍生物同時減小了原發(fā)腫瘤(如化合物A的T/C為50％)和轉(zhuǎn)移瘤(如化合物A的T/C為40％)中的血管密度。雷帕霉素或其衍生物如化合物A還改變了轉(zhuǎn)移瘤中血管尺寸的分布。
B.7與抗血管生成藥聯(lián)合給藥將B16/BL6細胞(5×104)皮下注入C57BL/6小鼠的耳內(nèi)。7天后，開始用雷帕霉素或其衍生物如化合物A、VEGF酪氨酸激酶受體抑制劑如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其鹽如琥珀酸鹽、或者兩者聯(lián)合給藥進行治療，分別檢測對原發(fā)腫瘤和子宮頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤生長和重量的影響。每天單獨給藥抗血管生成藥(100mg/kg，口服)或者雷帕霉素或其衍生物如化合物A(1mg/kg，口服)能減小原發(fā)腫瘤的尺寸(最終T/C分別為65％和74％)，而這兩種藥的聯(lián)合有協(xié)同作用(T/C為12％)。單獨用雷帕霉素或其衍生物如化合物A和抗血管生成藥治療減小了子宮頸淋巴結(jié)(涉及局部轉(zhuǎn)移瘤)的重量(T/C分別為75％和34％)，聯(lián)合給藥進一步減小了淋巴結(jié)重量(T/C為13％)。與對照相比，本治療明顯增加了體重。對于原發(fā)腫瘤，可能的相互作用的分析表明化合物A與抗血管生成藥之間有協(xié)同作用，抗血管生成藥/對照＝0.66；化合物A/對照＝0.77；化合物A與抗血管生成藥/對照＝0.135?；衔顰與抗血管生成藥/對照＜化合物A/對照×抗血管生成藥/對照(0.51)，這被定義為協(xié)同作用。對于轉(zhuǎn)移瘤，分析也表明化合物A和抗血管生成藥之間有協(xié)同作用，抗血管生成藥/對照＝0.337；化合物A/對照＝0.75；化合物A與抗血管生成藥/對照＝0.122?；衔顰與抗血管生成藥/對照＜化合物A/對照×抗血管生成藥/對照(0.252)，這也被定義為協(xié)同作用(Clark，Breast Cancer Research Treatment 1997；46255)。
C.臨床試驗C.1式I化合物如化合物A單獨治療實體瘤的臨床效果研究研究目的通過逐漸增加劑量的研究，確定所述化合物每周口服一次的最佳劑量以及最佳劑量在實體瘤中的效力。
該研究分為兩個部分第一部分主要目的確定式I化合物如化合物A每周口服給藥一次的最佳劑量，假定該劑量是與長時間抑制mTOR以及至少相當(dāng)于可以獲得體內(nèi)臨床前水平的抗腫瘤效果的所述化合物的血液水平有關(guān)的最小劑量。
次要目的單獨給予癌癥患者所述化合物時評價其安全性和評價腫瘤代謝活性的變化。
方案每組4名患有晚期惡性實體瘤且常規(guī)治療無效的患者的平行組，以不同的劑量每7天一次接受式I化合物如化合物A的治療(第一組5mg；第二組10mg；第三組20mg)共4個星期。在第四個星期，建立藥動學(xué)曲線并根據(jù)外周淋巴細胞中p70s6激酶的抑制作用建立mTOR抑制曲線。進行18-氟脫氧葡糖(FDG)正電子發(fā)射斷層掃描(FDG-PET)圖象(在第1次給藥之前，第3次給藥之后)比較來研究腫瘤代謝的變化。
患者主要選擇標(biāo)準(zhǔn)患有晚期(III-V)實體瘤的成人，標(biāo)準(zhǔn)治療無效。至少有一個可被測量的腫瘤損害(有一個尺寸＞20mm)。
評價的主要變量安全性(副作用)、標(biāo)準(zhǔn)血清生物化學(xué)和血液學(xué)、待測化合物的血液水平、淋巴p70-s6激酶活性、通過FDG-PET測定腫瘤攝取葡萄糖的變化。
第二部分主要目的當(dāng)式I化合物如化合物A以第一部分中確定的最佳劑量每周給藥一次時，研究其對患有晚期實體瘤的患者的效果，以腫瘤應(yīng)答表示。
次要目的評價所述化合物在該劑量下的安全性。
方案20名患有發(fā)展中、晚期(III-V)實體瘤的患者，標(biāo)準(zhǔn)治療無效，以第一部分中推薦的劑量接受所述化合物的治療。每周通過物理和實驗室檢查調(diào)查患者的一般臨床狀態(tài)。通過放射學(xué)檢查每兩個月評價一次腫瘤負荷的變化。患者最初接受2個月的治療。此后只要他們的疾病沒有發(fā)展和藥物是可令人滿意地忍受的，繼續(xù)治療。
評價的主要變量安全性(副作用)、標(biāo)準(zhǔn)血清生物化學(xué)和血液學(xué)、計算機斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)測得的腫瘤體積。
C.2聯(lián)合治療適當(dāng)?shù)呐R床學(xué)研究例如是，對患有晚期實體瘤的患者進行公開標(biāo)記、非隨機的劑量增加研究。該研究特別證明了本發(fā)明的組合物中活性成分之間的協(xié)同作用。對增殖疾病的有益效果可直接通過這些研究的結(jié)果或者本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的研究方案中的變化來確定。這樣的研究特別適合用于比較活性成分單獨治療和本發(fā)明組合物的治療效果。優(yōu)選地，增加藥物(a)的劑量至最大忍受劑量，合用藥物(b)以固定劑量給藥?；蛘撸幬?a)以固定劑量給藥，合用藥物(b)的劑量增加。每個患者或者每天或者間斷性地接受藥物(a)?？赏ㄟ^這樣的研究，例如在12、18或24個星期后每6個星期一次的腫瘤放射學(xué)評價來檢測治療效果。
或者，可采用安慰劑對照組、雙盲研究來證實本文中所提到的本發(fā)明聯(lián)合形式的有益效果。
當(dāng)單獨使用式I化合物時，實施本發(fā)明中方法所需要的劑量隨著例如所用化合物、宿主、給藥方式和治療病情的嚴(yán)重程度而變化。優(yōu)選每日劑量范圍為0.1-25mg，作為單劑量或分開劑量給藥。適于患者的每日口服劑量為例如0.1至25mg?；衔顰可以任一常規(guī)途徑給藥，特別是腸內(nèi)給藥如口服給藥(例如以片劑、膠囊、飲用溶液的形式)、經(jīng)鼻、經(jīng)肺(吸入)或者非胃腸道給藥(例如以注射液或注射混懸液的形式)。適合口服給藥的單位劑量形式含約0.05至12.5mg，通常為0.25至10mg化合物A，和一種或多種可藥用的稀釋劑或載體。
本發(fā)明的聯(lián)合形式也可與手術(shù)治療、輕微長時間升高整個體溫和/或照射治療聯(lián)合。
施用本發(fā)明的藥物組合物不僅產(chǎn)生了例如協(xié)同治療效果(例如減慢、停止或逆轉(zhuǎn)腫瘤的形成或延長腫瘤的響應(yīng)期)這樣的有益效果，而且還產(chǎn)生了其它令人驚訝的有益效果，例如與僅使用本發(fā)明組合物中所使用的藥物活性成分之一的單獨治療相比，特別是在治療用其它用作抗癌藥的化療劑無效的腫瘤時，副作用減少、生活質(zhì)量提高或者死亡率和發(fā)病率降低。特別地，當(dāng)合用藥物(b)與第一種藥物(a)聯(lián)合使用時，觀察到其在腫瘤組織和腫瘤細胞中的攝取量增加。
另一方面的有益效果是可使用較小劑量的本發(fā)明組合物中的活性成分，例如劑量不僅可以更小而且使用頻率可以更低，或者當(dāng)控制腫瘤形成的增長時可用于減小副作用的發(fā)生率。這與被治療患者的希望和需要是一致的。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，一種優(yōu)選的藥物組合物含有a)式I化合物如化合物A，和b)一種或多種作為合用藥物的、如上述(ii)、(iii)或(iv)段中指出的化合物，例如卡鉑、順鉑、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱或阿霉素。
特別優(yōu)選含式I化合物如化合物A和卡鉑、順鉑、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱或阿霉素的協(xié)同組合物。
其它優(yōu)選的藥物組合物是，例如如下組合物，其含有a)雷帕霉素或其衍生物，例如CCI-779、ABT578或化合物A，和b)一種或多種作為合用藥物的、如上述(i)和(v)至(x)段中指出的化合物，優(yōu)選一種或多種如上述(v)段中指出的化合物。
優(yōu)選例如雷帕霉素或其衍生物如CCI-779、ABT578或化合物A與能靶向、減小或抑制如上公開的VEGFR、EGFR家族、PDGFR、c-ABl家族成員或蛋白激酶C活性的化合物的協(xié)同組合物。
本發(fā)明的一個特定實施方案涉及本發(fā)明的組合物在預(yù)防、延遲發(fā)展或治療乳癌或者在制備用于預(yù)防、延遲發(fā)展或治療乳癌的藥物中的用途。在該實施方案中，該組合物優(yōu)選含有可作為合用藥物b)的芳香酶抑制藥如芳香酶抑制藥來曲唑、抗雌激素藥如他莫昔芬、拓撲異構(gòu)酶II抑制劑如阿霉素、或微管活化藥如紫杉醇。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及本發(fā)明的組合物在預(yù)防、延遲發(fā)展或治療肺癌或者在制備用于預(yù)防、延遲發(fā)展或治療肺癌的藥物中的用途。在該實施方案中，該組合物優(yōu)選含有可作為合用藥物b)的鉑配合物如卡鉑或微管活化藥如紫杉醇。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及本發(fā)明的組合物在預(yù)防、延遲發(fā)展或治療胰腺癌或者在制備用于預(yù)防、延遲發(fā)展或治療胰腺癌的藥物中的用途。在該實施方案中，該組合物優(yōu)選含有可作為合用藥物b)的抗腫瘤抗代謝藥物如吉西他濱。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及本發(fā)明的組合物在預(yù)防、延遲發(fā)展或治療惡性膠質(zhì)瘤或者在制備用于預(yù)防、延遲發(fā)展或治療惡性膠質(zhì)瘤的藥物中的用途。在該實施方案中，該組合物優(yōu)選含有可作為合用藥物b)的烷化劑如BCNU。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及雷帕霉素或其衍生物與化療劑聯(lián)合在治療例如如上所公開的淋巴癌中的用途。該組合物可另外含有可作為合用藥物b)的二甲磺酸丁酯、阿糖孢苷、6-硫基鳥嘌呤、氟達拉濱、羥基脲、丙卡巴肼、博萊霉素或甲氨蝶呤。優(yōu)選的合用藥物(b)是拓撲異構(gòu)酶II抑制劑如柔紅霉素或者尤其是能靶向、減小或抑制PDGFR或c-AbI家族成員及其基因融合產(chǎn)物活性的化合物例如伊馬替尼。
這里使用的術(shù)語“共同給藥”或“聯(lián)合給藥”或相似術(shù)語包括將選擇的治療劑向單個患者給藥，包括其中的藥物不一定以同樣的給藥途徑給藥或同時給藥的治療方案。
本發(fā)明的目的之一是提供一種含有聯(lián)合治療增殖性惡性疾病有效量的本發(fā)明組合物的藥物組合物。在該組合物中，第一種藥物a)和合用藥物b)可以以一個聯(lián)合的單位劑量形式或兩個單獨的單位劑量形式同時給藥、連接給藥或分別給藥。單位劑量形式也可以是固定的組合物。
根據(jù)本發(fā)明，用于分開給藥第一種藥物a)和合用藥物b)以及用于以固定的組合給藥的藥物組合物，即含有至少兩種聯(lián)用組分a)和b)的單一蓋侖組合物，可以以本身已知的方式制備，并且是那些適合于腸內(nèi)如口服或直腸和非胃腸道對哺乳動物(溫血動物)、包括人給藥的組合物，其含有治療有效量的至少一種如上所指出的藥理學(xué)活性的聯(lián)用組分，或同時含有一種或多種可藥用的載體或稀釋劑，特別是適合于腸內(nèi)或非胃腸道使用的載體或稀釋劑。
適合的藥物組合物含有，例如約0.1％至約99.9％、優(yōu)選約1％至60％的活性成分。用于通過腸內(nèi)或非胃腸道給藥進行聯(lián)合治療的藥物制劑是例如單位劑量形式的制劑，如糖包衣片、片劑、膠囊或栓劑，或安瓿。如果沒有另外說明，這些劑型以本身已知的方式制備，例如常規(guī)混合、制粒、糖包衣、溶解或冷凍干燥法。應(yīng)當(dāng)理解的是，既然可以通過給藥多個劑量單位來達到所需的有效量，每個劑型的單個劑量中所含的聯(lián)用組分的單位含量本身并不需要構(gòu)成有效量。
具體地講，本發(fā)明組合物的每個聯(lián)用組分的治療有效量可同時或以任何順序依次給藥，并且各組分可以分別或以固定的組合物給藥。例如，根據(jù)本發(fā)明，延遲增殖性惡性疾病的發(fā)展或?qū)ζ溥M行治療的方法包括以聯(lián)合治療有效量、優(yōu)選協(xié)同有效量(例如與文中描述的量一致的每日劑量或間斷劑量)，同時或以任何順序依次施用(i)游離或可藥用鹽形式的第一種藥物a)和(ii)游離或可藥用鹽形式的合用藥物b)。本發(fā)明組合物的各個聯(lián)用組分可在治療過程中的不同時間分別給藥，或者以分開或單一組合物的形式同時給藥。此外，術(shù)語給藥也包括使用在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為這些聯(lián)用組分的前藥。因此，本發(fā)明應(yīng)理解為包括所有這些同時或交替治療的方案，術(shù)語“給藥”也應(yīng)作相應(yīng)的解釋。
本發(fā)明組合物中使用的各個聯(lián)用組分的有效量隨使用的特定化合物或藥物組合物、給藥模式、所治療的病情、治療病情的嚴(yán)重程度而變化。因此，根據(jù)多種因素、包括給藥途徑和患者的腎肝功能來選擇本發(fā)明組合物的劑量方案。具有普通技能的主治醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)能迅速地決定和指定預(yù)防、阻止或控制病情發(fā)展所需要的單個活性成分的有效量。使活性成分的濃度最精確地達到可產(chǎn)生效果而沒有毒性的范圍內(nèi)需要基于活性成分被靶點利用的動力學(xué)的給藥方案。
第一種藥物a)的每日劑量隨多種因素，例如選擇的化合物、治療的特定病情和所需的效果而變化。然而，通常，將雷帕霉素或其衍生物以約0.1至25mg的每日劑量以單劑量或分開劑量的形式給藥時可得到令人滿意的結(jié)果。雷帕霉素或其衍生物如式I化合物可通過任何常規(guī)的途徑給藥，特別是腸內(nèi)給藥，例如以片劑、膠囊、飲用溶液等形式口服給藥，或以例如注射液或注射混懸液的形式非胃腸道給藥。適于口服給藥的單位劑量含約0.05至10mg活性成分如化合物A，和一種或多種可藥用稀釋劑或載體。
法倔唑?qū)τ谌说目诜┝糠秶鸀榧s0.5至10mg/天，優(yōu)選約1至約2.5mg/天。依西美坦對于人的口服劑量范圍為約5至200mg/天，優(yōu)選約10至約25mg/天，或者非胃腸道給藥的劑量范圍為約50至500mg/天，優(yōu)選約100至約250mg/天。如果藥物以單獨的藥物組合物給藥，可按照GB2,177,700中公開的方式給藥。福美坦對于人的非胃腸道給藥劑量范圍為約100至500mg/天，優(yōu)選約250至約300mg/天。阿那曲唑?qū)τ谌说目诜┝糠秶鸀榧s0.25至20mg/天，優(yōu)選約0.5至約2.5mg/天。氨魯米特對人給藥的劑量范圍為約200至500mg/天。
檸檬酸他莫昔芬對人給藥的劑量范圍為約10至40mg/天。
長春花堿對人給藥的劑量范圍為約1.5至10mg/m2天。硫酸長春新堿對人非胃腸道給藥的劑量范圍為約0.025至0.05mg/kg體重*每星期。長春瑞濱對人給藥的劑量范圍為約10至50mg/m2天。
磷酸依托泊苷對人給藥的劑量范圍為約25至115mg/m2天，如56.8或113.6mg/m2天。
替尼泊苷對人給藥的劑量范圍為每兩個星期約75至150mg。阿霉素對人給藥的劑量范圍為約10至100mg/m2天，如25或50mg/m2天。表柔比星對人給藥的劑量范圍為約10至200mg/m2天。伊達比星對人給藥的劑量范圍為約0.5至50mg/m2天。米托蒽醌對人給藥的劑量范圍為約2.5至25mg/m2天。
紫杉醇對人給藥的劑量范圍為約50至300mg/m2天。多西他賽對人給藥的劑量范圍為約25至100mg/m2天。
環(huán)磷酰胺對人給藥的劑量范圍為約20至1500mg/m2天。苯丙氨酸氮芥對人給藥的劑量范圍為約0.5至10mg/m2天。
5-氟尿嘧啶對人給藥的劑量范圍為約50至1000mg/m2天，如500mg/m2天?？ㄅ嗨麨I對人給藥的劑量范圍為約10至1000mg/m2天。鹽酸吉西他濱對人給藥的劑量范圍為約1000mg/m2/星期。
甲氨蝶呤對人給藥的劑量范圍為約5至500mg/m2天。
托泊替康對人給藥的劑量范圍為約1至5mg/m2天。伊立替康對人給藥的劑量范圍為約50至350mg/m2天。
卡鉑對人給藥的劑量范圍為每四個星期約200至400mg/m2。順鉑對人給藥的劑量范圍為每三個星期約25至75mg/m2。奧沙利鉑對人給藥的劑量范圍為每兩個星期約50至85mg/m2。
伊馬替尼對人給藥的劑量范圍為約2.5至850mg/天，更優(yōu)選5至600mg/天，最優(yōu)選20至300mg/天。
阿侖膦酸對人給藥的劑量范圍為約5至10mg/m2天。氯膦酸對人給藥的劑量范圍為約750至1500mg/天。依替膦酸對人給藥的劑量范圍為約200至400mg/天。伊班膦酸對人給藥的劑量范圍為每三至四星期1-4mg。利塞膦酸對人給藥的劑量范圍為約20至30mg/天。帕米膦酸對人給藥的劑量范圍為每三至四個星期約15至90mg。替魯膦酸對人給藥的劑量范圍為約200至400mg/天。
曲妥單抗對人給藥的劑量范圍為約1至4mg/m2/星期。
比卡魯胺對人給藥的劑量范圍為約25至50mg/m2/天。
1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其鹽如琥珀酸鹽對人給藥的劑量范圍為約50至1500mg/天、優(yōu)選100至750mg/天、最優(yōu)選250至500mg/天。
在根據(jù)本發(fā)明的用途所需要的劑量下，雷帕霉素或其衍生物可很好的耐受。例如，在化合物A的4星期的毒性研究中，大鼠的NTEL為0.5mg/kg/天，猴的NTEL為1.5mg/kg/天。
權(quán)利要求
1.雷帕霉素或其衍生物在制備用于在需要治療的患者中治療與血管生成失調(diào)有關(guān)的疾病的方法的藥物組合物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，用于抑制或控制血管生成失調(diào)。
3.用于權(quán)利要求1或2中所定義的方法的藥物組合物，其含有雷帕霉素或其衍生物，和一種或多種可藥用稀釋劑或載體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途或根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中的雷帕霉素衍生物是式I的化合物 其中R1為CH3或C3-6炔基，R2為H或-CH2-CH2-OH，且X為＝O、(H，H)或(H，OH)其條件是，當(dāng)X為＝O且R1為CH3時，R2不為H。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途或藥物組合物，其中，式I的化合物選自32-脫氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-脫氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氫-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氫-40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素和40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的用途或藥物組合物，其中，式I的化合物是40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途或根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中的雷帕霉素衍生物是CCI779。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途或根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中的雷帕霉素衍生物是ABT578。
全文摘要
雷帕霉素衍生物，任選地與化療劑聯(lián)合，在對實體瘤的治療中有令人感興趣的效果。
文檔編號A61P9/14GK1911230SQ200610115909
公開日2007年2月14日 申請日期2002年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月19日
發(fā)明者H·萊恩, T·奧賴?yán)? J·M·伍德 申請人:諾瓦提斯公司