專利名稱：：癌癥的治療的制作方法癌癥的治療相互參照本申請(qǐng)涉及并要求2005年7月18日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第60/700,446號(hào)之優(yōu)先一又，該臨時(shí)申請(qǐng)全文以引用的方式并入本文中。
背景技術(shù)：
：癌癥是現(xiàn)代社會(huì)中的一個(gè)嚴(yán)重威脅。由于其獨(dú)特性質(zhì)，惡性癌生長(zhǎng)對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出了嚴(yán)峻考驗(yàn)。它們的特征包括不可控的細(xì)胞增殖導(dǎo)致惡性組織不受調(diào)控地生長(zhǎng)、侵襲局部甚至遠(yuǎn)隔組織的能力、缺乏分化、缺乏可檢測(cè)到的癥狀，最重要的是缺乏有效的防治手段。癌可在任何年齡段的任何器官的任何組織中發(fā)生。癌癥病因?qū)W尚未闡明，但以下多種機(jī)理均與惡性細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)化相關(guān)，如遺傳易感性、染色體斷裂紊亂、病毒、環(huán)境因素和免疫紊亂。癌癥包含了眾多種類的醫(yī)療狀況，影響全球數(shù)百萬患者。癌細(xì)胞幾乎可在機(jī)體的任何器官和/或組織中出現(xiàn)。當(dāng)機(jī)體某個(gè)部位的細(xì)胞開始不受控制地生長(zhǎng)或分化時(shí)，癌癥即發(fā)生了。所有癌癥類型均始于異常細(xì)胞不受控制的生長(zhǎng)。癌癥類型眾多，包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、子宮頸癌和白血病。當(dāng)前主要的治療手段有手術(shù)、放射治療和化學(xué)治療。一般而言手術(shù)屬于激烈的措施，可能造成嚴(yán)重后果。例如，所有治療卵巢癌的方法均會(huì)導(dǎo)致不孕。某些治療子宮頸癌和膀胱癌的措施會(huì)導(dǎo)致不孕和/或姓功能障礙治療胰腺癌的手術(shù)可能部分或全部切除胰腺從而給患者帶來巨大風(fēng)險(xiǎn)。乳腺癌手術(shù)無一例外地涉及部分或整個(gè)乳房的切除。某些前列腺癌手術(shù)可能帶來尿失禁和陽病如肺氣肺或慢性支氣管炎的患者，常在術(shù)后出現(xiàn)呼吸困難加重。放射治療具有殺滅癌細(xì)胞的優(yōu)點(diǎn)，但它同時(shí)還會(huì)損傷非癌組織?；瘜W(xué)治療包括給患者施用各種抗癌藥物，但是通常伴有副作用。全球每年有超過一千萬名患者被診斷出癌癥，而預(yù)計(jì)到2020年該數(shù)字會(huì)增加到每年一千五百萬例新發(fā)病例。癌癥造成全球每年六百萬人死亡，或占總死亡數(shù)的12%。因此需要尋找出可以治療癌癥的方法。這些方法可以為在預(yù)防和治療人類和其他哺乳動(dòng)物癌癥中有用的藥物組合物提供基礎(chǔ)。已有一系列抗腫瘤藥物經(jīng)過鑒定。這些藥物包括硝基和亞硝基化合物及其代謝物，它們是1995年11月7日授予的名稱為"可用作抗病毒和抗腫瘤藥的芳香族硝基和亞硝基化合物及其代謝物"的美國(guó)專利第5,464,871號(hào)、1997年9月23日授予的名稱為"可用作抗病毒和抗腫瘤藥的芳香族硝基和亞硝基化合物及其代謝物"的第5,670,518號(hào)、1999年12月21日授予的名稱為"采用芳香族硝基和亞硝基化合物及其代謝物治療癌癥的方法，，的第6,004,978號(hào)專利的主題，這些專利的公開內(nèi)容以引用的方式并入本文中。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明主要涉及采用芳香族硝基苯曱酰胺化合物及其代謝物治療腫瘤性疾病的方法。更具體地，它涉及采用硝基化合物4-碘-3-硝基苯甲酰胺或它的鹽、溶劑化物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝物、類似物或前藥控制和抑制哺乳動(dòng)物的腫瘤生長(zhǎng)。本發(fā)明一方面提供了一種治療癌癥和癌癥相關(guān)疾病的方法，包括施用包4、通式(Ia)的化合物與一種或多種其他藥理活性劑的藥物組合物。本發(fā)明另一方面提供了一種治療癌癥和癌癥相關(guān)疾病的方法，包括聯(lián)合施用通式(Ia)的化合物和丁辟u氨酸亞石風(fēng)胺(ButhionineSulfoximine,BSO)。通式(Ia)的化合物還可與通式(II)的苯并吡喃酮化合物耳關(guān)用，可加或不加用BSO。在部分優(yōu)選實(shí)施方式中，癌癥為卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、胰腺癌、膀胱癌、眼癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、腎癌、甲狀腺癌和肺癌。在部分優(yōu)選實(shí)施方式中，癌癥為乳腺導(dǎo)管癌、小葉型乳腺浸潤(rùn)癌、乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌、乳腺粘液癌、外周血早幼粒細(xì)胞白血病、卵巢腺癌、已腹腔轉(zhuǎn)移的卵巢腺癌、前列腺腺癌、膀胱移行細(xì)胞癌、胰管上皮癌、胰管腺癌、宮頸上皮腺癌和肺癌。在部分優(yōu)選實(shí)施方式中，癌癥為小葉型乳腺浸潤(rùn)癌、乳A泉導(dǎo)管內(nèi)癌和乳腺粘液癌。在部分優(yōu)選實(shí)施方式中，癌癥為結(jié)腸癌、前列腺癌、肝癌、白血病、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和黑色素瘤。射治療、化學(xué)治療、基因治療、免疫治療和它們的聯(lián)用。在部分優(yōu)選實(shí)施方式中，化合物的給藥方式為靜脈內(nèi)給藥。在部分優(yōu)選實(shí)施方式中，聚-ADP-核糖聚合酶(PARP)分子被本發(fā)明的化合物所抑制。在部分優(yōu)選實(shí)施方式中，受試者在施用本發(fā)明的化合物后，肺瘤細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期停滯和/或壞死。本發(fā)明涉及用于治療癌癥的物質(zhì)組合物和藥物組合物以及使用方法。例如，本發(fā)明的組合物可以是兩種或多種本文所述化合物的組合和/或本文所述化合物的兩種或多種形式的組合。本發(fā)明的藥物組合物可以是適合施用于受試者的組合物。附圖簡(jiǎn)述圖1表示硝基苯曱酰胺化合物在有或無丁硫氨酸亞砜胺(BSO)共處理時(shí)對(duì)BT474乳腺癌細(xì)月包系的作用。圖2表示硝基苯曱酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或無BSO共處理時(shí)對(duì)Ovcar3和Skov3卵巢癌細(xì)胞系的作用。圖3A和3B表示硝基苯曱酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或無BSO共處理時(shí)對(duì)肺癌細(xì)胞系的作用。圖4表示硝基苯曱酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或無BSO共處理時(shí)對(duì)肺癌細(xì)胞系的作用。圖5表示硝基苯甲酰胺化合物對(duì)TUCCSUP膀胱癌細(xì)胞系的作用。圖6表示硝基苯曱酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或無BSO共處理時(shí)對(duì)前列腺癌細(xì)胞系的作用。圖7表示硝基苯曱酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或無BSO共處理時(shí)對(duì)前列腺癌細(xì)胞系的作用。圖8表示硝基苯曱酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或無BSO共處理時(shí)對(duì)胰^^癌細(xì)胞系的作用。圖9表示硝基苯甲酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或無BSO共處理時(shí)對(duì)胰^^癌細(xì)胞系的作用。圖IO表示硝基苯甲酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或無BSO共處理時(shí)對(duì)月夷腺癌細(xì)胞系的作用。圖11表示硝基苯曱酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或無BSO共處理時(shí)對(duì)子宮頸癌細(xì)胞系的作用。圖12表示硝基苯曱酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或無BSO共處理時(shí)對(duì)體內(nèi)皮下乳腺癌模型的作用。圖13表示4-碘-3-硝基苯曱酰胺在OVCAR3(人卵巢腺癌)異種移植棵小鼠模型中的作用。圖14表示在OVCAR3(人卵巢腺癌)異種移植棵小鼠模型中評(píng)價(jià)4-硪-3-硝基苯曱酰胺過程中對(duì)體重的影響。圖15表示6-氨基-5-碘-2H-l-苯并吡喃-2-酮(BP)對(duì)乳腺(MDAMB231)癌裸小鼠異種移植物的作用。圖16表示6-氨基-5-碘-2H-l-苯并吡喃-2-酮(BP)和4-硤-3-硝基苯曱酰胺(BA)對(duì)乳腺(MDAMB231)癌棵小鼠異種移植物的作用。發(fā)明詳述定義"硝基苯甲酰胺化合物"是指通式(la)的化合物，及其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝物、類似物或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中RpR2、R3、R4和Rs獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、硝基、碘、(d-C6)烷基、(d-C6)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基和苯基，其中R,、R2、R3、R4和R5五個(gè)取代基中至少有兩個(gè)總是為氫，五個(gè)取代基中至少一個(gè)總是為硝基，至少一個(gè)位置靠近硝基的取代基總是為硪。R!、R2、R3、R4和R5還可以是卣素基團(tuán)，如氯、氟或溴。"手術(shù)"是指任何治療性或診斷性操作，其涉及對(duì)人體或其他哺乳動(dòng)物身體的手部條理性動(dòng)作或應(yīng)用器械進(jìn)的手部動(dòng)作，以達(dá)到治療、纟斧正或i貪斷效果。"放射治療"是指將患者置于高能放射線中，包括但不限于x射線、y射線和中子。此類治療包括但不限于外照射放射治療(externalbeamtherapy)、內(nèi)照射治療、植入照射、近距離放射治療、全身放射治療和放射線治療。"化學(xué)治療"是指通過各種方法將一種或多種抗癌藥如抗肺瘤化療藥、化學(xué)預(yù)防藥和/或其他藥劑施用給癌癥患者，給藥方法包括靜脈內(nèi)、口月l、月幾肉內(nèi)、腹腹內(nèi)、膀胱內(nèi)、皮下、經(jīng)皮、含服或吸入或以栓劑形式給藥?；瘜W(xué)治療可在術(shù)前進(jìn)行，以使大腫瘤在手術(shù)切除之前萎縮，在手術(shù)或》文射治療后進(jìn)行，以防止體內(nèi)任何殘留癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。術(shù)語"有效量"或"藥物有效量"是指藥物無毒卻又足以產(chǎn)生預(yù)期的生物學(xué)、治療和/或預(yù)防結(jié)果的劑量。該結(jié)果可以是疾病的體征、癥狀或病因減少和/或減輕，或是任何其他預(yù)期的生理系統(tǒng)改變。例如，治療用"有效量"指在臨床上顯著減輕疾病所需的本文公開的硝基苯甲酰胺化合物本身的用量，或是包含本文中硝基苯曱酰胺化合物的組合物的用量。任何具體情況下的適當(dāng)?shù)挠行Я靠梢杂杀绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員采用常*見實(shí)驗(yàn)方法確定。"藥學(xué)可接受的，，或"藥理學(xué)可接受的"是指物質(zhì)不會(huì)在生物學(xué)上或其他方面不符合要求，即給個(gè)體施用該物質(zhì)后不會(huì)產(chǎn)生任何不希望的本文使用的術(shù)語"治療"和它在語法上的等同術(shù)語包括獲得治療益處和/或預(yù)防益處。治療益處是指根除或減輕所治療的疾病。例如，對(duì)于癌癥患者，治療益處包括根除或減輕癌癥。治療益處還可以是根除或減輕與所患疾病相關(guān)的一種或多種生理癥狀，^v而觀察到患者癥狀改善，盡管事實(shí)是患者可能仍在經(jīng)受所患疾病的折磨。為獲得預(yù)防益險(xiǎn)的患者或報(bào)告具有該病的一種或多種生理癥狀的患者，即使此時(shí)病情診斷可能尚未進(jìn)行。硝基苯甲酰胺化合物本發(fā)明采用的化合物為通式(Ia)的化合物，及其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝物、類似物或前藥其中R,、R2、R3、R4和Rs獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、硝基、碘、(C廣C6)烷基、(d-Cj烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基和苯基，其中RpR2、R3、114和R5五個(gè)取代基中至少有兩個(gè)總是為氫，五個(gè)取代基中至少一個(gè)總是為硝基，至少一個(gè)位置靠近硝基的取代基總是為碘。R,、R2、R3、R4和R5還可以是鹵素基團(tuán)，如氯、氟或溴。一種優(yōu)選的通式Ia的化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>4—碘一3_竭基苯曱酰胺(BA)本發(fā)明提供將上述硝基苯曱酰胺化合物用于治療乳腺癌包括乳腺導(dǎo)管癌、其他形式的白血病包括急性外周血早幼粒細(xì)胞白血病、卵巢癌、肺癌、膀胱癌、前列A泉癌、胰腺癌和子宮頸癌，以及本文描述的其他類型的癌(美國(guó)專利第5,464,871號(hào)、美國(guó)專利第5,670，518號(hào)和美國(guó)專利第6,004,978號(hào)全文以引用方式并入本文)。本發(fā)明還提供將上述硝基苯曱酰胺化合物用于治療Gleevac(曱磺酸伊瑪替尼)抗性患者群伴、。Gleevac是一種酪氨酸激酶抑制劑。在部分優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的硝基苯曱酰胺化合物用于治療乳腺癌，特別是乳腺導(dǎo)管癌、小葉型乳腺浸潤(rùn)癌、乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌和乳腺粘液癌。在部分優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的硝基苯甲酰胺化合物用于治療卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌。在更為優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的硝基苯曱酰胺化合物用于治療肺癌和結(jié)腸癌。在部分優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的硝基苯曱酰胺化合物用于治療膀胱癌和前列腺癌。在部分優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的硝基苯曱酰胺化合物用于治療肝癌和胰腺癌。在部分優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的硝基苯曱酰胺化合物用于治療白血病、子宮頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和黑色素瘤。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的硝基苯甲酰胺化合物用于治療來源于干細(xì)胞的癌癥。在乳腺癌和其他惡性腫瘤中，一部分腫瘤細(xì)胞一"癌千細(xì)胞"一具有廣泛增殖和腫瘤轉(zhuǎn)移的能力。干細(xì)胞命運(yùn)和生長(zhǎng)的改變可能在肺瘤發(fā)生中發(fā)揮作用。上皮干細(xì)胞具有至少與生物體相當(dāng)?shù)纳嫫?，因而被認(rèn)為易受多種遺傳因素影響，這些遺傳因素積累起來導(dǎo)致腫瘤形成。許多癌癥，如皮膚癌和結(jié)腸癌，出現(xiàn)在整個(gè)生命周期中始終有細(xì)胞不斷補(bǔ)充的組織中。但導(dǎo)致疾病的關(guān)鍵性突變可能發(fā)生在組織形成時(shí)期，此時(shí)細(xì)胞呈指數(shù)分裂。目前已被鑒定幾乎存在于每個(gè)組織中的干細(xì)胞區(qū)室，可以^皮定義為稀有細(xì)胞亞群，在生物體的整個(gè)生存期中具有獨(dú)有的自我更新和持續(xù)存在的特性，其不同于分化的細(xì)胞，分化的細(xì)胞形成組織實(shí)體，但是通常特征是有絲分裂后行為和短生存期。細(xì)胞需要多次突變才能轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞的事實(shí)提示多數(shù)組織中的突變可能在干細(xì)胞中積累。由于癌干細(xì)胞可自我更新，」提示他們可能來源于可自我更新的正常干細(xì)胞，或者源自更多已獲得千細(xì)胞獨(dú)有特性的分化的細(xì)胞。由此腫瘤也可被看作一種組織，包括"分化的"細(xì)胞和"癌干細(xì)胞"亞群，其中含有腫瘤物質(zhì)，可能是繼發(fā)腫瘤形成(轉(zhuǎn)移)的原因。因此，本發(fā)明的硝基苯曱酰胺可用于靶向干細(xì)胞來源的癌。本發(fā)明公開了4-碘-3-硝基苯曱酰胺(BA)在人腫瘤和正常原代細(xì)胞中以及在小鼠、大鼠和狗中的非臨床藥理學(xué)結(jié)果。在體外BA可抑制多種人腫瘤細(xì)胞的增殖，包括乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、子宮頸癌、肺癌、卵巢癌、黑素瘤、淋巴瘤和白血病。在體內(nèi)在多個(gè)腫瘤發(fā)生動(dòng)物模型中評(píng)價(jià)了BA。每日一次或每周兩次施用BA可抑制棵小鼠和SCID小鼠的人卯巢腺癌異種移植模型中的腫瘤生長(zhǎng)，還可正面影響每日一次或每周兩次給藥的動(dòng)物的存活率。每周兩次連續(xù)3周施用BA,其后為1周的清除期，這是根據(jù)對(duì)BA功效和安全性的臨床前評(píng)價(jià)結(jié)果確定的。有文獻(xiàn)報(bào)道硝基苯曱酰胺化合物對(duì)惡性癌細(xì)胞具有選擇性的細(xì)胞毒性，而對(duì)非惡性癌細(xì)胞無作用。參見Rice等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:7703-7707(1992)。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明方法中使用的硝基苯曱酰胺化合物對(duì)胂瘤細(xì)胞比對(duì)非腫瘤細(xì)胞具有選擇性更強(qiáng)的毒性作用。有文獻(xiàn)報(bào)道硝基苯曱酰胺和亞硝基苯甲酰胺化合物對(duì)腫瘤發(fā)生的作用在給癌細(xì)胞共施用BSO時(shí)得到增強(qiáng)。參見Mendeleyev等人,BiochemicalPharmacol.50(5):705-714(1995)。丁硫氨酸亞砜胺(BSO)可抑制y谷氨酰半胱氨酸合成酶，該酶為谷胱苷肽生物合成的關(guān)鍵酶，谷胱苷肽部分負(fù)責(zé)細(xì)胞對(duì)化學(xué)治療的耐受性。參見Chen等人，ChemBiolInteract.Apr24;111-112:263-75(1998)。本發(fā)明還才是供一種治療癌癥的方法，包括硝基苯曱酰胺和/或苯并吡喃酮化合物與BSO的聯(lián)合給藥。除BSO以外，其他y谷氨酰半胱氨酸合成酶抑制劑也可與硝基苯曱酰胺和/或苯并吡喃酮化合物聯(lián)用。其他適合的BSO類似物包括l旦不限于丙硫氨酸亞砜胺(pr叩rothioninesulfoximine)、曱硫氨酸亞石風(fēng)胺、乙硫氨酸亞砜胺、甲基丁硫氨酸亞砜胺、Y-谷氨酰-a-氨基丁酸和谷氨酰半胱氨酸。苯并吡喃酮化合物在部分實(shí)施方式中，苯曱酰胺化合物與通式II的苯并吡喃酮化合物聯(lián)合給藥。通式II的苯并吡喃酮化合物為通式II其中R!、R2、R3和fU獨(dú)立地選自H、囟素原子、任選取代的羥基、任選取代的氨基、任選取代的低碳烷基、任選取代的苯基、任選取代的CU-d。雜芳基和任選取代的C3-Q環(huán)烷基，或它們的鹽、溶劑化物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝物或前藥(美國(guó)專利第5,484,951號(hào)，全文以引用的方式并入本文中)。在一種優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及下述通式II的苯并吡喃酮化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>6-氨基-5-碘-苯并吡喃酮(BP)硝基苯甲酰胺化合物的作用機(jī)理本文所述化合物的抗癌特性被認(rèn)為是通過調(diào)控聚(ADP-核糖)聚合酶來實(shí)現(xiàn)的，但并不僅限于一個(gè)作用機(jī)理。藥物的作用機(jī)理涉及它們作為核酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP-1)的配體起作用的能力。參見Mendeleyev等人，同上，(1995)。PARP-1在細(xì)胞核中表達(dá)，催化卩-煙酰胺腺。票呤二核香酸(NAD+)轉(zhuǎn)化為煙酰胺和聚-ADP-核糖(PAR)。在穩(wěn)態(tài)條件下PARP-1的作用似乎僅限于DNA轉(zhuǎn)錄和修復(fù)。然而當(dāng)細(xì)胞應(yīng)激引發(fā)DNA損傷時(shí)，PARP-1活性急劇升高，這看來是基因組完整性所必需的。Shall等人，MutatRes.Jun30;460(1):1國(guó)15(2000)。PARP-1的功能之一是合成生物聚合物一聚(ADP-核糖)。聚(ADP-核糖)和PARP-1均與DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞凋亡、基因組穩(wěn)定性維持禾口癌癥發(fā)生有關(guān)。參見Masutani等人，Genes,Chromosomes,andCancer38:339-348(2003)。PARP-1在DNA修復(fù)中特別是在堿基切除修復(fù)(BER)中發(fā)揮作用。BER是哺乳動(dòng)物細(xì)胞在單個(gè);咸基DNA斷裂時(shí)的一種保護(hù)性機(jī)制。PARP-1通過其鋅指結(jié)構(gòu)域以高親和力與DNA片段末端結(jié)合，以此起DNA損傷傳感器的作用。Gradwohl等人，Proc.Natl.—Acad:Sd.USA87:29卯-2994(1990);Murcia等人，TrendsBiochemSci19:172-176(1994)。DNA斷裂引發(fā)PARP-1與斷裂位點(diǎn)的結(jié)合應(yīng)答。進(jìn)而PARP-1的催化活性增加數(shù)百倍(參見Simonin等人，JBiolChem278:13454-13461(1993)),并且開始轉(zhuǎn)化自身的聚ADP核糖基化(Desmarais等人，BiochimBiophysActa1078:179-186(1991))和BER蛋白，如DNA-PKcs和分子支架蛋白XRCC-1。參見Ruscetti等人，J.Biol.Chem.Jim5;273(23):14461畫14467(1998)和Masson等人，MolCellBiol.Jun;18(6):3563-71(1998)。BER蛋白快速募集至DNA損傷部位。El-Kaminsy等人，NucleicAcidRes.31(19):5526-5533(2003);Okano等人，MolCellBiol.23(11):3974-3981(2003)。接著PARP-1與DNA斷裂部位分離，但仍然維持在DNA修復(fù)事件的周圍。抑制PARP分子活性包括降低這類分子的活性。術(shù)語"抑制"和它的語法變化形式如"抑制的"并不是要求完全降低PARP活性。這種降低優(yōu)選為在無抑制作用時(shí)例如在無抑制劑如本發(fā)明的硝基苯曱酰胺化合物時(shí)的分子活性的至少約50%、至少約75%、至少約90%，更伊0選至少約95%。最優(yōu)選地，該術(shù)語意為活性出現(xiàn)可觀測(cè)的或可測(cè)定的降低。在治療計(jì)劃中，抑制優(yōu)選足以對(duì)所治療疾病產(chǎn)生治療和/或預(yù)防益處。短語"不抑制"和它的語法變化形式并不要求完全缺乏對(duì)活性的影響。例如，它表示在有抑制劑如本發(fā)明的硝基苯甲酰胺化合物存在時(shí)，PARP活性下降低于約20%、低于約10%,優(yōu)選低于約5%。苯甲酰胺化合物的應(yīng)用癌癥類型本發(fā)明提供治療多種特定癌癥或腫瘤的方法。例如，癌癥類型包括腎上腺皮質(zhì)癌、肛門癌、再生障礙性貧血、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨轉(zhuǎn)移、成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦腫瘤、兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦腫瘤、乳腺癌、巨大淋巴結(jié)增生癥、子宮頸癌、兒童非何杰金淋巴瘤、結(jié)腸和直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、尤文家族腫瘤、眼癌、膽嚢癌、胃腸類癌瘤、胃腸間質(zhì)瘤、妊娠性滋養(yǎng)層細(xì)胞病、何杰金病、卡波西肉瘤、腎癌、喉及下咽癌、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病、兒童白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性骨髓性白血病、肝癌、肺癌、肺類癌瘤、非何杰金淋巴瘤、男性乳腺癌、惡性間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、口腔及口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、陰莖癌、垂體瘤、前列腺癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(成人軟組織癌)、黑色素瘤皮膚癌、非黑色素瘤皮膚癌、胃癌、睪丸癌、胸腺癌、曱狀腺癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌和瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥。曱狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性胂瘤。甲狀腺癌包括分化型腫瘤(乳頭狀或?yàn)V泡狀)和低分化型腫瘤(髓樣或退行性)。陰道癌包括鱗狀細(xì)胞癌、^^癌、黑色素瘤和肉瘤。睪丸癌概括地分為精原細(xì)胞瘤和非精原細(xì)胞瘤類型。胸腺瘤為胸腺上皮腫瘤，可能被或可能未被非肺瘤淋巴細(xì)胞廣泛浸潤(rùn)。術(shù)語胸腺瘤通常用于描述不顯示明顯的上皮成分非典型性的腫瘤。顯示出不再為胸腺特異性的清晰的細(xì)胞學(xué)非典型性和組織學(xué)特征的胸腺上皮肺瘤被稱為胸腺癌(也叫c型胸腺瘤)。聯(lián)用。選擇能夠與本發(fā)明組合物聯(lián)用的療法部分取決于所治療的疾病。例如，為治療急性骨髓性白血病，本發(fā)明部分實(shí)施方式中的苯甲酰胺化合物可與放射治療、單克隆抗體治療、化學(xué)治療、骨髓移植、基因治療、免疫治療及以上方法的組合聯(lián)用。乳腺癌一方面，本發(fā)明提供了一種治療乳腺癌、優(yōu)選治療乳腺導(dǎo)管組織中的導(dǎo)管癌的方法。有幾種類型的乳腺癌可以采用本發(fā)明提供的方法治療。原位小葉癌和原位導(dǎo)管癌是分別發(fā)生在小葉和導(dǎo)管中但尚未擴(kuò)散到乳房周圍的脂肪組織或身體其他區(qū)域的乳腺癌。浸潤(rùn)型(或侵襲性)小葉癌和導(dǎo)管癌是分別發(fā)生在小葉和導(dǎo)管中且已擴(kuò)散至乳房脂肪組織和/或身體其他部分的癌癥。其他可受益于本發(fā)明提供的治療方法的乳腺癌有髓狀癌、膠樣癌、管狀癌和炎性乳腺癌。針對(duì)乳腺癌患者的治療方法有手術(shù)、免疫治療、放射治療、化學(xué)治療、內(nèi)分泌治療或它們的組合。局部病灶切除術(shù)和乳房切除術(shù)是可用于乳腺癌患者的兩種可選的手術(shù)操作?；瘜W(xué)治療采用抗腫瘤藥物防止癌細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和致死患者。有多種藥物可治療乳腺癌，包括細(xì)胞毒性藥物如多柔比星、環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤、紫杉醇、塞替派、米托蒽醌、長(zhǎng)春新堿或它們的組合。在剩余的乳腺組織仍保持內(nèi)分泌敏感性的情況下，內(nèi)分泌治療可能是一種有效的治療方法。該療法所用藥物包括他莫昔芬、醋酸甲地孕酮、氨魯米特、氟曱睪酮、亮丙瑞林、戈舍瑞林和潑尼松。本發(fā)明提供的方法可通過硝基苯曱酰胺化合物給藥或采用硝基苯曱酰胺化合物給藥與手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療或內(nèi)分泌治療的聯(lián)用而給乳腺癌患者帶來有益的效果。卵巢癌在另一方面，本發(fā)明提供了一種治療卵巢癌(包括上皮卵巢腫瘤)的方法。優(yōu)選地，本發(fā)明提供了一種治療卵巢癌的方法，所述卵巢癌選自卵巢內(nèi)腺癌和已從卯巢轉(zhuǎn)移至腹腔的腺癌。卵巢癌的可行治療措施有手術(shù)、免疫治療、化學(xué)治療、激素治療、放射治療或它們的組合。一些可能的手術(shù)操作包括肺塊切除、單側(cè)或雙側(cè)卵巢切除和/或單側(cè)或雙側(cè)輸卵管切除。可采用的抗癌藥包括環(huán)磷酰胺、依托泊苷、六曱蜜胺和異環(huán)磷酰胺。應(yīng)用藥物他莫西芬的激素療法可用于萎縮卵巢腫瘤。放射治療可選擇外照射放射治療和/或近距離放射治療。本發(fā)明提供的方法可通過硝基苯曱酰胺化合物給藥或采用硝基苯曱酰胺化合物給藥與手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療、內(nèi)分泌治療或其組合的聯(lián)用而給卵巢癌患者帶來有益的效果。子宮頸癌在另一方面，本發(fā)明提供了一種治療子宮頸癌、優(yōu)選治療子宮頸上皮內(nèi)的腺癌的方法。這種癌主要有兩種類型鱗狀細(xì)胞癌和^^癌。前者占所有子宮頸癌的大約80-90%,在外宮頸(最靠近陰道的部分)與內(nèi)宮頸(最靠近子宮的部分)連接之處發(fā)展。后者在內(nèi)宮頸的產(chǎn)粘液的腺細(xì)胞中發(fā)展。某些子宮頸癌具有上述兩種特征而被稱為腺鱗癌或混合癌。子宮頸癌的主要治療措施有手術(shù)、免疫治療、放射治療和化學(xué)治療。一些可能的手術(shù)選擇有冷凍手術(shù)、子宮切除術(shù)和子宮根治術(shù)。對(duì)子宮頸癌患者的放射治療包括外照射放射治療或近距離放射治療。可以作為化學(xué)治療的一部分施用來治療子宮頸癌的抗癌藥包括順鉑、卡鉑、羥基脲、伊立替康、博來霉素、長(zhǎng)春新堿、絲裂霉素、異環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、依托泊苷、氨曱蝶呤和它們的組合。本發(fā)明提供的方法可通過硝基苯甲酰胺化合物給藥或采用硝基苯曱酰胺化合物給藥與手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療或其組合的聯(lián)用而給子宮頸癌患者帶來有益的效果。前列腺癌在另一方面，本發(fā)明提供治療前列腺癌的方法，優(yōu)選的前列腺癌選自腺癌或已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的腺癌。前列腺癌發(fā)生在環(huán)繞尿道起始部的男性前列腺器官中。前列腺含有中數(shù)種細(xì)胞型，但99%的腫瘤為腺癌，發(fā)生在產(chǎn)生精液的腺細(xì)胞中。針對(duì)前列腺癌患者的一些治療措施有手術(shù)、免疫治療、放射治療、冷凍手術(shù)、激素治療和化學(xué)治療。治療前列腺癌的可行的手術(shù)操作包括恥骨后前列腺癌根治性切除術(shù)、會(huì)陰前列腺癌根治性切除術(shù)和腹腔鏡前列腺癌根治性切除術(shù)。某些放射治療選擇可以是外照射放射治療，包括三維適形放射治療、強(qiáng)度調(diào)節(jié)放射治療和適形質(zhì)子束放射治療。近距離放射治療(粒子植入或間質(zhì)放射治療)也是治療前列腺癌的可行方法。冷凍手術(shù)是用于治療局部前列腺癌細(xì)胞的另一可能的方法。激素治療也稱為去雄激素治療或抑雄激素治療，可用于治療前列腺癌。該療法的幾種方法是可行的，包括睪丸切除，即將產(chǎn)生90%雄激素的睪丸去除。另一種方法是施用促黃體激素-釋放激素(LHRH)類似物以降低雄激素水平。可以應(yīng)用的LHRH類似物包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林和組氨瑞林。還可施用LHRH拮抗劑如阿巴瑞克。行治療。這類藥物包括氟他胺、比卡魯胺和尼魯米特。該療法常與LHRH類似物給藥或睪丸切除術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，這被稱為聯(lián)合雄激素阻斷(CAB)?；瘜W(xué)治療適用于前列腺肺瘤擴(kuò)散至前列腺之外及激素治療無效的情形?？墒┯每拱┧巵硌泳徢傲邢侔┥L(zhǎng)、減輕癥狀并改善生活質(zhì)量，所述抗癌藥如多柔比星、雌莫司汀、依托泊苷、米托蒽醌、長(zhǎng)春堿、紫杉醇、多西紫杉醇、卡鉑和潑尼松。本發(fā)明提供的方法可通過硝基苯甲酰胺化合物給藥或采用硝基苯曱酰胺化合物給藥與手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療、激素治療或其組合的聯(lián)用而給前列腺癌患者帶來有益的效果。在另一方面，本發(fā)明提供治療胰腺癌的方法，優(yōu)選的胰腺癌選自胰管組織內(nèi)的上皮癌和胰管內(nèi)的腺癌。最常見的胰腺癌類型是腺癌，發(fā)生在胰管內(nèi)層。胰腺癌的可行治療措施有手術(shù)、免疫治療、放射治療和化學(xué)治療?？赡艿氖中g(shù)治療選4奪包括遠(yuǎn)端或全胰切除術(shù)和胰十二指腸切除術(shù)(Whipple手術(shù))。放射治療也是胰腺癌患者的一種選擇，特別是外照射放射治療，該治療通過體外的儀器將放射線集中到腫瘤上。另一選擇是在手術(shù)過程中施行的術(shù)中電子束放射?；瘜W(xué)治療可用于治療胰腺癌患者。適合的抗癌藥包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、絲裂霉素、異環(huán)磷酰胺、多柔比星、鏈佐星、氯脲菌素和4也們的組合。本發(fā)明提供的方法可通過硝基苯甲酰胺化合物給藥或采用硝基苯曱酰胺化合物給藥與手術(shù)、放射治療或化學(xué)治療的聯(lián)用而給胰腺癌患者帶來有益的效果。膀胱癌在另一方面，本發(fā)明提供治療膀胱癌、優(yōu)選膀胱內(nèi)的移行細(xì)胞癌的方法。膀胱癌是膀胱上皮癌(移行細(xì)胞癌)或位于膀胱內(nèi)層的膀胱上皮細(xì)胞中的胂瘤。其余的膀胱癌類型有鱗狀細(xì)胞癌、腺癌和小細(xì)胞癌。膀胱上皮癌的幾種亞型根據(jù)其是非侵襲性的還是侵襲性的以及是乳頭狀的還是扁平狀的來劃分。非侵襲性肺瘤位于膀胱最里層的膀胱上皮中，而侵襲性腫瘤由膀胱上皮擴(kuò)散至膀胱主要肌壁的較深層中。侵襲性乳頭狀膀胱上皮癌呈細(xì)指樣突起，分支到膀胱的中空的中心部位，還向外生長(zhǎng)進(jìn)入膀胱壁。非侵襲性乳頭狀膀胱上皮胂瘤向膀胱中心生長(zhǎng)。非侵襲性扁平狀膀胱上皮腫瘤(也稱作原位扁平癌)局限于最靠近膀胱內(nèi)空心部位的細(xì)胞層，而侵襲性扁平狀膀胱上皮癌則侵入膀胱的較深層，特別是肌肉層。治療膀胱癌可采用手術(shù)、放射治療、免疫治療、化學(xué)治療或上述方法的聯(lián)用。一些可4于的手術(shù)選4奪有經(jīng)尿道切除、膀胱切除術(shù)或膀胱根治術(shù)。對(duì)于膀胱癌的放射治療包括外照射放射治療和近距離》文射治療。免疫治療是另一種可用于治療膀胱癌患者的方法。該方法通常在膀胱內(nèi)進(jìn)行，通過導(dǎo)管將治療藥物直接送達(dá)膀胱。一種方法是采用卡介苗(BCG),將有時(shí)用于結(jié)核接種的細(xì)菌通過導(dǎo)管直接給予膀胱。才幾體產(chǎn)生針對(duì)細(xì)菌的免疫反應(yīng)，由此攻擊并殺死癌細(xì)胞。免疫治療的另一種方法是施用干擾素、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的糖蛋白。干擾素a常用于治療膀胱癌。治療膀胱癌的化學(xué)治療中可以使用的抗癌藥包括塞替派、氨曱蝶呤、長(zhǎng)春堿、多柔比星、環(huán)磷酰胺、紫杉醇、卡鉑、順鉑、異環(huán)磷酰胺、吉西他濱或它們的組合。本發(fā)明提供的方法可通過硝基苯曱酰胺化合物給藥或采用硝基苯曱酰胺化合物給藥與手術(shù)、放射治療、免疫治療、化學(xué)治療或其組合的聯(lián)用而給膀胱癌患者帶來有益的效果。急性骨髓性白血病在另一方面，本發(fā)明提供治療急性骨髓性白血病(AML)、優(yōu)選外周血急性早幼粒細(xì)胞白血病的方法。AML始發(fā)于骨髓但能擴(kuò)散到身體其他部位包括淋巴結(jié)、肝、脾、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和睪丸。急性是指其發(fā)展迅速，若在幾個(gè)月內(nèi)不治療則會(huì)致死。AML的特征是未成熟的骨髓細(xì)胞，通常為粒細(xì)胞或單核細(xì)胞，它們持續(xù)增殖和集聚。治療AML可采用免疫治療、放射治療、化學(xué)治療、骨髓或外周血干細(xì)胞移植或上述方法的聯(lián)合。放射治療包括外照射放射治療，可能具有副作用。在治療AML的化學(xué)治療中可以采用的抗癌藥包括阿糖胞苷、蒽環(huán)類抗生素、蒽二酮、伊達(dá)比星、柔紅霉素、伊達(dá)比星、米托蒽醌、硫鳥噤呤、長(zhǎng)春新堿、潑尼松、依托泊苷或它們的組合。單克隆抗體療法可用于治療AML患者。小分子或放射性化學(xué)物質(zhì)可在對(duì)患者給藥前連接于這些抗體上，以提供在體內(nèi)殺死白血病細(xì)月包的工具。單克隆抗體吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumabozogamicin)能夠結(jié)合AML細(xì)胞上的CD33，可用于治療無法耐受現(xiàn)有化學(xué)治療方案的AML患者。骨髓或外周血干細(xì)胞移植可用于治療AML患者。可行的移植方案有同種異體或自體移植。本發(fā)明提供的方法可通過硝基苯曱酰胺化合物給藥或采用硝基苯曱酰胺化合物給藥與手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療或移植治療的聯(lián)用而給白血病患者帶來有益的效果。還可采用本發(fā)明提供的方法治療的其他類型白血病包括但不限于急性淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性骨髓性白血病、毛細(xì)胞白血病、脊髓發(fā)育不良和骨髓增生障礙。肺癌在另一方面，本發(fā)明提供治療肺癌的方法。最常見的肺癌類型是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，約占肺癌的80-85%,可分為鱗狀細(xì)胞癌、腺癌和大細(xì)胞未分化癌。小細(xì)胞肺癌占肺癌的15-20%。肺癌的治療選4奪包括手術(shù)、免疫治療、；故射治療、化學(xué)治療、光動(dòng)力學(xué)療法或上述方法的聯(lián)合。治療肺癌的可行的手術(shù)選擇有肺段切除術(shù)或楔形切除術(shù)、肺葉切除術(shù)或全肺切除術(shù)。放射治療可選外照射放射治療或近距離放射治療。在治療肺癌的化學(xué)治療中可以采用的部分抗癌藥包括順鉑、卡鉑、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、伊立替康、依托泊苷、長(zhǎng)春堿、吉非替尼、異環(huán)磷酰胺、氨曱蝶呤或它們的組合。光動(dòng)力學(xué)療法(PDT)可用于治療肺癌患者。本發(fā)明提供的方法可通過硝基苯曱酰胺化合物給藥或采用硝基苯甲酰胺化合物給藥與手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療、光動(dòng)力學(xué)療法或其組合的聯(lián)用而給肺癌患者帶來有益的效果。皮膚癌在另一方面，本發(fā)明提供治療皮膚癌的方法。有多種類型的癌癥始發(fā)于皮膚。最常見的類型是屬于非黑色素皮膚癌的基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌。光化性角化病是一種可能發(fā)展為鱗狀細(xì)胞癌的皮膚病。非黑色素皮膚癌很少擴(kuò)散到身體其他部位。黑色素瘤是皮膚癌中最罕見的類型，更可能會(huì)侵襲相鄰組織并擴(kuò)散至身體其他部位。治療非黑色素瘤和黑色素瘤皮膚癌及光化性角化病患者的不同類型的治療方法包括手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療和光動(dòng)力學(xué)療法。治療皮膚癌的可行的手術(shù)選擇有莫氏顯微外科手術(shù)、單純切除、電干燥法和刮除術(shù)、冷凍手術(shù)、激光手術(shù)。放射治療可選擇外照射放射治療或近距離放射治療。其他正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的治療類型有生物療法或免疫治療、化學(xué)免疫治療、氟尿嘧啶局部化學(xué)治療和光動(dòng)力學(xué)療法。本發(fā)明提供的方法可通過硝基苯曱酰胺化合物給藥或采用硝基苯曱酰胺化合物給藥與手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療、光動(dòng)力學(xué)療法或其組合的聯(lián)用而給皮膚癌患者帶來有益的效果。眼癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤在另一方面，本發(fā)明提供治療眼視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的方法。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤屬惡性視網(wǎng)膜胂瘤。盡管視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤可在任何年齡段發(fā)生，但最常發(fā)生在幼齡兒童中，通常在5歲之前。腫瘤可出現(xiàn)在單眼或雙眼。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤通常局限于眼部而不會(huì)擴(kuò)散至相鄰組織或身體其他部位。治療患者并保持視力的治療選擇包括摘出術(shù)(摘眼手術(shù))、放射治療、冷凍療法、光凝固法、免疫治療、熱療和化學(xué)治療。放射治療可選用外照射放射治療或近距離放射治療。本發(fā)明提供的方法可通過硝基苯曱酰胺化合物給藥或采用硝基苯曱酰胺化合物給藥與手術(shù)、放射治療、冷凍療法、光凝固法、熱療和化學(xué)治療或其組合的聯(lián)用而給眼視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者帶來有益的效果。眼癌、眼內(nèi)黑色素瘤在另一方面，本發(fā)明提供治療眼內(nèi)(眼)黑色素瘤的方法。眼內(nèi)黑色素瘤是一種罕見的癌癥，在稱作眼色素層的眼內(nèi)部位存在癌細(xì)胞。眼色素層包括虹膜、睫狀體和脈絡(luò)膜。眼內(nèi)黑色素瘤最常發(fā)生在中年人中。眼內(nèi)黑色素瘤的治療方法包括手術(shù)、免疫治療、放射治療和激光治療。手術(shù)是最常用的眼內(nèi)黑色素瘤治療方法?？尚械氖中g(shù)選擇有虹膜切除術(shù)、虹膜小梁切除術(shù)、虹膜睫狀體切除術(shù)、脈絡(luò)膜切除術(shù)、摘出術(shù)和眶內(nèi)容物摘除術(shù)。方文射治療可選擇外照射放射治療或近距離放射治療。激光治療是采用高強(qiáng)度的光束破壞肺瘤，熱療或光凝固法。本發(fā)明提供的方法可通過硝基苯曱酰胺化合物給藥或采用硝基苯曱酰胺化合物給藥與手術(shù)、放射治療和激光治療或其組合的聯(lián)用而給眼內(nèi)黑色素瘤患者帶來有益的效果。子宮內(nèi)膜癌在另一方面，本發(fā)明提供治療子宮內(nèi)膜癌的方法。子宮內(nèi)膜癌是開始于子宮內(nèi)層一子宮內(nèi)膜一的癌癥。子宮癌和子宮內(nèi)膜癌的部分實(shí)例包括但不限于腺癌、腺角化癌、腺鱗癌、乳頭狀漿液性腺癌、透明細(xì)胞癌、子宮肉瘤、間質(zhì)肉瘤、混合惡性中胚層瘤和平滑肌肉瘤。本發(fā)明提供的方法可通過硝基苯曱酰胺化合物給藥或采用硝基苯曱酰胺化合物給藥與手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療、基因治療、光動(dòng)力學(xué)療法、血管生成抑制療法、免疫治療或其組合的聯(lián)用而給子宮內(nèi)膜癌患者帶來有益的效果。肝癌在另一方面，本發(fā)明提供治療原發(fā)性肝癌(始發(fā)于肝臟的癌癥)的方法。原發(fā)性肝癌可發(fā)生于成人和兒童。針對(duì)原發(fā)性肝癌患者可使用不同類型的治療方法。其中包括手術(shù)、免疫治療、放射治療、化學(xué)治療和經(jīng)皮乙醇注射。可采用的手術(shù)類型有冷凍手術(shù)、部分肝切除術(shù)、全肝切除術(shù)和射頻消蝕。放射治療可選擇外照射放射治療、近距離放射治療、放射增敏劑或放射性標(biāo)記抗體。其他類型的治療方法包括高溫療法和免疫治療。本發(fā)明提供的方法可通過硝基苯甲酰胺化合物給藥或采用硝基苯曱酰胺化合物給藥與手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療、經(jīng)皮乙醇注射、高溫療法和免疫治療、或其組合的聯(lián)用而給肝癌患者帶來有益的效果。腎癌在另一方面，本發(fā)明提供治療腎癌的方法。腎癌(也稱為腎細(xì)胞癌或腎腺癌)是指在腎小管內(nèi)層出現(xiàn)惡性細(xì)胞的疾病。治療腎癌可通過手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療和免疫治療進(jìn)行。治療腎癌的可行的手術(shù)選擇有部分腎切除術(shù)、單純腎切除術(shù)和根治性腎切除術(shù)。放射治療可選擇外照射放射治療或近距離放射治療。干細(xì)胞移植也可用于治療腎癌。本發(fā)明提供的方法可通過硝基苯甲酰胺化合物給藥或采用硝基苯曱酰胺化合物給藥與手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療、免疫治療和干細(xì)胞移植、或其組合的聯(lián)用而給腎癌患者帶來有益的效果。甲狀腺癌在另一方面，本發(fā)明提供治療甲狀腺癌的方法。甲狀腺癌是指在曱狀腺組織中出現(xiàn)癌(惡性)細(xì)胞的疾病。曱狀腺癌的四種主要類型是乳頭狀癌、濾泡狀癌、髓樣癌和退行性癌。治療曱狀腺癌可采用手術(shù)、免疫治療、放射治療、激素治療和化學(xué)治療。手術(shù)是最常用的甲狀腺癌治療手段。治療甲狀腺癌的可行的手術(shù)選擇有葉切除術(shù)、甲狀腺近全切術(shù)、曱狀腺全切術(shù)和淋巴結(jié)切除。放射治療可選擇外照射放射治療或可能需要攝入含放射性碘的液體。激素治療采用激素來阻斷癌細(xì)胞生長(zhǎng)。在治療曱狀腺癌過程中，激素可用于阻斷機(jī)體產(chǎn)生其他可能會(huì)使癌細(xì)胞生長(zhǎng)的激素。甲酰胺化合物給藥與手術(shù)、手術(shù)、放射治療、激素治療和化學(xué)治療、或其組合的聯(lián)用而給甲狀腺癌患者帶來有益的效果。AIDS相關(guān)癌癥AIDS相關(guān)淋巴瘤在另一方面，本發(fā)明提供治療AIDS相關(guān)淋巴瘤的方法。AIDS相關(guān)淋巴瘤是在患有獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的患者的淋巴系統(tǒng)中形成惡性細(xì)胞的疾病。AIDS是由人免疫缺陷病毒(HIV)引起的，該病毒攻擊并削弱機(jī)體免疫系統(tǒng)。造成免疫系統(tǒng)無法對(duì)抗侵害枳j體的感染和疾病。HIV病患者發(fā)生感染、淋巴瘤和其他類型癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。淋巴瘤是影響淋巴系統(tǒng)白細(xì)胞的癌癥。淋巴瘤分為兩大類何杰金纟林巴瘤和非何杰金淋巴瘤。何杰金;林巴瘤和非何杰金'淋巴瘤都可在AIDS患者出現(xiàn)，但非何杰金淋巴瘤更為普遍。當(dāng)AIDS病人患上非何杰金淋巴瘤時(shí)則被稱為AIDS相關(guān)淋巴瘤。非何杰金淋巴瘤可能為惰性的(生長(zhǎng)緩慢)或侵襲性(生長(zhǎng)快速)的。AIDS相關(guān)淋巴瘤通常為侵襲性的。AIDS相關(guān)淋巴瘤的三種主要類型是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、B細(xì)胞免疫母細(xì)胞淋巴瘤和小無裂細(xì)胞淋巴瘤。對(duì)AIDS相關(guān)淋巴瘤的治療是將淋巴瘤治療與AIDS治療相結(jié)合。AIDS患者的免疫系統(tǒng)功能減退，治療可能會(huì)帶來進(jìn)一步損傷。鑒于此原因，治療AIDS相關(guān)淋巴瘤患者的給藥劑量通常會(huì)低于無AIDS的淋巴瘤患者。高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)用于減緩HIV的進(jìn)展。也使用藥物來預(yù)防和治療可能較嚴(yán)重的感染。治療AIDS相關(guān)淋巴瘤可通過化學(xué)治療、免疫治療、放射治療和高劑量化學(xué)治療并干細(xì)胞移植。放射治療可選擇外照射放射治療或近距離放射治療。AIDS相關(guān)〉林巴瘤可采用單克隆抗體療法治療。本發(fā)明提供的方法可通過硝基苯曱酰胺化合物給藥或采用硝基苯曱酰胺化合物給藥與化學(xué)治療、放射治療和高劑量化學(xué)治療、或其組合的聯(lián)用而給AIDS相關(guān)淋巴瘤患者帶來有益的效果?？úㄎ魅饬鲈诹硪环矫?，本發(fā)明提供治療卡波西肉瘤的方法。卡波西肉瘤是在皮下組織或嘴、鼻和肛門內(nèi)層粘膜中出現(xiàn)癌細(xì)胞的疾病。經(jīng)典的卡波西肉瘤通常在猶太族、意大利或地中海后裔的老年男性中發(fā)生。該類型卡波西肉瘤進(jìn)展緩慢，有時(shí)需10至15年?？úㄎ魅饬隹砂l(fā)生在服用免疫抑制劑的病人身上。獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者的卡波西肉瘤被稱為傳染性卡波西肉瘤。AIDS患者的卡波西肉瘤一4殳比其他類型的卡波西肉瘤擴(kuò)散迅速，常常會(huì)在身體的許多部位出現(xiàn)。治療卡波西肉瘤可采用手術(shù)、化學(xué)治療、放射治療和免疫治療。外放射治療是治療卡波西肉瘤的常用方法。治療卡波西肉瘤的一些可行的手術(shù)選擇有局部切除、電干燥法和刮除術(shù)、和冷凍治療。甲酰胺化合物給藥與手術(shù)、化學(xué)治療、i文射治療和免疫治療、或其組合的聯(lián)用而給卡波西肉瘤患者帶來有益的效果。病毒i秀導(dǎo)的癌癥在另一方面，本發(fā)明提供治療病毒誘導(dǎo)的癌癥的方法。幾種常見病毒是一些特定惡性腫瘤病因?qū)W的明確或可能的誘因。這些病毒或通常具有潛伏期，或很少可以變?yōu)槌掷m(xù)感染。癌癥發(fā)生可能與被感染宿主體內(nèi)病毒活化水平增高相關(guān)，表現(xiàn)為高病毒載量或免疫控制受損。主要的病毒-惡性胂瘤系統(tǒng)包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和肝細(xì)胞癌；人類1型親淋巴病毒(HTLV-1)和成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤；和人乳頭瘤病毒(HPV)和子宮頸癌。一般來說，這些惡性肺瘤發(fā)生在生命的較早期，通常出現(xiàn)在中年或更早。病毒誘導(dǎo)的肝細(xì)胞癌HBVA和HCV與肝細(xì)胞癌或肝癌的因果關(guān)系已由實(shí)際的流行病學(xué)資料所確定。它們都是通過在肝內(nèi)的慢性復(fù)制而作用，引起細(xì)胞死亡與隨后的再生。對(duì)肝癌患者有不同類型的治療措施。它們包括手術(shù)、免疫治療、放射治療、化學(xué)治療和經(jīng)皮乙醇注射?？刹捎玫氖中g(shù)類型有冷凍手術(shù)、部分肝切除術(shù)、全肝切除術(shù)和射頻消蝕。i文射治療可選擇外照射放射治療、近距離放射治療、放射增敏劑或放射性標(biāo)記抗體。其他類型的治療包括高溫療法和免疫治療。本發(fā)明提供的方法可通過硝基苯曱酰胺化合物給藥或采用硝基苯曱酰胺化合物給藥與手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療、經(jīng)皮乙醇注射、高溫療法和免疫治療、或其組合的聯(lián)用而給病毒誘導(dǎo)的肝細(xì)胞癌患者帶來有益的效果。病毒誘導(dǎo)的成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤HTLV-1與成人T細(xì)胞白血病(ATL)的相關(guān)性已被確定。與全世界范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)的其他致癌病毒不同，HTLV-1具有高度地域限制性，主要出現(xiàn)在日本南部、加勒比海、西非和中非以及南太平洋島。因果關(guān)系的證據(jù)包括在幾乎所有ATL病例中病毒基因組在載體中的單克隆整合。HTLV-1相關(guān)惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素有圍產(chǎn)期感染、高病毒載量和男性。成人T細(xì)胞白血病屬于血和骨髓的癌癥。對(duì)成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療是放射治療、免疫治療和化學(xué)治療。放射治療可選擇外照射放射治療或近距離放射治療。治療成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤的其他方法包括免疫治療和高劑量化學(xué)治療并干細(xì)胞移植。本發(fā)明提供的方法可通過硝基苯甲酰胺化合物給藥或采用硝基苯曱酰胺化合物給藥與放射治療、化學(xué)治療、免疫治療和高劑量化學(xué)治療并干細(xì)胞移植、或其組合的聯(lián)用而給成人T細(xì)胞白血病患者帶來有益的效果。病毒誘導(dǎo)的子宮頸癌子宮頸感染人乳頭瘤病毒(HPV)是子宮頸癌的最常見原因。但并非所有感染HPV的婦女均會(huì)發(fā)生子宮頸癌。子宮頸癌一般發(fā)展緩慢。在子宮頸出現(xiàn)癌變之前，宮頸細(xì)胞出現(xiàn)被稱為發(fā)育異常的變化，不正常的細(xì)胞開始在子宮頸組織中出現(xiàn)。之后，癌細(xì)胞開始生長(zhǎng)并擴(kuò)散至宮頸更深處以及臨近區(qū)域。子宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療有手術(shù)、免疫治療、放射治療和化學(xué)治療?？刹捎玫氖中g(shù)類型有錐形切除術(shù)、全子宮切除術(shù)、雙側(cè)輸卵管-卵巢切除術(shù)、根治性子宮切除術(shù)、盆腔廓清術(shù)、冷凍手術(shù)、激光手術(shù)和電圏切除術(shù)。放射治療可選擇外照射放射治療或近距離放射治療。83.6說明書第24/52頁本發(fā)明提供的方法可通過硝基苯曱酰胺化合物給藥或采用硝基苯曱酰胺化合物給藥與放射治療、化學(xué)治療或其組合的聯(lián)用而給成人子宮頸癌患者帶來有益的效果。中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌大腦和脊髓肺瘤指作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)主要成分的組織在顱骨或脊推骨中的異常生長(zhǎng)。良性腫瘤是非癌性的，而惡性腫瘤是癌性的。CNS被包圍在堅(jiān)硬的骨骼(即顱骨和脊推)中，因此無論是良性還是惡性的任何異常生長(zhǎng)，均會(huì)加壓于敏感組織上而影響功能。始發(fā)于大腦或脊髓的腫瘤被稱為原發(fā)性胂瘤。大多數(shù)原發(fā)性腫瘤是由圍繞并支持神經(jīng)元的細(xì)胞的不受控制的生長(zhǎng)引起的。在少數(shù)個(gè)體中，原發(fā)性肺瘤可由特定遺傳病(如神經(jīng)纖維瘤、結(jié)節(jié)性硬化癥)或暴露于射線或致癌化學(xué)物所致。大多數(shù)原發(fā)性肺瘤的病因尚不明確。診斷腦和脊推腫瘤的第一步是進(jìn)行神經(jīng)學(xué)檢查。還可借助特殊成像技術(shù)(計(jì)算機(jī)斷層掃描、磁共振成像、正電子發(fā)射斷層成像)。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)包括EEG和腰推穿刺。組織活檢有助于醫(yī)生i貪斷腫瘤類型，組織活檢是從疑似肺瘤中采集組織樣品的手術(shù)操作。根據(jù)肺瘤可能來源的細(xì)胞類型對(duì)腫瘤分類。最常見的成人原發(fā)性腦胂瘤來源于腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞組成血腦屏障并對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供營(yíng)養(yǎng)。這類肺瘤稱為神經(jīng)膠質(zhì)瘤(星形細(xì)胞瘤、退行性星形細(xì)胞瘤或多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)，占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的65%。這類肺瘤包括但不限于少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、腦膜瘤、淋巴瘤、i午旺氏細(xì)力包瘤和髓母細(xì)力包瘤。CNS神經(jīng)上皮肺瘤星形細(xì)胞的胂瘤，如星形細(xì)胞瘤；退行性(惡性)星形細(xì)胞瘤，如半球的、間腦的、眼的、腦千的、小腦的；多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤；毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤，如半球的、間腦的、眼的、腦干的、小腦的；室管膜下巨細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤；和多形性黃色星形細(xì)胞瘤。少突神經(jīng)膠質(zhì)肺瘤，如少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤；和退形性(惡性)少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤。室管膜細(xì)胞腫瘤，如室管膜瘤；退行性室管膜瘤；粘液乳頭型室管膜瘤；和室管膜下瘤?；旌闲蜕窠?jīng)膠質(zhì)瘤，如混合型少突星形細(xì)胞瘤；退行性(惡性)少突星形細(xì)胞瘤；和其他肺瘤(如室管膜-星形細(xì)胞瘤)。未確定來源的神經(jīng)上皮腫瘤，如極性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤；星形母細(xì)胞瘤；和大腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤。脈絡(luò)叢腫瘤，如脈絡(luò)叢乳頭瘤；和脈絡(luò)叢癌(退行性脈絡(luò)叢乳頭瘤)。神經(jīng)元性和混合型神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤，如神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤；發(fā)育不良性小腦神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤(Lhermitte-Duclos);神經(jīng)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤；間變性(惡性)神經(jīng)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤；嬰兒結(jié)締組織增生性神經(jīng)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤，如嬰兒結(jié)締組織增生性星形細(xì)胞瘤；中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤；胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮瘤；嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤(鼻腔神經(jīng)膠質(zhì)瘤)。松果體實(shí)質(zhì)腫瘤，如私、果體細(xì)胞瘤；松果體母細(xì)胞瘤；和混合型松果體細(xì)胞瘤/松果體母細(xì)胞瘤。具有神經(jīng)母細(xì)胞或膠質(zhì)母細(xì)胞成分的肺瘤(胚胎性肺瘤)，如髓上皮瘤；具有多能性分化的原發(fā)性神經(jīng)外胚層胂瘤，如髓母細(xì)胞瘤；大腦原發(fā)性神經(jīng)外胚層腫瘤；神經(jīng)母細(xì)胞瘤；視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤；和室管膜母細(xì)胞瘤。其他CNS肺瘤鞍區(qū)肺瘤，如垂體腺瘤；垂體癌；和顱咽管瘤。造血細(xì)胞腫瘤，如原發(fā)性惡性淋巴瘤；漿細(xì)胞瘤；和粒細(xì)胞肉瘤。生殖細(xì)胞腫瘤，如生殖細(xì)胞瘤、胚胎性癌；卵黃嚢瘤(內(nèi)胚層竇瘤)；絨毛膜癌；畸胎瘤；和混合型生殖細(xì)胞瘤。腦膜肺瘤，如腦膜瘤；非典型腦膜瘤；和間變性(惡性)腦膜瘤。腦膜的非腦膜上皮腫瘤，如良性間質(zhì)瘤；惡性間質(zhì)瘤；原發(fā)性黑素細(xì)胞損傷；造血細(xì)胞贅生物；和不明確組織來源的腫瘤，如成血管細(xì)胞瘤(成毛細(xì)血管細(xì)胞瘤)。腦神經(jīng)和脊神經(jīng)肺瘤，如許旺氏細(xì)胞瘤(神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤)；神經(jīng)纖維瘤；惡性外周神經(jīng)鞘瘤(惡性許旺氏細(xì)胞瘤)，如上皮樣、分散間質(zhì)或上皮分化和黑色素瘤。區(qū)域腫瘤的局部擴(kuò)張；如神經(jīng)節(jié)細(xì)^^瘤(化學(xué)感受器瘤)；脊索瘤；軟骨瘤；軟骨肉瘤；癌。轉(zhuǎn)移性腫瘤、未分類的腫瘤和嚢腫及腫瘤樣損害，如Rathke裂嚢腫；表皮嚢腫；皮樣囊腫；第三腦室膠樣嚢腫；腸原性嚢腫；神經(jīng)膠質(zhì)嚢腫；顆粒細(xì)胞腫瘤(迷芽瘤、垂體細(xì)胞瘤)；下丘腦神經(jīng)元錯(cuò)構(gòu)瘤；鼻部神經(jīng)膠質(zhì)異位；和漿細(xì)胞肉芽胂?？捎玫幕熕幇ǖ幌抻谕榛幬铮绛h(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、BCNU、CCNU、氨烯咪胺、丙卡巴肼、白消安和塞替派；抗代謝藥，如氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱(Gemzar)、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、氟達(dá)拉濱和克拉屈濱；蒽環(huán)類藥物，如柔紅霉素、多柔比星、伊達(dá)比星、表柔比星和米托蒽醌；抗生素類藥物，如博來霉素；喜樹堿類藥物，如伊立替康和托泊替康；紫杉烷類藥物，如紫杉醇和多西紫杉醇；以及鉑類藥物，如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑。治療手段有手術(shù)、放射治療、免疫治療、高溫治療、基因治療、化學(xué)治療和放射治療耳關(guān)合化學(xué)治療。醫(yī)生還可給予甾體類藥物以減輕CNS內(nèi)部腫脹。本發(fā)明提供的方法可通過硝基苯曱酰胺化合物給藥或采用硝基苯甲酰胺化合物給藥與放射治療、化學(xué)治療或其組合的聯(lián)用而給成人子宮頸癌患者帶來有益的效果。外周神經(jīng)系統(tǒng)癌外周神經(jīng)系統(tǒng)由乂人大腦和脊髓發(fā)出分支的神經(jīng)組成。這些神經(jīng)組成了連接CNS和身體各部分的通信網(wǎng)絡(luò)。外周神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)一步細(xì)分為軀體神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng)。軀體神經(jīng)系統(tǒng)由通向皮月夫和肌肉的神經(jīng)組成，涉及意識(shí)活動(dòng)。內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng)由連接CNS與內(nèi)臟器官如心臟、胃和腸的神經(jīng)組成。它介導(dǎo)非意識(shí)活動(dòng)。聽神經(jīng)瘤為良性纖維生長(zhǎng)，來源于平衡神經(jīng)，也叫做第八腦神經(jīng)或前庭蝸神經(jīng)。這類胂瘤是非惡性的，即不會(huì)擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移到身體其他部位。該腫瘤位于顱骨內(nèi)深處，臨近腦干中的重要腦中樞。若腫瘤增大，會(huì)影響其周圍與生命功能有關(guān)的結(jié)構(gòu)。在大多數(shù)病例中，這類腫瘤在數(shù)年的時(shí)期內(nèi)緩慢生長(zhǎng)。惡性周圍神經(jīng)鞘瘤(MPNST)是對(duì)應(yīng)于良性軟組織腫瘤如神經(jīng)纖維瘤和許旺氏細(xì)胞瘤的惡性腫瘤。其最常見于軟組織深處，通常在靠近神經(jīng)干之處。最常見的部位包括坐骨神經(jīng)、臂神經(jīng)叢和骶神經(jīng)叢。最常見的癥狀為疼痛，通常促使進(jìn)行活檢。罕見的、侵襲性、致死性眼眶肺瘤通常起源于成人三叉神經(jīng)感覺支。惡性PNS腫瘤沿神經(jīng)擴(kuò)散累及大腦，多數(shù)患者在臨床診斷后的5年以內(nèi)死亡。MPNST可以分為三個(gè)主要類別上皮樣、間質(zhì)或腺樣特征。部分MPNST包括但不分化的惡性腺樣許旺氏細(xì)胞瘤、惡性外周神經(jīng)鞘瘤、具有桿狀特征的皮膚上皮樣惡性神經(jīng)鞘瘤、表皮上皮樣MPNST、蠑螈瘤(伴有橫紋肌母細(xì)胞分化的MPNST)、伴有一黃紋3幾母細(xì)胞分化的許旺氏細(xì)胞瘤。罕見的MPNST病例包括多發(fā)性肉瘤組織型，特別是骨肉瘤、軟骨肉瘤和血管肉瘤。它們有時(shí)難以與4t組織的惡性間葉瘤相區(qū)別。其他類型的PNS癌包括但不限于惡性纖維細(xì)胞瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、惡性腦膜瘤、惡性間皮瘤和惡性苗勒管混合瘤。治療手段有手術(shù)、放射治療、免疫治療、化學(xué)治療和放射治療聯(lián)合化學(xué)治療。本發(fā)明提供的方法可通過硝基苯甲酰胺化合物給藥或采用硝基苯曱酰胺化合物給藥與放射治療、化學(xué)治療或其組合的聯(lián)用而給PNS癌患者帶來有益的效果?？谇患翱谘拾┲袠猩窠?jīng)系統(tǒng)(CNS)癌癥患者的治療仍是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。諸如下咽癌、喉癌、鼻咽癌、口咽癌等癌癥曾采用手術(shù)、免疫治療、化學(xué)治療、化學(xué)治療聯(lián)合放射治療進(jìn)行治療。兩種常用的抑制拓樸異構(gòu)酶II的抗癌藥依托泊苷和放線菌素D在可用的劑量下不能透過血腦屏障。本發(fā)明提供的方法可通過硝基苯曱酰胺化合物給藥或采用硝基苯甲酰胺化合物給藥與放射治療、化學(xué)治療或其組合的聯(lián)用而給口腔及口咽癌患者帶來有益的效果。胃癌胃癌是胃內(nèi)層中細(xì)胞發(fā)生改變的結(jié)果。胃癌有三種主要類型淋巴瘤、胃間質(zhì)腫瘤和類癌瘤。淋巴瘤屬免疫系統(tǒng)組織的癌癥，有時(shí)可出現(xiàn)在胃壁中。胃間質(zhì)腫瘤從胃壁組織發(fā)展。類癌瘤是胃的激素產(chǎn)生細(xì)胞的胂瘤。胃癌的病因仍有爭(zhēng)議。遺傳和環(huán)境(飲食、吸煙等)因素的結(jié)合均被認(rèn)為起一定的作用。常用的治療方法包括手術(shù)、免疫治療、化學(xué)治療、；改射治療、化學(xué)治療聯(lián)合放射治療或生物治療。本發(fā)明提供的方法可通過硝基苯曱酰胺化合物給藥或采用硝基苯曱酰胺化合物給藥與放射治療、化學(xué)治療或其組合的聯(lián)用而給胃癌患者帶來有益的效果。睪丸癌睪丸癌是通常在年輕男性的單側(cè)或雙側(cè)睪丸中發(fā)生的癌癥。睪丸癌發(fā)生在被稱為生殖細(xì)胞的特定細(xì)胞中。在男性中發(fā)生的生殖細(xì)胞腫瘤(GCT)的兩種主要類型是精原細(xì)胞瘤(60%)和非精原細(xì)胞瘤(40%)。腫瘤還可發(fā)生于睪丸的支持和產(chǎn)激素組織或間質(zhì)內(nèi)。這類腫瘤被稱為性腺間質(zhì)腫瘤。兩種主要類型是萊迪希細(xì)胞瘤和塞爾托利細(xì)胞瘤。繼發(fā)性睪丸肺瘤是指始發(fā)于其他器官而后擴(kuò)散至睪丸的腫瘤。淋巴瘤是最常見的繼發(fā)性睪丸癌。常規(guī)治療方法包括手術(shù)、免疫治療、化學(xué)治療、放射治療、化學(xué)治療聯(lián)合放射治療或生物治療。有幾種藥物常用于睪丸癌治療Platinol(順賴)、凡畢士或VP-16(依托泊苷)和Blenoxance(硫酸博來霉素)。此外，Ifex(異環(huán)磷酰胺)、Velban(硫酸長(zhǎng)春堿)等也可使用。本發(fā)明提供的方法可通過硝基苯甲酰胺化合物給藥或采用硝基苯曱酰胺化合物給藥與放射治療、化學(xué)治療或其組合的聯(lián)用而給睪丸癌患者帶來有益的效果。胸腺癌胸腺是位于胸腔上/前部的小器官，從喉底延伸至心臟前。胸腺含有兩種主要的細(xì)胞類型胸腺上皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。胸腺上皮細(xì)胞是胸腺瘤和胸腺癌的原發(fā)細(xì)胞。胸腺或淋巴結(jié)中的淋巴細(xì)胞可變?yōu)閻盒缘模⑶野l(fā)展為被稱為何杰金病和非何杰金淋巴瘤的癌癥。胸腺還含有另一種更少見的細(xì)胞類型，叫做Kulchitsky細(xì)胞，或通常釋放某些激素的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。這類細(xì)胞可發(fā)展成被稱為類癌或類癌腫瘤的癌癥，這種胂瘤通常會(huì)釋放相同類型的激素，與來源于體內(nèi)其他部位的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的其他肺瘤相似。常規(guī)治療方法包括手術(shù)、免疫治療、化學(xué)治療、放射治療、化學(xué)治療聯(lián)合放射治療或生物治療。曾用于治療胸腺瘤和胸腺癌的抗癌藥有多柔比星(亞德里亞霉素)、順鉑、異環(huán)磷酰胺和皮質(zhì)類固醇(潑尼松)。通常會(huì)聯(lián)合應(yīng)用這些藥物以提高有效性。治療胸腺癌的藥物聯(lián)用包括順鉑、多柔比星、依托泊苷和環(huán)磷酰胺聯(lián)用，以及順鉑、多柔比星、環(huán)磷酰胺和長(zhǎng)春新石威聯(lián)用。本發(fā)明提供的方法可通過硝基苯甲酰胺化合物給藥或采用硝基苯曱酰胺化合物給藥與放射治療、化學(xué)治療或其組合的聯(lián)用而給胸腺癌患者帶來有益的效果。聯(lián)合治療本發(fā)明一方面提供釆用不同的治療方案組合治療癌癥的方法。例如，這種組合包括但不限于，一種或多種硝基苯曱酰胺化合物與一種或多種不同的抗肺瘤化療藥、化學(xué)預(yù)防藥、和/或副作用限制藥聯(lián)用?？闺狭龌熕幈景l(fā)明中采用的適宜的抗腫瘤化療藥包括但不限于烷基化藥、抗代謝藥、天然抗肺瘤藥、激素抗胂瘤藥、血管生成抑制劑、促分化劑、RNA抑制劑、抗體或免疫治療藥、基因治療藥、小分子酶抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和抗轉(zhuǎn)移藥。烷基化藥物已知烷基化藥物是通過對(duì)大分子如癌細(xì)胞DNA進(jìn)行烷基化而起作用的，通常是強(qiáng)親電子物質(zhì)。該活性可破壞DNA合成和細(xì)胞分裂。適合本文應(yīng)用的烷基化藥物實(shí)例包括氮芥及其類似物和衍生物，包括環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、雌莫司汀、鹽酸雙氯乙基曱胺、美法侖和尿嘧啶氮芥。其他烷基化藥物實(shí)例包括烷基磺酸鹽類(如白消安)、亞硝基脲類(如卡莫司汀、洛莫司汀和鏈佐星)、三氮烯類(如達(dá)卡巴。秦和替莫唑胺)、乙撐亞胺/甲基蜜胺類(如六甲蜜胺和塞替派)和甲基肼衍生物(如丙卡巴肼)。烷基化藥物類還包括類烷基化含鉑藥物，包括卡鉑、順鉑和奧沙利鉑?？勾x藥抗代謝抗腫瘤藥在結(jié)構(gòu)上與天然代謝物相似，可參與癌細(xì)胞的正常代謝過程，如核酸和蛋白質(zhì)合成。但他們又與天然代謝物有充分的區(qū)別，從而干擾癌細(xì)胞的代謝過程。本發(fā)明中使用的合適的抗代謝抗肺瘤藥可以根據(jù)其影響的代謝過程進(jìn)行分類，包括但不限于葉酸、嘧啶、。票P令和月包苷的類似物和書f生物。適合本文應(yīng)用的葉酸家族藥物成員包括但不限于氨曱蝶呤(氨克生)、培美曲塞和它們的類似物和衍生物。適合本文使用的嘧啶類藥物包括但不限于阿糖胞苷、氟尿苷、氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶)、卡培他濱、吉西他濱和它們的類似物和書亍生物。適合本文使用的噤呤類藥物包括但不限于巰基噤呤(6-巰基。票呤)、噴司他丁、硫鳥嘌呤、克拉屈濱和它們的類似物和衍生物。適合本文使用的胞苷啶類藥物包括但不限于阿糖胞苷(胞嘧啶阿糖苷)、阿扎胞苷(5-氮雜胞苦)和它們的類似物和衍生物。天然抗腫瘤藥天然抗肺瘤藥包括抗有絲分裂藥、抗生素抗腫瘤藥、喜樹堿類似物和酶。適合本文使用的抗有絲分裂藥物包括但不限于長(zhǎng)春花生物堿如長(zhǎng)春石威、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱和它們的類似物和衍生物。上述藥物來源于馬達(dá)加斯加長(zhǎng)春花植物，通常對(duì)于M期是細(xì)胞周期特異性的，與癌細(xì)胞微管中的微管蛋白結(jié)合。其他適合本文使用的抗有絲分裂藥物有鬼臼毒素類，包括但不限于依托泊苷、替尼泊苷和它們的類似物和衍生物。這類藥物主要針對(duì)細(xì)胞周期中的G2期和S期晚期。天然抗肺瘤藥的藥物還包括抗生素抗腫瘤藥?？股乜鼓[瘤藥是具有抗腫瘤特性的抗微生物藥，通?？膳c癌細(xì)胞DNA相互作用。適合本文使用的抗生素抗腫瘤藥包括但不限于博來霉素、更生霉素、多柔比星、伊達(dá)比星、表柔比星、絲裂霉素、米托蒽醌、噴司他丁、普卡霉素和它們的類似物和衍生物。天然抗腫瘤藥分類還包括喜樹石威類似物和書于生物，它們適合在本發(fā)明中使用，包括喜樹堿、托泊替康和伊立替康。這類藥物主要通過靶向核酶拓樸異構(gòu)酶I而起作用。天然抗肺瘤藥的另一個(gè)亞類是酶，L-天冬酰胺酶及其變體。L-天冬酰胺酶通過催化循環(huán)中的天冬酰胺水解為天冬氨酸和氨，去除某些癌細(xì)胞內(nèi)的L-天冬酰胺而發(fā)揮作用。激素抗腫瘤藥激素抗肺瘤藥主要作用于激素依賴的與前列腺組織、乳腺組織、子宮內(nèi)膜組織、卵巢組織、淋巴瘤和白血病有關(guān)的癌細(xì)胞。這些組織可對(duì)諸如糖皮質(zhì)激素類、黃體酮類、雌激素類和雄激素類的藥物類別產(chǎn)生反應(yīng)并依賴于這些藥物。作為激動(dòng)劑或拮抗劑的類似物和衍生物均適合在本發(fā)明中用于治療腫瘤。適合本文應(yīng)用的糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑/拮抗劑的實(shí)例有地塞米松、氫化可的松、皮質(zhì)酮、潑尼松、米非司酮(RU486)、它們的類似物和衍生物。適合本文應(yīng)用的黃體酮激動(dòng)劑/拮抗劑亞類藥物包括但不限于羥孕酮、甲羥孕酮、醋酸曱地孕酮、米非司酮(RU486)、ZK98299、它們的類似物和書亍生物。適合本文應(yīng)用的雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑亞類藥物的實(shí)例包括但不限于雌激素、他莫西芬、托瑞米芬、RU58668、SR16234、ZD164384、ZK191703、氟維司群、它們的類似物和衍生物。適合本文應(yīng)用的抑制雌激素產(chǎn)生的芳香酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于雄甾烯二酮、福美坦、依西美坦、氨魯米特、阿那曲唑、來曲唑、它們的類似物和書t生物。適合本文應(yīng)用的雄激素激動(dòng)劑/拮抗劑亞類藥物的實(shí)例包括但不限于睪酮、雙氫睪酮、氟甲睪酮、睪內(nèi)酯、庚酸睪酮、丙酸睪酮、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑/拮抗劑(如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林)、己烯雌酚、阿巴瑞克、環(huán)丙孕酮、氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、它們的類似物和書于生物。血管生成抑制劑血管生成抑制劑通過抑制腫瘤的血管生成而發(fā)揮作用。血管生成抑制劑包括種類廣泛的藥物，包括小分子藥物、抗體藥物和針對(duì)RNA功能的藥物。適合本文應(yīng)用的血管生成抑制劑的實(shí)例包括但不限于蘭尼單抗(ranibizumab)、貝伐單抗、SU11248、PTK787、ZK222584、CEP-7055、angiozyme、達(dá)肝素、沙利度胺、蘇拉明、CC-5013、考布他汀A4磷酸酯、LY317615、大豆異黃酮、AE-941、干擾素a、PTK787/ZK222584、ZD6474、EMD121974、ZD6474、BAY543-9006、塞來考昔、氬溴酸卣夫酮、貝伐單抗、它們的類似物、變體或書t生物。促分化藥促分化藥通過誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化的機(jī)制抑制腫瘤生長(zhǎng)。適合本文應(yīng)用的該類藥物的一個(gè)亞類包括4旦不限于維生素A類似物或維甲酸類，和過氧化物酶體增生物活化受體激動(dòng)劑(PPAR)。適合本文應(yīng)用的維甲酸類包括但不限于維生素A、維生素A醛(視黃醛)、視黃酸、芬維A胺、9-順式-視黃酸、13-反式-視黃酸、全反式視黃酸、異維A酸、維A酸、棕櫚酸一見黃酯、它們的類似物和書t生物。適合本文應(yīng)用的PPAR激動(dòng)劑包括但不限于曲格列酮、環(huán)格列酮、tesaglitazar、它們的類似物和衍生物。RNA4中制劑某些RNA抑制劑可用于抑制與癌癥表型相關(guān)的信使RNA("mRNA，，)的表達(dá)或翻譯。適合本文應(yīng)用的這類藥物的實(shí)例包括但不限于短干擾RNA("siRNA")、核酶和反義寡核苷酸。適合本文應(yīng)用的RNA抑制劑的具體實(shí)例包括但不限于Cand5、Sima-027、福米韋生和angiozyme?？贵w/免疫治療藥物抗體藥物可與癌細(xì)胞中選擇性表達(dá)的靶標(biāo)結(jié)合，從而利用復(fù)合物殺死與該耙標(biāo)相關(guān)的細(xì)胞，或引起機(jī)體免疫應(yīng)答而;皮壞癌細(xì)胞。免疫治療藥物包括多克隆抗體或單克隆抗體?？贵w包括非人類的動(dòng)物(如小鼠)和人類的組分，或包括完全為人類的組分("人源化抗體，，)。適合本文應(yīng)用的單克隆免疫治療藥物的實(shí)例包括但不限于利妥昔單抗、托西莫單抗、替伊莫單抗，其靶標(biāo)為CD-20蛋白。適合本文應(yīng)用的其他實(shí)例包括曲妥珠單抗、依決洛單抗、貝伐單抗、西妥昔單抗、癌胚抗原抗體、吉妥珠單抗、阿侖珠單抗、mapatumumab、帕尼單抗(panitumumab)、EMD72000、TheraCIMhR3、2C4、HGS-TR2J和HGS-ETR2?；蛑委熕幬锘蛑委熕幬飳⒒蚩截惒迦胩囟ǖ囊唤M患者細(xì)胞中，并可同時(shí)耙向癌細(xì)胞和非癌細(xì)胞。基因治療的目標(biāo)是將改變的基因替換為功能基因、刺激患者對(duì)癌癥的免疫應(yīng)答、使癌細(xì)胞對(duì)化學(xué)治療更為敏感、放置"自殺，，基因于癌細(xì)胞中、或抑制血管生成?；蚩赏ㄟ^病毒、脂質(zhì)體或其他媒介物或載體遞送至目標(biāo)細(xì)胞。這可如下實(shí)現(xiàn)將基因-載體組合物直接注射到患者體內(nèi)，或在體外將來自體內(nèi)的細(xì)胞感染后再輸回患者體內(nèi)。這些組合物均適合本發(fā)明應(yīng)用。小分子酶抑制劑一些小分子治療藥物能耙向于酪氨酸激酶酶活性或某些細(xì)胞受體如表皮生長(zhǎng)因子受體("EGFR，，)或血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體("VEGFR")的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。小分子治療劑的這種靶向可起到抗癌作用。適合本文應(yīng)用的這類藥物的實(shí)例包括但不限于伊馬替尼、吉非替尼、埃羅替尼、拉帕替尼(lapatinib)、卡紐替尼(canertinib)、ZD6474、索拉非尼(BAY43-9006)、ERB-569和它們的類似、#勿禾口書r生物。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥物一些蛋白質(zhì)或小分子藥物可用于抗癌治療，它們通過直接的抗腫瘤作用或間接作用發(fā)揮作用。適合本文應(yīng)用的直接作用藥物的實(shí)例包括但不限于促分化藥如維曱酸類和維甲酸衍生物。適合本文應(yīng)用的間接作用藥物包括但不限于調(diào)節(jié)或增強(qiáng)免疫或其他系統(tǒng)的藥物如千擾素、白介素、造血生長(zhǎng)因子(如促紅細(xì)胞生成素)和抗體(單克隆抗體和多克隆抗體)?？罐D(zhuǎn)移藥物癌細(xì)力包從原發(fā)胂瘤部位擴(kuò)散至身體其他部位的過程稱為癌癥轉(zhuǎn)移。一些藥物具有抗轉(zhuǎn)移性質(zhì)，可用于抑制癌細(xì)胞擴(kuò)散。適合本文應(yīng)用的這類藥物的實(shí)例包括但不限于馬立馬司他、貝伐單抗、曲妥珠單抗、利妥昔抗體、埃羅替尼、MMI-166、GRN163L、捕獲-殺傷肽(hunter-killerpeptide)、金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)、它們的類似物、書f生物和變體?；瘜W(xué)預(yù)防藥一些藥物能夠用于預(yù)防癌癥的最初發(fā)生，或防止復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。這類化學(xué)預(yù)防藥與一種或多種其他抗癌藥(包括硝基苯曱酰胺化合物)聯(lián)用能夠治療和預(yù)防癌癥的復(fù)發(fā)。適合本文應(yīng)用的化學(xué)預(yù)防藥的實(shí)例包括但不限于他莫西芬、雷洛昔芬、替勃龍、二碳磷酸鹽化合物、伊班膦酸鹽、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、芳香酶抑制劑(來曲唑、阿那曲唑)、黃體激素釋放激素激動(dòng)劑、戈舍瑞林、維生素A、視黃醛、視黃酸、芬維A胺、9-順式-視黃酸、13-順式-視黃酸、全反式視黃酸、異維A酸、維A酸、維生素B6、維生素B12、維生素C、維生素D、維生素E、環(huán)加氧酶抑制劑、非甾體抗炎藥(NSAID)、阿司匹林、布洛芬、塞來考昔、多酚、多酚E、綠茶提取物、葉酸、葡萄糖二酸、干擾素a、anetholedithiolethione、鋅、吡哆醇、非那雄胺、多沙唑。秦、竭、吲哚—3-甲醇、a-二氟曱基鳥氨酸、類胡蘿卜素、(3-胡蘿卜素、番茄紅素、抗氧化劑、輔酶QIO、類黃酮、槲皮素、姜黃素、兒茶素、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、N-乙酰半胱氨酸、吲哚-3-甲醇、六磷酸肌醇、異黃酮、葡萄糖酸、迷迭香、大豆、沙巴棕和鈣。另一種適合本發(fā)明應(yīng)用的化學(xué)預(yù)防藥的實(shí)例是癌癥疫苗。這可以通過用接種程序所靶向的所有或部分癌細(xì)胞類型對(duì)患者進(jìn)行免疫而產(chǎn)生。副作用限制藥在硝基苯曱酰胺化合物單獨(dú)使用或聯(lián)合其他抗肺瘤化合物治療癌癥時(shí)，可同時(shí)施用能夠減輕抗腫瘤藥產(chǎn)生的副作用的藥物。適合本文應(yīng)用的此類藥物包括但不限于止吐劑、抗粘膜炎藥、疼痛控制藥物、感染控制藥物和抗貧血/抗血小板減少藥。適合本文應(yīng)用的止吐劑的實(shí)例包括但不限于5-羥色胺3受體拮抗劑、甲氧氯普胺、類固醇、勞拉西泮、昂丹司瓊、大麻酚類、它們的類似物和衍生物。適合本文應(yīng)用的抗粘膜炎藥的實(shí)例包括但不限于帕利夫明(角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子)、胰高血糖素樣肽2、替度魯肽(teduglutide)、L-谷氨酰胺、氨磷汀和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子20。適合本文應(yīng)用的疼痛控制藥物的實(shí)例包括但不限于阿片樣物質(zhì)、阿片制劑和非甾體抗炎化合物。適合本文應(yīng)用的用于控制感染的藥物的實(shí)例包括但不限于抗菌藥如氨基糖甙類、青霉素類、頭孢菌素類、四環(huán)素類、克林霉素、林可霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、萬古霉素、碳青霉烯類、單酰胺菌素類、氟喹諾酮類、磺胺類、呋喃妥因類、它們的類似物和書于生物。適合本文應(yīng)用的可治療化學(xué)治療相關(guān)貧血或血小板減少的藥物實(shí)例包括但不限于促紅細(xì)胞生成素和促血小板生成素。還有幾種另外的療法適合與本文描述的硝基苯曱酰胺化合物和其他化合物聯(lián)用。例如，參見Goodman和Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeuticsllthed.BmntonLL，LazoJS,andParkerKX,ed.McGraw-Hill,NewYork,2006。制劑、給藥途徑和有效劑量本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及包含硝基苯曱酰胺化合物的藥物組合物的制劑及給藥途徑。這些藥物組合物可用于按照以上詳述的方法治療癌癥。通式la的化合物可以作為前藥提供，和/或可以允許在給藥后在體內(nèi)互變?yōu)閬喯趸綍貂０沸问?。因此，硝基苯甲酰胺形式?或亞硝基苯甲酰胺形式、或藥學(xué)可接受的鹽均可用于開發(fā)在本發(fā)明中應(yīng)用的制劑。并且，在部分實(shí)施方式中，該化合物可與一種或多種其他化合物聯(lián)合使用，或以一種或多種其他形式使用。例如，一種制劑可包含特定比例的硝基苯甲酰胺化合物和它的酸形式，該比例根據(jù)各自形式的相對(duì)功效和預(yù)期適應(yīng)癥來確定。兩種形式可共同配制在同一劑量單元中，如在一份乳膏、栓劑、片劑、膠嚢或欲溶于飲料的粉包中；或可以將每種形式分別配制于獨(dú)立的單元中，如兩^^'L膏、兩傷^全劑、兩份片劑、兩份膠嚢、一份片劑與一份溶解該片劑的液體、一份粉包與一份溶解該粉末的液體等等。包含硝基苯曱酰胺化合物與另一種活性藥物的組合的組合物是有效的。兩種化合物和/或一種化合物的兩種形式可共同配制在同一劑量單元中，如在一份乳膏、栓劑、片劑、膠嚢或欲溶于飲料的粉包中；或可以將每種形式分別配制于獨(dú)立的單元中，例如兩份乳膏、栓劑、片劑、兩份膠嚢、一份片劑與一份溶解該片劑的液體、一份粉包與一份溶解該粉末的液體等等。術(shù)語"藥學(xué)可接受的鹽"是指本發(fā)明中使用的保留了化合物的生物學(xué)有效性和特性的鹽，并且它在生物學(xué)方面或其他方面是符合需要的。例如，在治療癌癥時(shí)藥學(xué)可接受的鹽不會(huì)干擾本發(fā)明化合物的有益效果。典型的鹽為無機(jī)離子鹽，例如鈉離子、鉀離子、鈣離子和鎂離子鹽。這些鹽包括無機(jī)酸或有^f幾酸的鹽，如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、曱磺酸、對(duì)曱苯磺酸、醋酸、延胡索酸、丁二酸、乳酸、苦杏仁酸、蘋果酸、枸櫞酸、酒石酸或馬來酸的鹽。此外，若本發(fā)明使用的化合物含有羧基基團(tuán)或其他酸性基團(tuán)，則可利用無機(jī)堿或有機(jī)堿將其轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受的加成鹽。合適的堿的實(shí)例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨、環(huán)己胺、二環(huán)己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。對(duì)于經(jīng)口給藥，可將活性化合物與本領(lǐng)域公知的藥學(xué)可接受的載體組合，從而容易地配制該化合物。這些載體可使本發(fā)明的化合物制成片劑(包括咀嚼片)、丸劑、錠劑、膠嚢、糖4t、硬糖劑、液體劑、凝膠劑、糖漿、膏劑、粉劑、混懸劑、酏劑、薄片等，供所治療的患者經(jīng)口攝取。該制劑可包含藥學(xué)可接受的載體，包括固體稀釋劑或填充劑、無菌水性介質(zhì)和各種無毒有機(jī)溶劑。通常，所包含的本發(fā)明化合物的濃度水平占口服劑量形式組合物總重量的約0.5%、約5%、約10%、約20°/。、或約30%至約50%、約60%、約70°/。、約80%或約90%,其量應(yīng)足以提供預(yù)期的劑量單位。水性混懸劑可含有硝基苯曱酰胺化合物和藥學(xué)可接受的賦形劑，如懸浮劑(如曱基纖維素)、濕潤(rùn)劑(如卯磷脂、溶血卵磷脂和/或長(zhǎng)鏈脂肪醇)、以及著色劑、防腐劑、香味劑等。在部分實(shí)施方式中，由于(例如)存在大的親脂性部分，可能需要采用油或非水性溶劑將化合物制成溶液?？蛇x地，可以使用乳劑、混懸劑或其他制劑，例如脂質(zhì)體制劑。對(duì)于脂質(zhì)體制劑，任何制備治療疾病的脂質(zhì)體的已知方法均可采用。參見，例如Bangham等人，J.Mol.Biol,23:238-252(1965)和Szoka等人，Proc.NatlAcad.Sci75:4149-4198(1978),以引用方式并入本文。還可在脂質(zhì)體上連4妾配體，以將組合物引導(dǎo)至特定的作用部位。本發(fā)明的化合物也可添加到食品中，如奶油干酪、黃油、色拉調(diào)料或冰淇淋，以利于溶解、給藥和/或某些患者群體的依從性?？诜盟幬镏苿┛梢詰?yīng)用固體賦形劑獲得，任選地在加入適當(dāng)?shù)妮o料(需要時(shí))后，研磨所得混合物并加工顆粒混合物，得到片劑或糖衣丸核心。適合的賦形劑尤其包括填充劑，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；調(diào)味成分，纖維素制劑，例如玉米淀粉、小麥淀粉、稻米淀粉、土豆淀粉、明膠、西黃蓍膠、曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。若需要可加入崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、海藻酸或它的鹽如海藻酸鈉。所述化合物也可制成緩釋制劑。糖衣丸核心可以進(jìn)4于適當(dāng)包衣。為此目的，可采用濃縮糖溶液，任選地可含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯膠、聚乙二醇、和/或二氧化鈦、漆溶液、和適合的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。片劑或糖衣丸的包衣中可加入染料或色素以區(qū)分或辨別活性化合物劑量的不同組合?？捎糜诳诜乃幬镏苿┌ㄓ擅髂z制成的推合膠嚢，以及由明膠和增塑劑如甘油或山梨醇制成的封閉軟膠嚢。推合膠嚢可包含活性成分與填充劑的混合物，所述填充劑例如是乳糖、粘合劑如淀粉、和/或潤(rùn)滑劑如滑石或硬脂酸鎂、和任選的穩(wěn)定劑。在軟膠嚢中，活性化合物可以溶解或混懸于適當(dāng)?shù)囊后w如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。此外還可加入穩(wěn)定劑。所有口服制劑的劑量都應(yīng)適合服用。為進(jìn)行注射，本發(fā)明的抑制劑可以在水溶液中配制，優(yōu)選地在生理相容的緩沖液如Hank's液、Ringer's液或生理鹽水中配制。該組合物還可包含一種或多種賦形劑，例如防腐劑、增溶劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑、白蛋白等。配制方法在本領(lǐng)域內(nèi)乂>知，例如MackPublishingCo.,EastonP出X反的Remington'sPharmaceuticalSciences最新版本中公開的方法。所述化合物還可配制用于經(jīng)粘膜給藥、含服給藥、吸入給藥、胃腸外給藥、經(jīng)皮給藥和直腸給藥。除上述制劑外，所述化合物還可配制成儲(chǔ)庫型(depot)制劑。這種長(zhǎng)效制劑可以通過才直入或經(jīng)皮遞送(例如皮下或月幾肉內(nèi))、肌內(nèi)注射或使用透皮貼來施用。例如，化合物可與以下成分一同配制，適合的多聚物或疏水物質(zhì)(例如在可接受油中的乳劑)或離子交換樹脂、或微溶性衍生物例如微溶的鹽。適合本發(fā)明應(yīng)用的藥物組合物包括這樣的組合物其中的活性成分以有效量存在，即，其含量在本文描述的至少一種癌癥中有效獲4尋治療和/或預(yù)防益處。用于特定應(yīng)用的實(shí)際有效量取決于以下因素所治療的疾病、治療對(duì)象的狀況、制劑和給藥途徑，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其他因素。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本文公開內(nèi)容可以很容易地確定硝基苯曱酰胺化合物的有效量，并且可采用常規(guī)優(yōu)化技術(shù)進(jìn)行確定。實(shí)施例實(shí)施例1體外實(shí)驗(yàn)-細(xì)胞毒性檢測(cè)不同來源不同類型的癌細(xì)胞系或原代_細(xì)月包4秦種于48孔*反(5xl04)或96孔板(2xl04)中。細(xì)胞在適宜培養(yǎng)基中培養(yǎng)。培養(yǎng)物置于37°C、充滿95%02/5%C02潮濕空氣的孵箱中。細(xì)胞接種后(24小時(shí))，去除培養(yǎng)基，換用含不同濃度IN02BA或INH2BP的培養(yǎng)基在含或不含200pMBSO的情況下繼續(xù)培養(yǎng)。37。C孵育6天后，采用CellTiter-Blue,CellViabilityAssay(Promega)測(cè)定細(xì)胞活力。(參見O，Brien，J.等人(2000)InvestigationoftheAlamarBlue(resazurin)fluorescentdyefortheassessmentofmammaliancellcytotoxicity.Eur.J.Biochem.267,5421-26和Gonzalez,R.K.和Tarloff，J.B.(2001)EvaluationofhepaticsubcellularfractionsforAlamarBlueandMTTreductase)。該檢測(cè)方法引入熒光比色/比色生長(zhǎng)指示劑，其原理是基于活體染料還原而進(jìn)行檢測(cè)。細(xì)胞毒性通過生長(zhǎng)抑制來測(cè)定。細(xì)胞毒性還采用活細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行檢測(cè)。用PBS沖洗單層細(xì)胞，然后加入0.25%胰蛋白酶和0.02%EDTA短時(shí)間醉育，由此收集細(xì)胞。然后合并細(xì)胞，通過離心洗滌2次，并重懸在PBS中。用0.2%臺(tái)盼藍(lán)鹽溶液染色少量細(xì)胞混懸液，在血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀上檢查細(xì)胞，確定細(xì)月包It和活力。參見Kerley-Hamilton等人(2005)p53-dominanttranscriptionalresponsetocisplatinintesticulargermcelltumor-derivedhumanembyronalcarcinoma,和Cheol等人(2005)Inductionofapoptosisandinhibitionofcyclooxygenase-2expressionbyN-methyl-N，-nitro-N-nitrosoguanidineinhumanleukemiacells。不同細(xì)胞系的細(xì)胞增殖測(cè)定結(jié)果列于圖1-10中。實(shí)施例2采用BrdU-ELISA檢測(cè)細(xì)胞增殖在不同濃度的試驗(yàn)物質(zhì)(藥物)的存在下，細(xì)胞在37。C的潮濕空氣中以終體積100pl/孔于黑色96孔MP(組織培養(yǎng)級(jí)別；透明平底)中孵育。若細(xì)胞以100jul/孔培養(yǎng)，則以10pl/孔加入BrdU標(biāo)記溶液(終濃度]0pMBrdU)，細(xì)胞于37。C繼續(xù)孵育2至24小時(shí)(若細(xì)胞以200ial/孔培養(yǎng)，則以20(il/孔加入BrdU標(biāo)記溶液)。MP以300xg離心10分鐘，用吸管吸取去除標(biāo)記的培養(yǎng)基。細(xì)胞用吹風(fēng)機(jī)干燥約15分鐘，或于6(TC干燥1h。以200pl/孔向細(xì)胞中加入FixDenat,于15-25。C孵育30分鐘。通過輕彈并輕叩完全去除FixDenat溶液。以100)al/孔加入抗-BrdU-POD工作液。于15-25。C孵育約90分鐘。可選地，孵育時(shí)間可根據(jù)具體要求在30-120分鐘之間。通過輕彈除去抗體偶聯(lián)物，各孔用200-300nl/孔洗液沖洗三次。輕叩去除洗液。透明底部用黑色粘合箔封上，用多通道移液器以100ni/孔向各孔加入底物溶液。采用帶光電倍增管的微孔板光度計(jì)測(cè)量樣品的光發(fā)射。使用不同細(xì)胞系和藥物的該細(xì)胞增殖^r測(cè)的結(jié)果示于圖11中。實(shí)施例3實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>沐BP+BSO與BA聯(lián)用向100只雌性NU/NU-nuBR小鼠(CharlesRiver,5-6周)中植入0.72mg17-P雌二醇(人)丸(pellet)，用夾子進(jìn)行耳部標(biāo)記，于腫瘤細(xì)胞植入前24-48小時(shí)稱重。將胂瘤細(xì)胞BT474(2xl07纟田月包/小鼠)注射到肩胛下乳腺脂肪墊中(0.2ml體積)。第21天開始測(cè)徑，此后每周測(cè)量三次(周一、周三、周五)。動(dòng)物按有無腫瘤以及腫瘤體積分開。從植入后第3周開始每周測(cè)量動(dòng)物體重2次(周一和周五)。當(dāng)腫瘤大小在150-250mm3(長(zhǎng)x寬x高)時(shí)開始進(jìn)行藥物處理。藥物和載體施用方式為管飼每天兩次(BP+BSO)，腹膜內(nèi)注射每天一次(BA)，連續(xù)5天。下個(gè)循環(huán)開始前有兩天的休息期。實(shí)驗(yàn)計(jì)劃若不出現(xiàn)意料之外的毒性，則動(dòng)物接受三個(gè)周期(每個(gè)5天)的處理。動(dòng)物安樂死標(biāo)準(zhǔn)為體重減輕超出初始重量的15%或出現(xiàn)某些癥狀。藥物以5ml/kg的體積通過管飼和腹膜內(nèi)給藥。藥物和載體在箔紙覆蓋的小瓶中于4。C保存。該實(shí)驗(yàn)的結(jié)果示于圖12中。實(shí)施例4采用人印巢癌細(xì)胞(OVCAR)異種移植棵小鼠評(píng)價(jià)化合物的作用。雌性NU/NU37-BU-04畫BAC小鼠(CharlesRiver,5-6周)用夾子進(jìn)行耳部標(biāo)記，于胂瘤細(xì)胞植入前24-48小時(shí)稱重。將胂瘤細(xì)胞Ovcar3(5xl06纟田胞/小鼠)皮下植入到雌性棵小鼠宿主的肩胛下乳腺脂肪墊中。腫瘤細(xì)胞才直入后7天開始測(cè)徑，此后每周測(cè)量?jī)纱?周一和周五)。動(dòng)物按有無肺瘤以及胂瘤體積分開。動(dòng)物每周稱重一次。當(dāng)腫瘤的最大直徑在0.4-0.5cm時(shí)開始進(jìn)行藥物處理。4-碘-3-硝基苯曱酰胺(BA)(溶于50pl100%DMSO/小鼠)和載體(50pl100%DMSO/小鼠)腹膜內(nèi)注射每天兩次，連續(xù)5天。下個(gè)循環(huán)開始前有兩天的休息期。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>實(shí)驗(yàn)結(jié)果示于圖13和14中。實(shí)施例5本實(shí)驗(yàn)的目的是評(píng)價(jià)香豆素類似物6-氨基--5-碘-211-1-苯并吡喃-2-酮(BP)對(duì)乳腺(MDAMB231)癌棵小鼠異種移才直物的功效。雌性荷瘤小鼠采用BP(2個(gè)劑量水平)每周處理5天，周一至周五。實(shí)-瞼分為兩項(xiàng)任務(wù)任務(wù)1是測(cè)試腫瘤才直入前用BP預(yù)處理動(dòng)物的效果，任務(wù)2是測(cè)試胂瘤形成后開始處理的效果。在任務(wù)1中，雌性棵小鼠用BP(300或1000mg/kg)預(yù)處理一周，接著皮下植入肺瘤細(xì)胞，繼續(xù)用口服劑量的玉米油PEG400或BP處理動(dòng)物4-8周。在任務(wù)2中，BP與臨床4吏用的化療藥進(jìn)行對(duì)比。荷瘤20-30mm3(MDAMB231)的雌性棵小鼠用口服劑量的玉米油PEG400、BP或環(huán)石岸酰胺(CTX,MDAMB231的陽性對(duì)照)處理，每周5次。對(duì)MDAMB231肺瘤的處理一直持續(xù)到每只動(dòng)物的腫瘤達(dá)到^1600mm3或發(fā)生潰爛。任務(wù)2中某些MDAMB231腫瘤未達(dá)到1600mm3。對(duì)縮小的腫瘤的追蹤持續(xù)3個(gè)月。MDAMB231乳A泉腫瘤對(duì)BP和CTX(陽性對(duì)照)處理發(fā)生響應(yīng)。在任務(wù)1中,300mg/kg和1000mg/kg的BP分別抑制2/9的動(dòng)物和2/10的動(dòng)物中的腫瘤形成。8只對(duì)照動(dòng)物全部形成腫瘤。在任務(wù)2中，BP(1000mg/kg或2000mg/kg體重)處理動(dòng)物4吏3/5的腫瘤縮小。一般方法將MDAMB231人乳腺癌細(xì)胞皮下注射到雌性棵小鼠右脅部。任務(wù)1中，在腫瘤細(xì)胞植入前進(jìn)行BP給藥連續(xù)5天，之后繼續(xù)每周5天給藥，連續(xù)4-8周。在任務(wù)2中，當(dāng)腫瘤平均體積達(dá)50-60mn時(shí)進(jìn)行癌細(xì)胞注射，小鼠按每組8只分組，采用玉米油PEG400(對(duì)照)、BP或CTX(MDAMB231的陽性對(duì)照)進(jìn)行處理。藥物處理開始后監(jiān)測(cè)胂瘤體積90天(對(duì)于MDAMB231)。實(shí)驗(yàn)程序細(xì)胞系MDAMB231是在1973年由一名患者的胸腔積液建立的人乳腺癌細(xì)胞系，該患者在開始建立細(xì)胞系前3個(gè)月曾接受5-FU、多柔比星、氨甲蝶呤和CTX治療。該細(xì)胞系為雌激素受體陰性，曾用于篩選非激素拮抗劑靶向的抗癌藥。MDAMB231在含1.5gNaHC03/L、10%胎牛血清(FBS)和2mML-谷氨酰胺的Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中生長(zhǎng)，保持在37°C5%C02/空氣的潮濕孵箱中。培養(yǎng)基中不加抗生素。動(dòng)物肺瘤模型4-5周齡的SwiisNCr雌性棵小鼠(nu/nu)購自Taconic(Germantown,NY)。動(dòng)物在購自BioBubble,Inc.(FortCollins,CO)的清潔隔離房中的帶頂部無菌過濾器的籠中飼養(yǎng)，每籠3只。到達(dá)后，在使用前隔離四個(gè)工作日。保持室溫72士5華氏度，相對(duì)濕度35-70%，12小時(shí)的光照/黑夜循環(huán)。小鼠采用符合標(biāo)準(zhǔn)的高壓滅菌的Purina嚙齒動(dòng)物食物任意喂食。飲用水為高壓滅菌的酸化水，水源經(jīng)再循環(huán)、去離子、UV照射和5^M過濾處理。在動(dòng)物隔離結(jié)束后，向小鼠右脅部皮下注射l或5xl06MDAMB231細(xì)胞(0.1ml注射體積)。任務(wù)1中小鼠在細(xì)胞注射前接受5天預(yù)處理。每周測(cè)量2次紳瘤尺寸和體重。采用游標(biāo)卡尺測(cè)量腫瘤三個(gè)平面的尺寸，肺瘤體積(V)按下式計(jì)算V=兀(xxyxz)/6,其中x、y和z為肺瘤測(cè)量值減去皮膚厚度。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，通過C02吸入然后頸脫^立法處死小鼠。藥物BP采用玉米油PEG400配制(2:1,V/V),濃度為30mg/ml和100mg/ml。藥物在該濃度時(shí)為混懸液。陽性對(duì)照藥物用磷酸鹽緩沖液(PBS)和15mg/ml的CTX配制。藥物使用前均過濾除菌(0.2,uM濾器)。處理方案任務(wù)1中，將要植入MDAMB231腫瘤細(xì)月包的小鼠采用BP(300或1000mg/kg)預(yù)處理5天，之后皮下注射細(xì)胞混懸液，藥物處理繼續(xù)每周5天(周一至周五)，最少持續(xù)4周。任務(wù)2中，當(dāng)胂瘤體積達(dá)到預(yù)定大小(腫瘤平均體積50-60mm3)后，將小鼠分成各個(gè)處理組，每組8只小鼠。所有BP處理均為每周給藥5次(周一至周五)，連續(xù)至少4周。CTX僅按150mg/kg劑量腹膜內(nèi)給藥一次。所有BP處理均為經(jīng)口給藥；對(duì)于植入MDAMB231細(xì)胞的小鼠，劑量為1000mg/kg或2000mg/kg。對(duì)于每項(xiàng)任務(wù)，所有處理于同一天開始。首次藥物處理后，每周2次測(cè)量肺瘤，至少持續(xù)9周(MDAMB231)。計(jì)算各組在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的肺瘤平均體積。采用非配對(duì)雙尾t檢驗(yàn)對(duì)各組的特定時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行比較，結(jié)果采用方差分析(ANOVA)進(jìn)行分析。任務(wù)2中，每個(gè)腫瘤體積(V)表示為與第0天(處理第一天)的腫瘤體積(V。)相比的分?jǐn)?shù)。各組的平均比值V/Vo以處理后時(shí)間為函數(shù)作圖。根據(jù)腫瘤對(duì)處理的反應(yīng)，用兩種方法測(cè)定對(duì)處理的反應(yīng)。對(duì)于對(duì)處理有反應(yīng)的組，對(duì)log(腫瘤體積)-時(shí)間函數(shù)圖進(jìn)行線性回歸，/人而確定每個(gè)腫瘤的體積加倍時(shí)間(VDT)和體積增四倍時(shí)間(VQT)。測(cè)定各處理組的腫瘤生長(zhǎng)延遲，采用ANOVA分析組間差異。系統(tǒng)毒性根據(jù)治療后的體重減輕進(jìn)行評(píng)價(jià)。觀測(cè)期結(jié)束時(shí)處死小鼠，或者腫瘤體積達(dá)到1600mmS或腫瘤出現(xiàn)潰爛時(shí)可提前處死。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用InStat(GraphpadSoftware,SanDiego，CA)進(jìn)行上述統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。腫瘤生長(zhǎng)MDAMB231腫瘤在肺瘤細(xì)胞注射后3周內(nèi)均可測(cè)量到，生長(zhǎng)很緩慢，加倍時(shí)間是7天。這些數(shù)值由對(duì)照組數(shù)據(jù)計(jì)算而得到。處理開始時(shí)的平均肺瘤體積和體重列于表1(任務(wù)l)和表2(任務(wù)2)中。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>SEM=均值的標(biāo)準(zhǔn)誤肺瘤對(duì)處理的反應(yīng)預(yù)處理MDAMB231植入小鼠的結(jié)果是，阻止了1/9的小鼠中的腫瘤形成，并有一個(gè)小腫瘤出現(xiàn)消退，該腫瘤在消失前已長(zhǎng)至10mm3的大小。1000mg/kgBP預(yù)處理小鼠阻止2/10的動(dòng)物(20%)中的腫瘤生長(zhǎng)，并且一個(gè)在第63天長(zhǎng)至195mmS的腫瘤在實(shí)驗(yàn)結(jié)束的第86天縮小為93mm3。若假定未形成腫瘤的動(dòng)物存活6個(gè)月(180天)，貝'J1000mg/kgBP預(yù)處理的動(dòng)物的平均存活時(shí)間為115天，與之相比對(duì)照組為72天(p=0.01)。任務(wù)2中MDAMB231腫瘤對(duì)兩種處理均有反應(yīng)。CTX(150mg/kg)和BP(1000或2000mg/kg)基本上可減緩腫瘤生長(zhǎng)，兩種藥物治療均引起完全消退。1000mg/kgBP處理的2只動(dòng)物與對(duì)照相比未顯示胂瘤生長(zhǎng)率降低，而2個(gè)腫瘤完全消退。2000mg/kgBP處理組的全部3只動(dòng)物的植入胂瘤均有縮小。處理在第42天停止，此時(shí)2個(gè)腫瘤已完全消退，一個(gè)相對(duì)較大的胂瘤開始縮小(第31天為310mm3,第45天為163mm3)。在3個(gè)月的追蹤期內(nèi)，完全消退的肺瘤均沒有再開始重新生長(zhǎng)，然而部分消退的腫瘤在處理結(jié)束后開始重新生長(zhǎng)并在實(shí)驗(yàn)終止時(shí)達(dá)到1835mm3的大小。2000mg/kgBP處理組動(dòng)物的存活時(shí)間有延長(zhǎng)的趨勢(shì)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果示于圖15和16中。實(shí)施例6非臨床毒理學(xué)支持4-碘_3-硝基苯甲酰胺(BA)的腫瘤學(xué)應(yīng)用的非臨床毒理學(xué)項(xiàng)目包括大鼠和狗的急性(單劑量)、兩周(多劑量)、劑量范圍和多劑量(4周)毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)，其中BA為靜脈內(nèi)給藥。實(shí)驗(yàn)中使用的BA在羥丙基環(huán)糊精(25%)(Kleptose)中配制。確定的4周實(shí)驗(yàn)研究包括BA以60mg/kg/天的劑量每周2次給藥，包括全面的臨床評(píng)價(jià)和/或所列全部組織的顯微鏡檢查。狗的多劑量實(shí)驗(yàn)包括心電圖檢查和身體4全查，包括心律、呼吸頻率和體溫測(cè)量。還在大鼠和狗的4周多劑量研究中采集了毒物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。此外，還進(jìn)行了兩項(xiàng)特殊實(shí)驗(yàn)，一項(xiàng)是采用狗和人的血液及血漿進(jìn)行的體外溶血能力/血漿相容性研究，另一項(xiàng)為兔的靜脈內(nèi)局部耐受性研究。還利用大鼠進(jìn)行了單劑量研究，以評(píng)價(jià)在該模型中給藥速率對(duì)BA引起的神經(jīng)行為作用的影響。在大鼠和狗中，單次靜脈內(nèi)劑量高至50mg/kg時(shí)仍可良好耐受BA。在單次靜脈內(nèi)推注劑量為100mg/kg時(shí)，觀察到臨床體征，包括大鼠抽搐和狗的共濟(jì)失調(diào)。100mg/kg重復(fù)劑量引起狗的臨床改變，主要包括唾液分泌過多、體重減輕及食物攝取減少。實(shí)施例7標(biāo)題A期1,標(biāo)簽公開的人體劑量遞增研究的第一階段，在晚期實(shí)體腫瘤患者中評(píng)價(jià)BA的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)。研究階段1適應(yīng)癥晚期實(shí)體胂瘤的治療首要目的選擇組織學(xué)證明為晚期實(shí)體肺瘤且標(biāo)準(zhǔn)治療無效或無標(biāo)準(zhǔn)療法的成年患者，靜脈內(nèi)施用BA后，評(píng)價(jià)BA的安全性，建立最大耐受劑量(MTD)，建立BA的藥代動(dòng)力學(xué)曲線。第二目的評(píng)價(jià)患有可檢測(cè)疾病的研究對(duì)象的反應(yīng)(根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn))。確立安全性曲線顯著的實(shí)驗(yàn)室改變和未定義為劑量限制性毒性(DLT)的不良事件(AE)。探索性目的評(píng)價(jià)治療對(duì)肺瘤狀態(tài)的生物標(biāo)志物的作用。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)A期1,標(biāo)簽公開的人體劑量遞增的研究的第一階段，設(shè)計(jì)為確定BA的安全性、MTD和PK曲線。BA靜脈內(nèi)給藥，每周兩次(每周的第1天和第4天)，連續(xù)3周，接著是一周的不進(jìn)行BA治療的休息期，每28天為一個(gè)周期。周期一(第1天至第28天)定義為實(shí)驗(yàn)安全期，其間確定藥物的MTD。實(shí)-驗(yàn)的其余時(shí)間稱為維持期。實(shí)驗(yàn)對(duì)象可一直參與該研究，直至出現(xiàn)藥物不耐受或疾病進(jìn)展。安全性評(píng)價(jià)遵循2003年12月的CancerTherapyEvaluationProgramCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents(CTCAE)第3.0版的指導(dǎo)進(jìn)4亍。對(duì)于可檢測(cè)的疾病，其胂瘤反應(yīng)的第一次評(píng)^介在研究第8周進(jìn)行，此后約每8周進(jìn)行一次。采用修訂的ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors(RECIST)標(biāo)準(zhǔn)建立疾病進(jìn)程。對(duì)于不可檢測(cè)的疾病，則利用最好的醫(yī)學(xué)實(shí)踐確定疾病進(jìn)展時(shí)間。第一終點(diǎn)和第二終點(diǎn):第一終點(diǎn)是安全性/耐受性，用于表征DLT和PK曲線BA半衰期(t1/2)、最大觀測(cè)濃度(Cmax)、血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)和清除率(CL)。第二終點(diǎn)是根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)的腫瘤反應(yīng)；安全性曲線；顯著實(shí)驗(yàn)室改變和其他AE(未被定義為DLT的)。探索研究為循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)水平的降低。樣本量預(yù)計(jì)有36名對(duì)象參與該研究。研究對(duì)象被分配到不同劑量水平的1、3或6名對(duì)象的連續(xù)隊(duì)列(cohort)中?？赡苄枰?0個(gè)劑量隊(duì)列來確定MTD。研究對(duì)象合格標(biāo)準(zhǔn)的概括加入標(biāo)準(zhǔn)包括:(a)^18歲，病理學(xué)證明為晚期實(shí)體肺瘤且經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療無效或無標(biāo)準(zhǔn)療法，(b)東方肺瘤學(xué)協(xié)作組(EasternOncologyCooperativeGroup，ECOG)表現(xiàn)狀態(tài)S2，和(c)纟色對(duì)中性粒細(xì)胞數(shù)(ANC)$1.5xl09/L(研究第1天的前2周內(nèi)無GCF支持)；血小板數(shù)^100.0xl0"L(研究第1天的前2周內(nèi)未輸血)；和血紅蛋白>9.0g/dL(允許^吏用促紅細(xì)胞生成藥物)。淘汰標(biāo)準(zhǔn)包4舌:研究對(duì)象參與另外的研究設(shè)計(jì)或藥物試-險(xiǎn)、或正4妾受其他試-驗(yàn)藥物；血液惡性疾??；有癥狀的或未治療的腦轉(zhuǎn)移需要同時(shí)治療，包括但不限于手術(shù)、放射治療和皮質(zhì)類固醇；有癲癇疾病史；研究第1天的前6個(gè)月內(nèi)MI、不穩(wěn)定的心絞痛、充血性心力衰竭(CHF),紐約心臟協(xié)會(huì)(NewYorkHeartAssociation,NYHA)〉11級(jí)、不能控制的高血壓；正在或之前(研究第1天的前7天內(nèi))進(jìn)行抗凝治療；正在進(jìn)行特定藥物治療(見4.2.3小節(jié))；血清肌酸酐〉1.5xULN;肝酶升高(AST/ALT)>2.5xULN,或〉5.0(若為肝轉(zhuǎn)移繼發(fā))，堿性磷酸酶〉2.5xULN,或>5.0(若為肝或骨轉(zhuǎn)移繼發(fā))；總膽紅素〉L5xTJLN;研究第1天的前28天內(nèi)(對(duì)于BCNU或絲裂霉素C，在42天的清除期內(nèi))有全身性化學(xué)治療；研究第1天的前28天內(nèi)有過放射治療；研究第1天的前1個(gè)月內(nèi)有過針對(duì)所患惡性病的抗體治療；和正在用BA以外的其他任何藥物進(jìn)行化學(xué)治療或在研究期間未經(jīng)允許進(jìn)行了放射治療。試驗(yàn)性藥物的劑量和給藥BA以濃度10mg/mL在10mL小瓶中提供。估計(jì)需要IO個(gè)隊(duì)列用于確定MTD。起始劑量(隊(duì)列A):隊(duì)列A中，一個(gè)研究對(duì)象接受劑量水平0.5mg/kg(基于篩選時(shí)稱量的體重)的BA給藥，一周兩次。如果該對(duì)象出現(xiàn)2級(jí)或以上毒性反應(yīng)，則另外3名對(duì)象加入該隊(duì)列。若該隊(duì)列在此劑量下沒有另外的對(duì)象出現(xiàn)DLT，則如下進(jìn)行劑量遞增。若最初的對(duì)象未出現(xiàn)DLT,則如下進(jìn)行劑量遞增。2級(jí)毒性之前的劑量遞增(可能隊(duì)列B-J):除非研究對(duì)象出現(xiàn)2級(jí)或以上的毒性，一個(gè)對(duì)象將從開始納入全部連續(xù)隊(duì)列中，其具有計(jì)劃的100%的劑量水平增加，如隊(duì)列A所述可能出現(xiàn)隊(duì)列的擴(kuò)大。經(jīng)6個(gè)BA劑量后需檢查安全性數(shù)據(jù)，若無對(duì)象出現(xiàn)2級(jí)或以上毒性，則可決定增加到下個(gè)隊(duì)列。如果在該隊(duì)列中有一名對(duì)象出現(xiàn)2級(jí)或以上毒性，則加入另外3名對(duì)象到本隊(duì)列中。如果該隊(duì)列在此劑量下這另外三個(gè)對(duì)象中沒有再出現(xiàn)DLT，則可進(jìn)行進(jìn)一步的劑量遞增。如果這3人中有1人出現(xiàn)DLT,則再加入3名對(duì)象到相同劑量的相同隊(duì)列中。若這3人中沒有人出現(xiàn)DLT則繼續(xù)劑量遞增。如果隊(duì)列中一個(gè)或多個(gè)對(duì)象出現(xiàn)DLT,則前一個(gè)較低的劑量水平被確定為MTD。如果需要可以增加MTD下的研究對(duì)象，以保證該研究中至少有18名對(duì)象4妄受BA治療。2級(jí)毒性水平之后的劑量遞增(可能的隊(duì)列B-J):在為了向下一水平進(jìn)行劑量遞增而擴(kuò)大并清除與初始2級(jí)毒性相關(guān)的劑量之后，三名對(duì)象將/人開始時(shí)加入以后的所有隊(duì)列(隊(duì)列B、C、D、E、F、G、H、I或J)研究之中。若3名初始對(duì)象中沒有人發(fā)生DLT,則向下個(gè)隊(duì)列進(jìn)行劑量遞增。若3人中1人出現(xiàn)DLT，則另加入3名對(duì)象到相同劑量的相同隊(duì)列中。若此3人中沒有人出現(xiàn)DLT,則繼續(xù)遞增。如果隊(duì)列中另夕l、一個(gè)或多個(gè)對(duì)象出現(xiàn)DLT,則前一個(gè)較低的劑量水平被確定為MTD。如果需要可以增加MTD下的研究對(duì)象，以保證該研究中至少有18名對(duì)象接受BA。對(duì)象內(nèi)的劑量遞增:一旦根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)一個(gè)BA劑量水平是安全的和可耐受的，所有正接受較低劑量的對(duì)象都應(yīng)適當(dāng)?shù)剡f增到最高安全劑量(由主要研究者確定)。一旦確定了MTD,研究中的所有對(duì)象均應(yīng)適當(dāng)?shù)剡f增到4妾受該MTD。總劑量遞增限制:如果觀察到2級(jí)毒性且隨后清除了該劑量水平，那么隊(duì)列之間的個(gè)體劑量遞增應(yīng)更加保守，應(yīng)限制為比前一劑量水平最高增加40%左右，直到觀察到3級(jí)毒性，接下來的劑量遞增應(yīng)限制為25%左右的劑量增強(qiáng)。絕對(duì)劑量遞增應(yīng)該由安全觀察組在參考所有已得數(shù)據(jù)后決定。對(duì)照組無程序篩選:只有在得到每名對(duì)象簽名的書面InstitutionalReviewBoard(IRB)批準(zhǔn)的知情同意書之后，才能進(jìn)行加入前篩選試驗(yàn)和評(píng)價(jià)。如無特別說明，整個(gè)程序應(yīng)在研究第l天的前2周內(nèi)進(jìn)行。臨床評(píng)價(jià)包括完整病史、體纟全、ECOG狀態(tài)、身高、體重、生命體征和同時(shí)用藥資料。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血液學(xué)(分類的、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板)；凝血酶原時(shí)間(PT)和部分促凝血酶原激酶時(shí)間(PTT);生化全套(鈉、鉀、氯、C02、肌酸酐、鈣、磷、鎂、BUN、尿酸、白蛋白、AST、ALT、堿性磷酸酶、總膽紅素、膽固醇、HDL、和LDL),經(jīng)顯微鏡檢查的尿液分析、血清腫瘤標(biāo)志物、對(duì)可能懷孕的婦女進(jìn)行血清或尿孕檢。心功能檢查包括肌酸激酶(CK)和12道心電圖(EKG)。臨床分期包括在研究第1天的前4周內(nèi)通過計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或磁共振(MR1)對(duì)可才全測(cè)的疾病進(jìn)行成像。可能出現(xiàn)對(duì)不可檢測(cè)的疾病的臨床分期資料。處理:合格的對(duì)象納入研究中，在第一天接受研究藥物。如研究方案所述ii行纟會(huì)藥前和纟合藥后試纟全。BA每周兩次給藥，每個(gè)28天循環(huán)中的第1、4、8、11、15和18天給藥；給藥的輸注時(shí)間為2小時(shí)。第29天，實(shí)驗(yàn)對(duì)象開始第2個(gè)循環(huán)，繼續(xù)在該循環(huán)和以后每個(gè)循環(huán)的第1、4、8、11、15和18天給藥。對(duì)象可以始終參與該研究，直到出現(xiàn)藥物不耐受或疾病進(jìn)展或表示退出意愿。符合疾病進(jìn)展的RECIST修訂標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)對(duì)象若證明有臨床益處，可繼續(xù)進(jìn)行研咒。對(duì)于可檢測(cè)的疾病，計(jì)劃的第一個(gè)肺瘤反應(yīng)測(cè)量應(yīng)在本研究的第8周進(jìn)行(研究第50±5天)，此后每8周進(jìn)行一次。通過CT或MRI(必須使用與篩選時(shí)相同的技術(shù))，利用基于修訂的ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors(RECIST)標(biāo)準(zhǔn)的肺瘤反應(yīng)建立疾病進(jìn)展。對(duì)于不可檢測(cè)的疾病，則利用最好的醫(yī)學(xué)實(shí)踐確定疾病進(jìn)展時(shí)間。研究的結(jié)束:按實(shí)驗(yàn)方案所述，每個(gè)對(duì)象都應(yīng)結(jié)束研究程序，在最后一次BA給藥后30天內(nèi)完成。此外，如果在最后一次BA給藥前30天內(nèi)未作評(píng)價(jià)，則實(shí)驗(yàn)對(duì)象還需通過臨床成像進(jìn)行總體腫瘤反應(yīng)的評(píng)價(jià)。統(tǒng)計(jì)學(xué)描述描述性統(tǒng)計(jì)學(xué)將計(jì)算安全性、PK和PD終點(diǎn)。建立進(jìn)展時(shí)間的反應(yīng)數(shù)據(jù)以列表形式進(jìn)行描述性報(bào)告。腫瘤進(jìn)展數(shù)據(jù)根據(jù)修訂的RECIST標(biāo)準(zhǔn)分類。采用非室模型估計(jì)PK參數(shù)。PK參數(shù)通過算術(shù)平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)、最大值、最小值、中值和幾何平均值進(jìn)行描述。采用SPlus5.1版本(或更新版本)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算。適當(dāng)時(shí)，還可通過非線性混合效應(yīng)才莫建法(群體法)至區(qū)室分析法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。其他分析適當(dāng)?shù)孛枋鲂赃M(jìn)行。在所有對(duì)象都接受至少一輪循環(huán)(6次給藥)的MTD劑量水平(或在該研究中接受的最高劑量水平)的BA后，對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。這與該研究的安全期的結(jié)束相符。根據(jù)需要還可對(duì)正在進(jìn)行的基礎(chǔ)進(jìn)行其他分析，為以后的試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供信息。以上實(shí)施例絕非限制本發(fā)明的范圍。此外，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可意識(shí)到，在不背離附加權(quán)利要求書的宗旨或范圍的情況下，能夠?qū)ζ渥鲈S多改動(dòng)和調(diào)整，這些改動(dòng)和調(diào)整均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說顯而易見的是，可以進(jìn)行諸多改動(dòng)和調(diào)整而不會(huì)背離附加權(quán)利要求書的宗旨或范圍權(quán)利要求1.一種治療癌癥的方法，包括給需要這種治療的患者施用有效量的組合物，該組合物包含通式(Ia)的化合物，及其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝物、類似物或前藥其中R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基和苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5五個(gè)取代基中至少有兩個(gè)總是為氫，五個(gè)取代基中至少一個(gè)總是為硝基，至少一個(gè)位置靠近硝基的取代基總是為碘，其中上述癌癥選自類別包括卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、胰腺癌、膀胱癌、眼癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、腎癌、甲狀腺癌和肺癌。2.—種治療癌癥的方法，包括給需要這種治療的患者施用有效量的組合物，該組合物包含通式(Ia)的化合物，及其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝物、類似物或前藥其中R!、R2、R3、R4和Rs獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C廣C6)烷基、(C廣C6)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基和苯基，其中R!、R2、R3、R4和R5五個(gè)取代基中至少有兩個(gè)總是為氫，五個(gè)取代基中至少一個(gè)總是為硝基，至少一個(gè)位置靠近硝基的取代基總是為碘，其中所述癌癥選自乳腺導(dǎo)管癌、小葉型乳腺浸潤(rùn)癌、乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌、乳&泉粘液癌、外周血早幼粒細(xì)胞白血病、卵巢腺癌、已腹腔轉(zhuǎn)移的卵巢腺癌、前列腺腺癌、膀胱移行細(xì)胞癌、胰管上皮癌、胰管腺癌、宮頸上皮腺癌和肺癌。3.—種治療癌癥的方法，包括給需要這種治療的患者施用有效量的組合物，該組合物包含通式(Ia)的化合物，及其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝物、類似物或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R!、R2、R3、R4和Rs獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C廣C6)烷基、(d-C6)烷氧基、(C3-C)環(huán)烷基和苯基，其中RpR2、R3、R4和Rs五個(gè)取代基中至少有兩個(gè)總是為氫，五個(gè)取代基中至少一個(gè)總是為硝基，至少一個(gè)位置靠近硝基的取代基總是為碘，jt由W2癥^白小口+滑J$1.日食、;*'超癥宰l,始專菩內(nèi)癥4口.f!盒4'上滋癌。4.一種治療癌癥的方法，包括給需要這種治療的患者施用有效量的組合物，該組合物包含通式(Ia)的化合物，及其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝物、類似物或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R1、R2、R3、R4和Rs獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C廣C6)烷基、(d-Cj烷氧基、(CVC7)環(huán)烷基和苯基，其中R!、R2、R3、114和Rs五個(gè)取代基中至少有兩個(gè)總是為氬，五個(gè)取代基中至少一個(gè)總是為硝基，至少一個(gè)位置靠近硝基的取代基總是為碘，其中所述癌癥選自結(jié)腸癌、前列A泉癌、肝癌、白血病、神經(jīng)月交質(zhì)瘤和黑色素瘤。5.如4又利要求1、2、3或4^壬一項(xiàng)所述的方法，還包4舌手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療、基因治療、免疫治療或它們的聯(lián)合。6.如權(quán)利要求1、2、3或4任一項(xiàng)所述的方法，還包括施用有效量的丁硫氨酸亞砜胺。7.如權(quán)利要求1、2、3或4任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物為如下通式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>8.如權(quán)利要求1、2、3或4任一項(xiàng)所述的方法，其中所述施用為l爭(zhēng)脈內(nèi)施用。9.如權(quán)利要求1、2、3或4任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物在所述患者中抑制聚-ADP-核糖聚合酶(PARP)分子。10.如權(quán)利要求1、2、3或4任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者中的腫瘤細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期停滯和/或壞死。11.如權(quán)利要求1、2、3或4任一項(xiàng)所述的方法，還包括施用有效量的通式(II)的苯并吡喃酮化合物或其鹽、溶劑化物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝物或前藥通式II其中RpR2、113和R4獨(dú)立地選自H、鹵素、任選取代的羥基、任選取代的氨基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的苯基、任選取代的C4-do雜芳基和任選取代的C3-Q環(huán)烷基。全文摘要本發(fā)明提供了用于治療癌癥的物質(zhì)組合物、試劑盒和方法。特別地，本發(fā)明提供了通過抑制聚-ADP-核糖聚合酶以治療患者癌癥的組合物和方法，還提供了該組合物的制劑以及給藥方式。文檔編號(hào)A01N37/18GK101242822SQ200680030583公開日2008年8月13日申請(qǐng)日期2006年7月18日優(yōu)先權(quán)日2005年7月18日發(fā)明者C·巴斯鮑姆,E·K·庫恩,H·萊姆雅巴爾-阿拉奧伊,J·門德萊耶夫,V·奧索夫斯卡雅申請(qǐng)人:彼帕科學(xué)公司