專(zhuān)利名稱(chēng)：使用克來(lái)夫定和替比夫定治療癌癥和其它病癥或疾病狀態(tài)的方法
使用克來(lái)夫定和替比夫定治療癌癥和其它病癥或疾病狀態(tài)的方法 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及2'-氟-5-曱基-j3-L-阿拉伯呋喃糖基尿苷(LFMAU或克來(lái)夫定) 或它的相關(guān)類(lèi)似物、P-L-2'-脫氧呋喃核糖基胸苷(L-脫氧胸苷、LDT、 L-dT 或替比夫定)或包含這些藥物單獨(dú)或與其它活性藥物或前藥一起的共軛物 (conjugates)在單獨(dú)或與其它藥物組合治療胂瘤中的用途，所述腫瘤包括癌癥 和過(guò)度增生疾病(hyperproliferative diseases)、 'l"曼性炎性疾病和一些病毒和其 它微生物感染。相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求于2005年6月7日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)朥S60/688，159和 于2005年12月2日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)朥S60/741,728的優(yōu)選權(quán)，將這 兩個(gè)申請(qǐng)全部卩1入在此作為參考。發(fā)明背景腫瘤為細(xì)胞增長(zhǎng)的無(wú)規(guī)律的分裂增生。如果腫瘤有侵入和轉(zhuǎn)移的特性， 那么它就是惡性的，或癌性的。侵入涉及腫瘤進(jìn)入周?chē)M織的趨勢(shì)，穿過(guò)定 義組織邊界的基底層，由此通常浸入身體的循環(huán)系統(tǒng)。轉(zhuǎn)移涉及腫瘤遷移到 身體的其它區(qū)域的趨勢(shì)且從最初出現(xiàn)的位點(diǎn)建立增生區(qū)域?，F(xiàn)在在美國(guó)癌癥是第二大導(dǎo)致死亡的疾病。在美國(guó)已經(jīng)診斷出有超過(guò) 8,000,000人患有癌癥，在1994年預(yù)計(jì)有1,208,000新診斷出的癌癥患者。 在這個(gè)國(guó)家中，每年有超過(guò)500,000人死于這種疾病。癌癥還沒(méi)有完全在分子水平上被理解。已知的是細(xì)胞暴露于致癌物，如 一些病毒、 一些化學(xué)試劑或輻射，導(dǎo)致使"抑制，，基因失活或活化"制癌基 因"的DNA突變。抑制基因是增長(zhǎng)調(diào)控基因，當(dāng)變異時(shí)，其不再能控制細(xì) 胞增長(zhǎng)。制癌基因最初是正?；?稱(chēng)作原癌基因)，其通過(guò)變異或改變表達(dá) 內(nèi)容變成轉(zhuǎn)化基因。轉(zhuǎn)化基因產(chǎn)物導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)募?xì)胞增長(zhǎng)。通過(guò)基因突變超 過(guò)20種不同的正常細(xì)胞基因可變?yōu)橹瓢┗?。變異?xì)胞在很多方面不同于正常細(xì)胞，包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞間的相互作用、細(xì)胞膜內(nèi)含物、細(xì)胞骨架 結(jié)構(gòu)、蛋白分泌物、基因表達(dá)和死亡率(變異細(xì)胞可無(wú)限增長(zhǎng))。身體的所有不同細(xì)胞類(lèi)型可變異成良性或惡性腫瘤細(xì)胞。最常見(jiàn)的腫瘤 位點(diǎn)是肺，然后是結(jié)腸直腸、乳腺、前列腺、膀胱、胰腺，且然后是卵巢。 其它普遍類(lèi)型的癌癥包括白血病、包括腦癌的中央神經(jīng)系統(tǒng)癌，黑色素瘤、 -淋巴瘤、紅白血病、子宮癌和頭頸癌?，F(xiàn)在主要使用下述3種療法的一種或組合治療癌癥手術(shù)、放療和化療。 手術(shù)包括大塊切除病灶組織。但是手術(shù)通常在位于一定位點(diǎn)，例如在乳腺、 結(jié)腸和皮膚中有效，它不能用于治療位于其它區(qū)域，如骨骼的肺瘤，也不能 治療擴(kuò)散腫瘤病癥，如白血病。化療包括中斷細(xì)胞復(fù)制或細(xì)胞代謝。通常其用于治療白血病，以及乳腺、 肺和睪丸癌。用于治療癌癥的有五種主要類(lèi)型的化療試劑天然產(chǎn)物和它們的衍生 物；蒽環(huán)類(lèi)抗生素；烷化劑；抗增生劑(也稱(chēng)抗代謝劑)；和激素劑。通?；?療試劑涉及抗腫瘤劑。認(rèn)為烷化劑通過(guò)烷化和交聯(lián)DNA中的鳥(niǎo)嘌呤和其它可能的堿基起作 用，而阻止細(xì)胞分裂。典型的烷化劑包括氮芥類(lèi)、乙撐亞胺類(lèi)化合物、硫酸 酯類(lèi)、順鉑和多種亞硝基脲。這些化合物的缺點(diǎn)為它們不僅攻擊惡性細(xì)胞， 而且還攻擊其它自然分裂的細(xì)胞，如骨髓、皮膚、胃腸粘膜和胎兒組織的細(xì) 胞?？勾x劑通常為可逆或不可逆的酶抑制劑或在其它方面干擾核酸復(fù)制、 翻譯或轉(zhuǎn)錄的化合物。已經(jīng)鑒定出一些合成的核苷表現(xiàn)出抗癌活性。有強(qiáng)抗癌活性的公知的核 酸衍生物為5-氟尿嘧啶。臨床上已經(jīng)將5-氟尿嘧啶用于治療惡性腫瘤，包括 例如，癌瘤、肉瘤、皮膚癌、消化器官癌和乳腺癌。然而，5-氟尿嘧啶引起 嚴(yán)重的不良作用，如惡心、脫發(fā)、腹瀉、口炎、白細(xì)胞血小板減少、厭食、 色素沉積和水腫。有抗癌活性的5-氟尿嘧啶的衍生物已經(jīng)描述于美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 4,336,381和日本專(zhuān)利號(hào)50-50383 、 50-50384、 50-64281 、 51-146482和 53-84981。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,000,137公開(kāi)了肌苷、腺苷或有曱醇或乙醇的胞苷的過(guò)氧 化氧化產(chǎn)物有抗淋巴細(xì)胞性白血病的活性。阿糖胞苷(也稱(chēng)作Cytarabin、 araC和Cytosar)為脫氧胞苷的核苷類(lèi)似物， 其于1950年首次合成且在1963年成為臨床藥物?，F(xiàn)在它是治療急性髓細(xì)胞 樣白血病的重要藥物。它也有抗急性淋巴細(xì)胞性白血病，且小范圍的用于慢 性髓細(xì)胞性白血病和非霍奇金氏淋巴瘤。阿糖胞苷的主要作用為抑制核 DNA 合成。Handschumacher, R.和 Cheng, Y.， "Purine and Pyrimidine Antimetabolites", Cancer Medicine, XV-1章，第3版，J. Holland,等人編，Lea 和Febigol，出版。5-氮雜胞苷為胞苷類(lèi)似物，其主要用于治療急性髓細(xì)胞性白血病和骨髓 增生異常綜合癥。2-氟腺苷-5'-磷酸酯(福達(dá)華(Fludara)，也稱(chēng)作FaraA )是用于治療慢性 淋巴細(xì)胞性白血病活性最強(qiáng)的試劑中的一種。該化合物通過(guò)抑制DNA合成 起作用。使用F-araA治療的細(xì)胞伴隨有在Gl/S相界線(xiàn)和在S相時(shí)的細(xì)胞堆 積；因此，它是特異性細(xì)胞循環(huán)S相藥物?；钚源x產(chǎn)物、F-araATP的合并 延緩DNA鏈的延長(zhǎng)。F-araA也是有效的負(fù)責(zé)dATP形成的關(guān)鍵酶，核苷酸 還原酶抑制劑。2-氯脫氧腺苷用于治療低度B-細(xì)胞腫瘤，如慢性淋巴細(xì)胞性白血病、非 霍奇金氏淋巴瘤和毛細(xì)胞白血病?；钚苑秶c福達(dá)華的相似。該化合物抑制雖然已經(jīng)確定了許多化療藥物且這些藥物現(xiàn)在用于治療癌癥，但是還在 尋找有效的且表現(xiàn)出對(duì)健康細(xì)胞的低毒性的新試劑。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，817,667和6，063，787/^開(kāi)了^f吏用J3-LOddC用于治療腫瘤， 包括癌癥，或治療牛皮癬和相關(guān)的過(guò)度增生疾病/病癥。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,558,736; 5,565,438; 5，587，362;和5,567,688涉及使用 LFMAU和其一些相關(guān)的衍生物作為治療乙肝病毒和EB病毒的抗病毒劑。 美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,894,159涉及LFMAU的另一種合成。發(fā)明目的因此，本發(fā)明的目的是提供表現(xiàn)出抗腫瘤，且尤其是抗癌和/或抗過(guò)度 增生增長(zhǎng)疾病活性的化合物和藥物組合物。本發(fā)明的另 一個(gè)目的是提供用于治療癌癥和過(guò)度增生細(xì)胞增長(zhǎng)疾病 (hyperproliferative cell growth diseases)的藥物組合物。本發(fā)明的另 一個(gè)目的是提供用于治療癌癥和過(guò)度增生細(xì)胞增長(zhǎng)疾病的 方法。本發(fā)明的任何一個(gè)或多個(gè)這些目的可以通過(guò)閱讀下述本發(fā)明的說(shuō)明書(shū) 容易地得到。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及下式I化合物和其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物和多晶型物在治療腫瘤、癌癥和過(guò)度增生疾病中的用途o式I其中X為H或F;R^和R2獨(dú)立地為H、?；?、d—C2Q烷基或醚基團(tuán)、磷酸酯、二磷酸酯、 三磷酸酯或磷酸二酯基團(tuán)、<formula>formula see original document page 16</formula>；其中Nu為生物學(xué)活性化合物，如抗癌劑、抗病毒或抗過(guò)度增生化合物的 基團(tuán)，使得來(lái)自所述生物學(xué)活性劑的氨基或羥基與相鄰部分形成磷酸酯、 氨基磷酸酯(phosphoramidate)、碳酸酯或氨基曱酸乙酯(urethane)基團(tuán)； 每個(gè)RS獨(dú)立地為H或d-C2o烷基或醚基團(tuán)，優(yōu)選為CVCu烷基； k為0-12，優(yōu)選為0-2。在本發(fā)明的優(yōu)選方面R'為H、 CVd8?；蛄姿?酯基團(tuán)且112為H。本發(fā)明的其它方面為藥物組合物，其包括抗癌有效量的一種或多種式1 化合物，任選(且優(yōu)選)與有效量的至少一種本文其它地方所述的其它抗癌試劑和至少 一種載體、添加劑或賦形劑組合。本發(fā)明的其它方面涉及治療過(guò)度增生疾病，包括腫瘤，尤其是惡性腫瘤 和癌癥的方法。本發(fā)明的這些方法涉及治療腫瘤、癌癥、過(guò)度增生疾病的方 法，所述過(guò)度增生疾病包括牛皮褲、生殖器疣(乳頭狀瘤)、過(guò)度增生細(xì)胞 增長(zhǎng)，如非變異細(xì)胞(包括癌前細(xì)胞和任何表達(dá)異?；蛲庠醇?xì)胞表面蛋白或 抗原的細(xì)胞)的異常細(xì)胞增生或增長(zhǎng)。單獨(dú)或與其它藥物組合用于治療慢性 炎性疾病和病毒或其它微生物感染的方法是本發(fā)明的其它方面。該方法方面包括治療過(guò)度增生疾病，包括牛皮褲、生殖器疣和過(guò)渡增生 細(xì)胞增長(zhǎng)疾病，包括過(guò)度增生角質(zhì)化疾病，如角化過(guò)度癥、魚(yú)鱗病、皮膚角 化病或扁平苔蘚和慢性炎性疾病，如關(guān)節(jié)炎，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，以及丙肝病毒(HCV)感染，該方法包括給予所需患者有效量的本發(fā)明的化合物，任選地與至少一種其它抗癌藥物、抗過(guò)度增生藥物或抗病毒藥物組 合，任選與藥學(xué)可接受的載體、添加劑或賦形劑組合?；旧?，可以使用本發(fā)明的組合物和方法治療任何癌癥?？梢灾委煹氖?例性癌癥包括，例如胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宮頸癌、子宮體癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、膀胱癌、腎癌、腦癌/CNS 癌、頭頸癌、咽喉癌、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白 血病、黑色素瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病、極性骨髓性白血病、尤因肉瘤、 小細(xì)胞肺癌、絨毛膜癌、橫紋肌肉瘤、維爾姆斯氏腫瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、毛 細(xì)胞白血病、口產(chǎn)因癌、食道癌、喉癌、腎癌和淋巴瘤等。注意到使用LFMAU或它的衍生物在治療癌癥中表現(xiàn)出即使有也很低 的宿主毒性，且當(dāng)與另 一種抗癌藥4勿共給藥(coadminister)治療受試者的癌癥 時(shí)基本上沒(méi)有更多的毒性，且在一些實(shí)例中與單獨(dú)使用其它抗癌藥物相比， 可表現(xiàn)出更小的毒性，這是出乎意料的結(jié)果。而且，在很多例子中，有效量 的本發(fā)明的一種核苷化合物與另一種抗癌劑組合將協(xié)同增強(qiáng)(即高于累加) 其它抗癌藥物的抗癌活性。附圖簡(jiǎn)述圖l-6表示單獨(dú)使用LFMAU或與其它抗癌藥物組合使用對(duì)于腫瘤的效 果，如圖中和實(shí)驗(yàn)部分所示。圖7-9表示使用L-dT和LFMAU或單獨(dú)使用L-dT或與其它抗癌藥物組合使用的作用，如圖中和實(shí)驗(yàn)部分所示。


圖10-12表示單獨(dú)使用LFMAU或與吉西他濱組合使用對(duì)Rag 1小鼠結(jié) 腸肺瘤生長(zhǎng)的作用。發(fā)明詳述本文所用的術(shù)語(yǔ)"化合物"，除另有說(shuō)明外，表示任何本文公開(kāi)的具體 化學(xué)的化合物。在上下文的使用中，該術(shù)語(yǔ)一般優(yōu)選指單個(gè)化合物，F(xiàn)MAU 的L-(3異構(gòu)體或其富含至少75%、 85%、 95%、 98%、 99%或99+%對(duì)映體的 各種消旋體，或各種前藥或本文其它地方所述的衍生物形式。本發(fā)明中所用 的式1的B-L核苷化合物一般指L-FMAU、 L-dT(也稱(chēng)"LdT"或"LDT")或它 們的衍生物。出人意料的結(jié)果是，在治療癌癥中本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出即使 有也很低的對(duì)宿主細(xì)胞的毒性。本文所用的術(shù)語(yǔ)"有效的，，，除另有說(shuō)明外，用于描述化合物的量，在 文中所述化合物用于產(chǎn)生或到達(dá)所預(yù)料的結(jié)果，如果所述結(jié)果涉及對(duì)過(guò)度增 生疾病狀態(tài)、慢性炎性疾病、病毒感染如HCV感染、包括致癌腫瘤或其它 癌瘤的腫瘤治療、或?qū)Π┣皳p傷或在細(xì)胞表面表達(dá)異常或表達(dá)外源蛋白或免 疫原的細(xì)胞的治療。在涉及本發(fā)明的化合物與其它抗癌制劑組合使用的 一 些 方面，本發(fā)明涉及增強(qiáng)其它抗癌化合物的抗癌作用。該術(shù)語(yǔ)包含所有在本發(fā) 明中所述的其它有效量或有效濃度的術(shù)語(yǔ)。對(duì)于抗癌作用，作用可以為一種 或多種抑制胂瘤或癌細(xì)胞進(jìn)一步增長(zhǎng)，降低腫瘤或癌細(xì)胞的可能性或消除轉(zhuǎn) 移(matastatsis)或?qū)е路瘟龌虬┘?xì)胞中的細(xì)胞死亡，導(dǎo)致腫瘤縮小或減少 腫瘤細(xì)胞數(shù)量或當(dāng)切除患者的肺瘤或癌瘤后預(yù)防腫瘤和癌瘤的再次生長(zhǎng)。如 本文所述，LFMAU、 LDT或其它^f汙生物可表現(xiàn)出單獨(dú)的抗癌作用，和/或可 能增強(qiáng)其它抗癌藥物的作用以累加的或協(xié)同的方式(即高于累加的作用)表 現(xiàn)出抗癌作用。對(duì)于抗癌有效量，所使用的活性藥物的量可以為治療抗病毒 感染/癥狀的量的2倍、3倍、5倍或甚至10倍或更多。這是由于在治療癌 癥中患者可能要耐受更高量的藥物，而不推薦使用這種量治療抗病毒癥狀， 因?yàn)楦叩臐舛认驴僧a(chǎn)生更大的毒性(即使這些化合物是相對(duì)低毒的)。貫穿說(shuō)明書(shū)的術(shù)語(yǔ)"患者"或"受試者"用于描述動(dòng)物， 一般為哺乳動(dòng) 物，且優(yōu)選為人，對(duì)其提供了包括用本發(fā)明的組合物預(yù)防性治療的治療。對(duì) 于治療那些對(duì)具體動(dòng)物，如人患者具有特異性的感染、病癥或疾病狀態(tài)，術(shù)語(yǔ)患者是指具體的動(dòng)物。貫穿說(shuō)明書(shū)的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)可接受的鹽"用于描述一種或多種本文組合物 的鹽形式(且尤其本發(fā)明的優(yōu)選方面，磷酸鹽)，以所述鹽形式存在增加化 合物在胃腸外給藥的鹽水或患者胃腸道的胃液中的溶解度，以提高化合物的 溶出或生物利用度。藥學(xué)可接受鹽包括衍生自藥學(xué)可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)^喊和 酸的那些。合適的鹽包括衍生自堿金屬如卸和鈉，堿土金屬如鉤、鎂和銨鹽， 在藥學(xué)領(lǐng)域公知多種其它的酸的鹽。鈉和4甲特別優(yōu)選的作為包含本本發(fā)明的 組合物的羧酸中和鹽和游離酸磷酸鹽。術(shù)語(yǔ)"鹽"應(yīng)該指任何與本發(fā)明化合 物用途一致的鹽。當(dāng)所述化合物用于藥學(xué)適應(yīng)癥時(shí)，術(shù)語(yǔ)"鹽"應(yīng)該指與作 為藥物的用途相符合的藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，所述藥學(xué)適 應(yīng)癥包括治療瘤形成，包括癌癥。當(dāng)對(duì)患者給藥時(shí)，貫穿說(shuō)明書(shū)所用術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)可接受的衍生物"或"衍 生物"以描述任何藥學(xué)可接受的前藥形式(如酯或醚或其它前藥基團(tuán))直接文中術(shù)語(yǔ)"烷基"應(yīng)該指d-C20,優(yōu)選為Crdo的直鏈、支鏈或環(huán)狀全 飽和的烴基團(tuán)，其可任選被取代，如被苯基取代。術(shù)語(yǔ)"醚"應(yīng)該指Q至 C20的醚基團(tuán)，其由氧和在本發(fā)明化合物的糖基團(tuán)位置上的烷基形成，且優(yōu) 選在烷基鏈中含有至少一個(gè)氧基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)烷基應(yīng)該還包括芳烷基，如芐基， 其中苯基可任選被取代。貫穿本說(shuō)明書(shū)所用的術(shù)語(yǔ)"?；?用于描述在核苷類(lèi)似物的5'或3'位置 中(即在糖合成單體中的游離羥基位置)的基團(tuán)，所述核苷類(lèi)似物包括d 至(32。的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基鏈或本文其它地方所述的相關(guān)基團(tuán)。給藥后， 在5'或3'位置(R1或R"與相應(yīng)的羥基結(jié)合形成酯的?；梢员磺邢乱援a(chǎn)生本 發(fā)明的游離核苷形式。本發(fā)明的?；梢杂上率浇Y(jié)構(gòu)表示 oR4C-其中R4為c!至c加的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基，如苯氧基曱基、芳基、烷氧基，其中它們所有都可任選被取代。優(yōu)選的酰基為那些R4為Ci至do烷基的基團(tuán)。本發(fā)明的?；€包括，例如，衍生 自苯曱酸和相關(guān)酸、3-氯苯曱酸、琥珀酸、羊蠟酸和羊油酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸和油酸基團(tuán)、氨基酸的?；渌S多包括一些藥學(xué)可接受的磺酸鹽(sulphonate)基團(tuán)，所述磺酸鹽基團(tuán)也可認(rèn)為是用于本文目的 的?；?。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解酰基在本發(fā)明的用途，用于合成目標(biāo)藥 學(xué)化合物或本發(fā)明的核香的前藥形式。貫穿說(shuō)明書(shū)所用的術(shù)語(yǔ)"磷酸酯"或"磷酸二酯"用于描述核糖部分或 糖合成單體(synthon) 5'或3'位置(優(yōu)選在5'位置)的單磷酸基團(tuán)，所述單磷酸酯 基團(tuán)被二酯化，，使得中和磷酸基團(tuán)，即帶有中性電荷。用于本發(fā)明的磷酸 酯包括下式結(jié)構(gòu)表示的磷酸酯oo 核苷——p——o—r6核苷--o-r5 n——ch——r7or5 或0=c——or"其中R5、 R6和R"選自C,至C加的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、烷氧基烷基、 芳氧基烷基如苯氧基曱基、芳基和烷氧基等，并且R7為d至C加的直鏈、 支鏈或環(huán)狀烷基或酰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基如苯氧基曱基、芳基和烷 氧基等。本發(fā)明以前藥形式使用的優(yōu)選的單磷酸酯為那些Rs為Q至C加的 直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選為C,至C3烷基的基團(tuán)。貫穿本說(shuō)明書(shū)所用的術(shù)語(yǔ)"瘤形成(neoplasia)"或"癌癥"涉及導(dǎo)致癌 性或惡性肺瘤，即通過(guò)細(xì)胞增殖生長(zhǎng)的異常組織的形成和生長(zhǎng)的病理過(guò)程， 通常比正常的增長(zhǎng)更迅速，并且在受到引發(fā)新增長(zhǎng)的刺激停止后繼續(xù)生長(zhǎng)。 惡性肺瘤表現(xiàn)出局部或全部的與正常組織結(jié)構(gòu)組織和功能協(xié)調(diào)的缺乏并且 大多侵入周?chē)M織，轉(zhuǎn)移到數(shù)個(gè)位點(diǎn)，且很可能在進(jìn)行切除后復(fù)發(fā)且以導(dǎo)致 患者的死亡，除非得到充足的治療。如本文所用的，使用術(shù)語(yǔ)"瘤形成"表 述所有的癌性疾病狀態(tài)且包括或包含伴隨惡性血原性、腹水和實(shí)體瘤的病理 過(guò)程。典型的癌癥包括胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺 癌、子宮頸癌、子宮體癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、膀胱癌、腎癌、腦 癌/CNS癌、頭頸癌、咽喉癌、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多發(fā)性 骨髓瘤、白血病、黑色素瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性骨髓性白血 病、尤因肉瘤、小細(xì)胞肺癌、絨毛膜癌、橫紋肌肉瘤、維爾姆斯氏腫瘤、 成神經(jīng)細(xì)胞瘤、毛細(xì)胞性白血病、口/咽癌、食道癌、喉癌、腎癌和淋巴20瘤等，它們可以通過(guò)本發(fā)明的一種或多種化合物治療。使用術(shù)語(yǔ)"腫瘤(tumor)"描述惡性或良性生長(zhǎng)或腫大。 術(shù)語(yǔ)"過(guò)度增生疾病狀態(tài)"是指其中細(xì)胞以不可控制的方式增長(zhǎng)的疾病 狀態(tài)，無(wú)論所述增長(zhǎng)是癌性的或不是。該疾病狀態(tài)可反應(yīng)為牛皮褲、生殖器 疣或其它過(guò)度增生性細(xì)胞增長(zhǎng)疾病，包括過(guò)度增生角質(zhì)化疾病，其包括角化 過(guò)度癥、魚(yú)鱗病、皮膚角化病或扁平苔蘚，所有這些疾病狀態(tài)可使用本發(fā)明 的化合物治療。"抗過(guò)度增生，，涉及下述事實(shí)，即化合物作用以治療下述過(guò) 度增生疾病狀態(tài)或病癥。有很低毒性或無(wú)毒性的抗癌化合物也被認(rèn)為是下述 抗過(guò)度增生化合物。使用術(shù)語(yǔ)"抗癌化合物"或"抗癌藥物，，描述任何可以用于治療癌癥的 化合物(包括其衍生物)。本發(fā)明使用的抗癌化合物可與一種或多種L-FMAU 或它的衍生物共給藥，使L-FMAU或它的衍生化合物有增強(qiáng)抗癌化合物在 治療依據(jù)本發(fā)明患者中的癌癥中的作用。在許多情況中，L-FMAU或它的衍 生物和其它抗癌化合物的共給藥導(dǎo)致協(xié)同的抗癌作用。與L-FMAU或它的 衍生物共給藥的本發(fā)明所用的抗癌化合物包括具有廣譜抗代謝物的抗代謝 物劑、拓樸異構(gòu)酶I和II的抑制劑'、烷化劑和微管抑制劑(如紫杉醇)、以 及酪氨酸激酶抑制劑(如索拉非尼(sumfenib))、 EGF激酶抑制劑(如它塞瓦 (tarceva)或埃羅替尼(erlotinib))和ABL激酶抑制劑(如格列衛(wèi)(gleevec)或伊 馬替尼(imatinib))。本發(fā)明所用的抗癌化合物包括阿地白介素；阿侖單抗； 阿利維A酸；別。票醇；六甲蜜胺；氨磷?。话⒛乔?；三氧化二砷；門(mén) 冬酰胺酶；卡介苗活菌(BCGlive);貝沙羅汀膠嚢；貝沙羅汀凝膠；博來(lái) 霉素；靜脈注入白消安；口服白消安；卡普睪酮；卡培他濱；卡鉑；卡 莫司?。挥镁郾奖?0植入的卡莫司??；塞來(lái)考昔；苯丁酸氮芥；順鉑； 克拉屈濱；環(huán)磷酰胺；阿糖胞苷；阿糖胞苷脂質(zhì)體；達(dá)卡巴嗪；放線(xiàn)菌 素；放線(xiàn)菌素D;促紅細(xì)胞生成素(Darbepoetin alfa);柔紅霉素脂質(zhì)體； 柔紅霉素(daimorubicin)，道諾霉素(daunomycin);地尼白介素-毒素連接物， 右雷佐生；多西紫杉醇；多柔比星；多柔比星脂質(zhì)體；丙酸屈他雄酮； 埃利奧特氏B溶液；表柔比星；阿法依伯汀雌莫司??；磷酸依托泊苷； 依托泊苷(VP-16);依西美坦；非格司亭；氟尿苷(動(dòng)脈注入)；氟達(dá)拉濱； 氟尿嗜啶(5-FU);氟維司群；吉姆單抗奧佐米星；格列衛(wèi)(伊馬替尼)；醋 酸戈舍瑞林；羥基脲；替伊莫單抗；伊達(dá)比星；異環(huán)磷酰胺；甲磺酸伊馬替尼；干擾素a-2a;干擾素a-2b;伊立替康；來(lái)曲唑；亞葉酸；左旋 咪唑；洛莫司汀(CCNU); meclorethamine(氮芥)；醋酸曱地孕酮；美法侖 (L-PAM);巰。票呤(6-MP);美司鈉；曱氨蝶呤；曱氧沙林；絲裂霉素C; 米托坦；米托蒽醌；苯丙酸諾龍；諾非單抗；LOddC;奧普瑞白介素； 奧沙利鉑；紫杉醇；氨羥二磷酸二鈉；培加酶；培門(mén)冬酶；聚乙二醇化 非格司亭(Pegfilgrastim);噴司他??；哌泊溴烷；普卡霉素；光輝霉素； 外吩姆鈉；丙卡巴肼；奎納克林；拉布立酶；利妥昔單抗(Rituximab);沙 格司亭；鏈佐星；索拉非尼(Surafenib);替比夫定(talbuvidine) (LDT);滑 石(talc);他莫昔芬；它塞瓦(埃羅替尼)；替莫唑胺；替尼泊苷(VM-26); 睪內(nèi)酯；硫鳥(niǎo)。票呤(6-TG);塞替派；托泊替康；托瑞米芬；托西莫單抗； 曲妥單抗；維A酸(ATRA);烏拉莫司??；戊柔比星；維托西達(dá)定 (valtorcitabine)(—價(jià)LDC);長(zhǎng)春堿；長(zhǎng)春瑞濱；唑來(lái)膦酸鹽(zoledronate); 及其混合物等。術(shù)語(yǔ)"生物活性劑"包括任何生物活性劑，其包括活性劑的前藥形式， 可以與本發(fā)明的LFMAU或LDT或衍生物(如前藥形式)組合給藥，且可 以包括形成雙重作用劑的活性劑或它們的衍生物，其中生物活性劑或它的衍 生物和核苷化合物或它的衍生物(指共同地如共軛)如本文其它地方所述是化 學(xué)連接的。除上述的抗癌試劑外，生物活性劑可包括許多抗病毒藥物，包括 例如下述用于治療HIV、 HBV和其它病毒感染的藥物以及治療過(guò)度增生疾 病和慢性炎性疾病，如關(guān)節(jié)炎包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的藥物，等。除上述抗癌試劑外，可以與本文所述的LFMAU或LDT或衍生物化學(xué) 連接的示例性生物活性劑包括，例如，阿扎那韋(Atazanavir) (BMS-232632)用游離的二位羥基；Bis(POM)-PMEA (阿德福韋酉旨(Adefovi dipivoxyl),用游離氨基(amine group);Bis(POC)-PMPA (替諾福韋酯(Tenofovir disoproxil),用游離氨基； 恩替卡韋(Etecavir),用碳環(huán)糖合成單體上的 一位羥基； 茚地那韋(佳息患，MK-639 L-735,524，來(lái)自Merck),用游離的二位羥基；KHI-227 (Nikko Kyodo Co.的kynostatin),用游離的二位羥基 2-[3-[3-(S)-[[(四氫呋喃基氧基)羰基]氨基]-4-苯基-2(R)-羥基丁基]l-N-(l，l-二甲基乙基)十氫-3-異喹淋氨甲酰(IsoquinCON呋喃基氨基曱酸乙酯類(lèi)似物，來(lái)自Merck)，用游離的二位輕基；氨基曱酸,[3-{[(4-曱氧基苯基)磺?；鵠(環(huán)戊基曱基)氨基]-2-羥基-1-(苯基曱基)丙基-，四氫呋喃基酯(Vertex的VB-11,328),用游離的二位羥基； 來(lái)自Nikko Kyodo Co.的KNI-174，用游離的二位羥基(或游離氨基)； 來(lái)自Sandoz (奧地利)的Val-Val-Sta,用游離的二位羥基； 來(lái)自Ciba-Geigy的CPG53820,用游離的二位羥基； 二-ValHOEt-N2氮雜-肽同電子等排體(isostere),用游離的二位羥基； 來(lái)自Hoechst AG的C2-Sym次膦酸酰胺衍生物，用游離氨基； 來(lái)自Abbott的2，5，-二氨基-N，N，-二(N-苯曱氧基羰基uelyl)-l，6-二苯基-3(S),4(S)-己二醇BzOCValPhe[diCHOH(SS]PheVa舊zOC ，用游離的二位羥基；來(lái)自Abbott的2,5,-二氨基-N,N，-二(N-苯曱氧基羰基uelyl)-l,6-二苯基-3(R),4(R)-己二醇BzOCValPhe[diCHOH(RR]PheVa舊zOC ，用游離的二位羥基；ddA的二(S-乙?；?2-乙硫基)磷酸三酯或[bis(SATE)ddAMP]，用游離氨基；BILA 2186 BS (Bio-Mega/Boehringer Ingelheim),用游離的二^立羥基； Vertex/Kissei/Glaxo Wellcome的安瑞那韋(Agenerase)(安潑那韋；VX-478; 141W94),在游離的二位羥基或氨基；Abbott的A-98881 (氮雜環(huán)脲衍生物)，用游離的二位羥基或酚鞋基； Abbott的A-83962 (奈非即韋(rifonavir)衍生物)，用游離的二位羥基； Abbott的A-80987 (奈非即韋衍生物)，用游離的二位羥基； Roche的(2-萘亞甲基羰基)Asn[去羰基Phe-羥基乙基]ProO叔丁基或2NaphCOAsnPhe[CHOHCH2]Pro-OtBu,用游離的二位輕基；Sandoz的2-氨基千基抑制素(statine)Valyl Cbz衍生物，用游離的二位羥基或氨基；Sandoz的2-氨基千基抑制素ValylCbz衍生物，用游離羥基； Sandoz的10H-2(Cbz-ValNH)3PhPr [14]對(duì)環(huán)芳(paracyclophane)衍生物， 用游離的二位羥基；Sandoz的10H-2(Cbz-ValNH)3PhPr [13]對(duì)環(huán)芳衍生物，用游離的二位雍Sandoz的10H-2(Cbz-ValNH)3PhPr [13]間環(huán)芳(metacyclophane)衍生物，用游離的二位幾基；Sandoz的10H-2(Cbz-Tle)3PhPr [14]對(duì)環(huán)芳衍生物，用游離的二位羥基；l-(20HPr)4-取代-哌。秦(環(huán)丙;基)，蓬吩基氨基曱酸酯衍生物(來(lái)自 Merck),用游離的二位羥基；l-(20HPr)-4-取代-哌嗪(環(huán)丁基)，噻吩基氨基曱酸酯衍生物(來(lái)自 Merck)，用游離的二位羥基；l-(20HPr)-4-取代-哌。秦(3-戊基)，噻吩基氨基曱酸酯衍生物(來(lái)自 Merck)，用游離的二位羥基；10H-2(Cbz-ValNH)3PhPr[17]對(duì)環(huán)芳衍生物(來(lái)自Sandoz)，用游離的二位羥基；A-81525 (來(lái)自Abbott)，用游離的二位羥基；XM323 (來(lái)自DuPont Merck的'DMP-323),用游離的 一位或二位羥基； 替拉那韋(來(lái)自Pharmacia & Upjohn的U-1406卯或PHU-140690),用酚羥基；噻吩并吡啶(Thienopyrid)CON噻吩基氨基曱酸乙酯衍生物(來(lái)自L(fǎng)illy的 HOCH2CH2的電子等排體)(千基被取代的衍生物或曱基巰基苯基被取代的 衍生物)，用游離的二位羥基；SDZ PRI 053 (Sandoz)，用游離的二位羥基；SD146 (DuPont Merck)，用任一游離的二位輕基；替利那韋(來(lái)自Searle/Monsanto的SC-52151),用游離的二位羥基或氨基；(R)2QuinCOAsnPhe[CHOHCH2〗PipCONHtBu (來(lái)自Roche)，用游離的二位羥基或氨基；沙套那韋(沙套那韋(inverase)或來(lái)自Roche的RO 31-8959),用游離的 二位羥基或氨基；沙查那韋/Melfmavir衍生物(來(lái)自L(fǎng)illy),用游離的二位羥基； IsoquinCONThf-Thf曱酸乙酯類(lèi)似物(來(lái)自Merck),用游離的二位羥基； IsoquinCON噻吩基氨基曱酸乙酯類(lèi)似物(來(lái)自Merck),用游離的二位羥基；R-87366 (來(lái)自Sankyo的AHPBA類(lèi)似物)，用游離氨基；DMP 460 (Dupont Merck/Avid),用游離的二位輕基或任一苯胺的氨基；L685,434 (Merck)，用游離的二位羥基；L685，434-6-羥基衍生物(Merck),用游離的二位羥基；L685,434-OEtNMe2 (Merck)，用游離的二位羥基；L685，434-OPrMorph衍生物(Merck)，用游離的二位羥基；L689，502 (Merck),用游離的二位羥基；拉西那韋(來(lái)自CIBA/Novartis的CGP 61755),用游離的二位羥基； Aluviran(來(lái)自Abbott的洛匹那韋，ABT-378, RS-346A157378 ),用游離的二位羥基；那非那韋-八氫-噻吩并吡啶類(lèi)似物(來(lái)自L(fǎng)illy),用游離的二位羥基；P9941 (來(lái)自DuPot Merck)，用任一游離的二位羥基；帕利那韋(BILA 2011 BS來(lái)自BIO-MEGA/Boehringer Ingelheim)，用游離的二位幾基；青霉素，2Isoquin-OHPrNH2類(lèi)似物(來(lái)自Glaxo Wellcome),用游離的二位羥基，等。用于本發(fā)明雙重拮抗方面的上述活性化合物和其它相關(guān)生物活性劑可 以在NIH網(wǎng)站http:〃www.niaid.nih.gov/daids/dtpdb/中找到,其相關(guān)部分在此 引入作為參考。使用術(shù)語(yǔ)"共給藥，，或"組合治療"描述其中有效量的至少兩種活性化雖然術(shù)語(yǔ)共給藥優(yōu)選包括同時(shí)向患者給予兩種活性化合物，雖然患者體內(nèi)將 同時(shí)存在有效量的單個(gè)化合物，但是沒(méi)有必要一定同時(shí)給予患者所述化合 物。可以與一種或多種抗癌劑一起給予本發(fā)明的化合物，所述抗癌劑包括抗 代謝物、烷化劑、拓樸酶I和拓樸酶II抑制劑，以及^(效管抑制劑等。本發(fā)明 所用的抗癌化合物包括，例如阿地白介素；阿侖單抗；阿利維A酸；別嘌 醇；六甲蜜胺；氨磷汀；阿那曲唑；三氧化二砷；門(mén)冬酰胺酶；卡介苗 活菌；貝沙羅汀膠嚢；貝沙羅汀凝膠；博來(lái)霉素；靜脈注入白消安；口 服白消安；卡普睪酮；卡培他濱；卡鉑；卡莫司汀；有聚苯丙生20植入 的卡莫司汀；塞來(lái)考昔；苯丁酸氮芥；順鉑；克拉屈濱；環(huán)磷酰胺；阿 糖胞香；阿糖胞苷脂質(zhì)體；達(dá)卡巴。秦；放線(xiàn)菌素；放線(xiàn)菌素D;促紅細(xì)胞生成素；柔紅霉素脂質(zhì)體；柔紅霉素(daunorubicin)，道諾霉素 (daunomycin);地尼白介素-毒素連接物，右雷佐生；多西紫杉醇；多柔 比星；多柔比星脂質(zhì)體；丙酸屈他雄酮；埃利奧特氏B溶液；表柔比星； 阿法依伯汀雌莫司??；磷酸依托泊苷；依托泊香(VP-16);依西美坦；非 格司亭；氟尿苷(動(dòng)脈注入)；氟達(dá)拉濱；氟尿嘧咬(5-FU);氟維司群；吉 姆單抗奧佐米星；格列衛(wèi)；醋酸戈舍瑞林；羥基脲；替伊莫單抗；伊達(dá) 比星；異環(huán)磷酰胺；曱磺酸伊馬替尼；干擾素a-2a;干擾素a-2b;伊立 替康；來(lái)曲唑；亞葉酸；左旋咪唑；洛莫司汀(CCNU); meclorethamine(氮 芥)；醋酸甲地孕酮；美法侖(L-PAM);巰噪呤(6-MP);美司鈉；曱氨蝶 呤；曱氧沙林；絲裂霉素C;米托坦；米托蒽醌；苯丙酸諾龍；諾非單抗； LOddC;奧普瑞白介素；奧沙利鉑；紫杉醇；氨羥二磷酸二鈉；培加酶； 培門(mén)冬酶；聚乙二醇化非格司亭；噴司他?。贿卟翠逋?；普卡霉素；光 輝霉素；卟吩姆鈉；丙卡巴肼；奎納克林；拉布立酶；利妥昔單抗；沙 格司亭；鏈佐星；索拉非尼；替比夫定(LDT);滑石；他莫昔芬；它塞瓦； 替莫唑胺；替尼泊苷(VM-26);睪內(nèi)酯；硫鳥(niǎo)嘌呤(6-TG);塞替派；托泊 替康；托瑞米芬；托西莫單抗；曲妥單抗；維A酸(ATRA);烏拉莫司汀； 戊柔比星；維托西達(dá)定(一價(jià)LDC);長(zhǎng)春堿；長(zhǎng)春瑞濱；唑來(lái)膦酸鹽；及 其混合物等。 一種本發(fā)明的核苷化合物與其它抗癌試劑共給藥通常將導(dǎo)致意 想不到的其它抗癌藥物抗癌活性的協(xié)同增強(qiáng)。 一種或多種本發(fā)明的核苷化合 物也可與其它生物活性劑(如，抗病毒劑、抗過(guò)度增生疾病藥物、治療慢性 炎性疾病的藥物，等本文其它地方描述的藥物)共給藥。本發(fā)明包括含有本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受的鹽的組合物。用于制備上 述化合物的藥學(xué)可接受酸加成鹽的酸是那些形成無(wú)毒酸加成鹽，即含有藥學(xué) 可接受陰離子的酸，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、硫酸氫鹽(bisulfate)、 磷酸(phosphate)、酸式磷酸(acid phosphate)、乙酸、乳酸、檸檬酸、酸式檸 檬酸、酒石酸、酒石酸氫鹽(bitartrate)、琥珀酸、馬來(lái)酸、延胡索酸、葡萄糖 酸、葡糖二酸、苯曱酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)曱苯磺酸和樸酸[即， 1,1'-亞曱基-二-(2-羥基-3萘?xí)跛?]鹽等。本發(fā)明還包括包含本發(fā)明的堿加成鹽的組合物。可以用作制備本發(fā)明酸 性化合物的藥學(xué)可接受的堿鹽的試劑的化學(xué)堿是那些與這些化合物形成無(wú) 毒堿鹽的堿。這些無(wú)毒堿鹽包括，但不限于衍生自下述藥學(xué)可接受陽(yáng)離子的堿，所述陽(yáng)離子如堿金屬陽(yáng)離子(如鉀離子和鈉離子)和堿土金屬陽(yáng)離子(如 鈣離子和鎂離子)、銨離子或水溶性胺加成鹽，如N-曱基葡萄糖胺-(葡曱胺)，和低級(jí)鏈烷醇銨(alkanolammonium)和其它藥學(xué)可接受的有機(jī)胺的堿鹽等。本發(fā)明的化合物主要涉及核苷化合物，其特征為P-L核苷，但可以包括 其它相關(guān)的立體異構(gòu)體，包括本發(fā)明的光學(xué)異構(gòu)體，以及消旋體、非對(duì)映異 構(gòu)體和這些異構(gòu)體的其它混合物，以及該化合物的所有多晶型物。本發(fā)明的組合物可以常規(guī)的方法制劑，使用 一種或多種藥學(xué)可接受的載 體，且還可以以控釋制劑給予本發(fā)明的組合物。在這些藥物組合物中可使用 的藥學(xué)可接受載體包括，但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、 血清蛋白如人血清白蛋白、緩沖物質(zhì)如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、 飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、電解質(zhì)鹽(如硫酸醇溶谷蛋白、 磷酸氫二鈉、磷酸氬鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠體二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙 烯吡咯烷酮、纖維素基的物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、 蠟、聚乙烯-聚氧丙稀-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛酯。本發(fā)明的組合物的給藥途徑有口服、胃腸外給藥、可吸入噴霧、局部、 經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、經(jīng)頰、經(jīng)陰道或通過(guò)植入儲(chǔ)庫(kù)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"胃腸外給 藥，，包括皮下、靜脈、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘膜內(nèi)、肝內(nèi) (intrahepatic)、內(nèi)部損傷(intralesional)和顱內(nèi)注射或?qū)⒆?支術(shù)。優(yōu)選地，口月良、 腹膜內(nèi)或靜脈給予該化合物。本發(fā)明組合物的無(wú)菌可注射形式可以是水性或油性混懸液。根據(jù)本領(lǐng)域 已知的方法使用分散或潤(rùn)濕劑和助懸劑可以配制這些混懸液。所述無(wú)菌可注 射制劑還可以是在無(wú)毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液， 例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的載體和溶劑中可以使用的是水、林 格溶液和等滲氯化鈉溶液。而且常規(guī)使用無(wú)菌混合的油作為溶劑或混懸介 質(zhì)。為達(dá)到此目的，可以使用任何溫和混合的油，包括合成的單甘油酯或二 甘油酯。在可注射制劑中可用的脂肪酸，如油酸和其甘油酯衍生物，為天然 的藥學(xué)可接受的油，如橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙基化的形式。 這些油溶液或混懸液還可含有長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑，如Ph.Helv或類(lèi)似的 醇。本發(fā)明的藥物組合物可以任何口服可接受的劑量形式口服給藥，包括但 不限于膠嚢、片劑、含水混懸液或溶液。對(duì)于口服使用片劑，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。 一般也加入潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂。對(duì)于膠嚢形式的 口服給藥，可用的稀釋劑包括乳糖和無(wú)水玉米淀粉。當(dāng)需要含水混懸液用于 口服使用時(shí)，活性成分與乳化和助懸劑混合。視需要，也可以加入一些甜味 劑、香味劑或著色劑。或者，本發(fā)明的藥物組合物可以用于直腸給藥的栓劑形式給藥。這些栓 劑可以通過(guò)將該藥物與適合的非刺激性賦形劑混合制備，所述賦形劑在室溫 下為固體，但在直腸溫度下為液體，且因此將在直腸中融化以釋放藥物。這 些物料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。還可局部給予本發(fā)明的藥物組合物，尤其用于治療皮膚癌、牛皮癬或發(fā) 生在皮膚中或皮膚上的其它疾病。對(duì)于每個(gè)這些區(qū)域或器官，可以容易地制備適合的局部制劑。用于下腸道(lower intestinal)的局部應(yīng)用可以直腸栓劑 (見(jiàn)上)或以適合的灌腸劑起作用。也可以使用局部可接受的透皮貼片。對(duì)于局部應(yīng)用，可將藥物組合物配制成適合的含有混懸或溶解于一種或 多種載體中的活性成分的軟膏劑。用于本發(fā)明的這些化合物的局部給藥的載 體包括，但不限于礦物油、液體石蠟、白凡士林、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚 氧丙稀化合物、乳化蠟和水?；蛘?，可以將該藥物組合物可配制成合適的含有混懸或溶解于一種或多 種藥學(xué)可接受載體中的活性成分的洗劑或乳劑。適合的載體包括，但不限于 礦物油、單硬脂酸山梨坦、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇(cetearyl alcohol)、 2-辛基十二烷醇、苯曱醇和水。對(duì)于眼用，可以將該藥物組合物用等滲、調(diào)節(jié)過(guò)pH的無(wú)菌鹽水配制成 微粉化混懸液，或優(yōu)選用等滲、調(diào)節(jié)過(guò)pH的無(wú)菌鹽水配制成溶液，其含有 或不含防腐劑如氯化苯二曱烴銨(benzyalkonium chloride)。或者，對(duì)于眼用 該藥物組合物可用軟膏如凡士林配制。還可通過(guò)鼻氣霧劑或吸入劑給予本發(fā)明的藥學(xué)組合物。根據(jù)藥學(xué)制劑領(lǐng) 域中公知的技術(shù)制備這些組合物，且也可使用苯曱醇或其它適合的防腐劑、 用以提高生物利用度的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物和/或其它常規(guī)助溶劑或分散 劑制備成鹽水溶液。與載體物料組合制成單劑量形式的本發(fā)明藥物組合物中的化合物的量 可以根據(jù)宿主和所治療的疾病、特定的給藥方式改變。優(yōu)選地，應(yīng)該將組合 物配制成含有0.5毫克至750毫克，更優(yōu)選約1毫克至約600毫克，且甚至更優(yōu)選約10毫克至約500毫克的活性成分。應(yīng)該理解，用于特定患者的特定劑量和治療方法將根據(jù)各種因素改變， 包括所用特定化合物的活性、年齡、體重、 一般健康、性別、飲食、給藥時(shí) 間、排泄速度、組合用藥和治療醫(yī)師的判斷及所治療的具體疾病或病癥的嚴(yán) 重度。本發(fā)明的其它方面涉及治療腫瘤、癌癥、癌前細(xì)胞和損傷、表達(dá)異?；?外源表面蛋白或抗原的細(xì)胞、牛皮癬、生殖器疣(乳頭狀瘤)、慢性炎性疾 病如關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎、過(guò)度增生細(xì)胞增長(zhǎng)疾病和HCV 的方法，所述過(guò)度增生細(xì)胞增長(zhǎng)疾病包括過(guò)度增生角質(zhì)化疾病，如角化過(guò)度 癥、魚(yú)鱗病、皮膚角化病或扁平莒蘚，所述方法包括給予需要治療的患者有 效劑量的下式化合物和其藥學(xué)可接受的鹽o其中X為H或F;R/和R2獨(dú)立地為H、?；!一C2o烷基或醚基團(tuán)、磷酸酯、二磷酸 酯、三磷酸酯或磷酸二酯基團(tuán)、OIINu——C-或 基團(tuán)；其中Nu為生物學(xué)活性化合物，如抗癌劑、抗病毒或抗過(guò)度增生化合 物的基團(tuán)，使得來(lái)自所述生物學(xué)活性劑的氨基或羥基與相鄰部分形成磷 酸酯、氨基磷酸酯、碳酸酯或氨基曱酸乙酯基團(tuán)；每個(gè)118獨(dú)立地為H或C廠(chǎng)C2o烷基或醚基團(tuán)，優(yōu)選為C廣C!2烷基；k為0-12,優(yōu)選為0-2。在本發(fā)明的優(yōu)選方面，上述化合物與至少一種另外的抗癌劑或有效抗過(guò)o=p——oo一 SRo= P--o29度增生細(xì)胞增長(zhǎng)疾病的藥物共給藥。在本發(fā)明的其它優(yōu)選方面，R1為H、C2-d8?；蛄姿狨セ鶊F(tuán)且P^為H。LFMAU或LDT的藥學(xué)可接受衍生物的具體實(shí)例包括，但不限于下 述化合物，其中1^和112獨(dú)立地選自烷基和?；?，尤其包括但不限于曱基、 乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊 基、戊基、叔戊基、3-曱基丁?；㈢晁峄?hydrogen succinate)、 3-氯苯曱 ?；?chlorobenzoate)、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯曱?；?、乙?；?、特戊?；?、曱 磺酰基、丙酰基、丁?；⑽祯；⒓乎；⑿刘；⒐秕；?、月桂?；?、 肉豆蔻酰基、棕櫚?；?、硬脂?；?、油?；?，和氨基酸，包括但不限于丙氨 ?；?、纈氨酰基、亮氨?；惲涟滨；⒏滨；?，苯丙氨酰基、色氨酰 基、蛋氨?；?、甘氨?；?、絲氨酰基、蘇氨酰基、半胱氨酰基、酪氨酰基、 天冬酰胺酰基、谷氨?；⑻於倍；?、glutaoyl、賴(lài)氨酰基、精氨?；?組氨?；?，且其中R^和RS中的一個(gè)可為H?？梢砸运帉W(xué)可接受的鹽的形式提供LFMAU、 LDT或它們的衍生物。如 本文所用的術(shù)語(yǔ)藥學(xué)可接受的鹽或復(fù)合物是指保留本發(fā)明化合物所需的生 物活性的并且表現(xiàn)出最小的不需要的毒理學(xué)作用(如果有的話(huà))的LFMAU和/ 或LDT的鹽和復(fù)合物。這些鹽的非限制性實(shí)例為(a)與無(wú)機(jī)酸(例如，鹽 酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成鹽，和與有機(jī)酸(如，乙 酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、抗壞血酸、苯曱酸、鞣酸、樸酸、海 藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、和聚半乳糖醛酸)；(b)與多價(jià)金屬陽(yáng) 離子(如鋅、4丐、鉍、鋇、鎂、鋁、銅、鈷、鎳、鉻、鈉、鉀等)形成的堿 加成鹽，或與有機(jī)陽(yáng)離子形成N，N-二芐基亞乙基-二胺、銨或亞乙基二胺； 或(c), (a)和(b)的組合；如鞣酸鋅等?；钚曰衔锏男揎?，特別是在5'-0和3，-0位的修飾，可以影響溶解度、 生物利用度和活性物質(zhì)的代謝速率，因此對(duì)活性物質(zhì)的遞送進(jìn)行控制。而且， 所述修飾可影響化合物的抗癌活性，在一些情況中增加本化合物的活性。這備^f汙生物并4僉測(cè)它的抗癌活性而評(píng)估。 活性化合物的制備和給藥美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,565,438; 5,808,040; 6,894,159; 5,558,736; 5,587,362;和5,567，688;其相關(guān)部分在此引入作為參考，或可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知 的其它方法。使用本領(lǐng)域公知的方法可以容易地得到LDT或它的衍生物。 在含有兩種活性成分的化合物的情況中，LFMAU或LDT或其衍生物與其它 活性試劑的連接可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)容易地完成。可以容易地使用適合的封閉 基團(tuán)和形成連接基團(tuán)的試劑。患有癌癥的人類(lèi)、馬科、犬科、?？坪推渌鼊?dòng)物，且尤其是哺乳動(dòng)物可 以通過(guò)給予患者(受試者)有效量的LFMAU、 LDT或其衍生物而治療，所 述的LFMAU、 LDT或其衍生物包括其藥學(xué)可接受的鹽，任選在藥學(xué)可接受 的載體或稀釋劑中，各自單獨(dú)使用或與其它已知抗癌劑或藥物組合。該治療 也可與其它常規(guī)的癌癥治療，如放療或手術(shù)治療聯(lián)合。這些化合物可以通過(guò)適合的途徑給藥，所述途徑如口服、胃腸外給藥、 靜脈注射、皮內(nèi)注射、皮下注射或局部給藥，以溶液、乳膏、凝膠或固體形 式或通過(guò)氣溶膠形式給藥。所述活性化合物包括在藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑中，其含量為足以投 遞給患者用于所需適應(yīng)癥，而對(duì)所治療的患者不引起嚴(yán)重的毒性作用的治療每天10 ng/kg至300 mg/kg，優(yōu)選為0.1至100 mg/kg/天，更通常為0.5至約 25 mg/kg受試者體重/天。在適合的載體中， 一般局部給藥的劑量范圍為 0.01-3% wt/wt。所述化合物以任何適合單位劑型(unit dosage form)方便地給藥，所述單 位劑型包括，但不限于每單位劑型中含有1至3000mg,優(yōu)選為5至500mg 的活性成分。通常20-250mg的口服劑量是方便的。優(yōu)選給藥所述活性成分以實(shí)現(xiàn)活性化合物的血漿峰濃度為約 0.00001-30 mM,優(yōu)選為約0.1-30 pM。這可以通過(guò)例如活性成分的溶液或制 劑的靜脈注射實(shí)現(xiàn)，任選在鹽水中，或含水介質(zhì)或以快速注射活性成分給藥。在藥物組合物中的活性化合物的濃度取決于該藥物的吸收、分布、失活 和排泄速度，以及其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素。注意劑量值也將隨病癥 的嚴(yán)重度而提高。應(yīng)該進(jìn)一步理解的是對(duì)于具體受試者，根據(jù)個(gè)體需要、給 予或管理組合物給藥的人的專(zhuān)業(yè)判斷可以隨時(shí)間調(diào)整特定的劑量方法，且本 文所述的濃度范圍僅為例示性的不是為了限制所要求的組合物的范圍或?qū)?際應(yīng)用。可以一次給予所述活性成分，或以不同的間隔時(shí)間分多次小劑量給予?？诜M合物一般將包括惰性稀釋劑或可食用的載體。它們可以包封在明 膠膠嚢中或壓在藥片中。為達(dá)到口服治療給藥的目的，可以將活性化合物或 其前藥衍生物與用于形成片劑、含片或膠嚢的賦形劑混合?？梢园ㄋ帉W(xué)兼 容的粘合劑和/或佐劑材料作為組合物的 一部分。片劑、丸劑、膠嚢、含片(troches)等可以含有任何下述成分或性質(zhì)相似 的化合物粘合劑，如4敖晶纖維素、西黃蓍月交或明月交；賦形劑，如淀粉或乳 糖；分散劑，如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂或氫化 植物油(Sterotes);助流劑，如膠體二氧化硅；甜味劑，如蔗糖或糖精；或香 味劑，如薄荷、水楊酸甲酯、或才登味劑。當(dāng)劑型(dosageunitform)為膠嚢時(shí)，其可以含有除上述類(lèi)型的物料以外的液體載體，如脂肪油。而且，劑型可以 含有各種其它改變劑量單位的物理形式的物料，例如糖衣、蟲(chóng)膠衣或腸衣。所述活性化合物或其藥學(xué)可接受的鹽可以作為酏劑、混懸液、糖漿劑、 薄片(wafer)、咀嚼膠(chewing gum)等的成分給藥。糖漿劑可以含有除活性成 分外的蔗糖作為甜味劑和一定的防腐劑、干燥劑和著色劑和香味劑。所述活性化合物或其藥學(xué)可接受的鹽也可以與其它不破壞所需作用的 活性物質(zhì)，或補(bǔ)充所需作用的物質(zhì)；如其它抗癌劑、抗生素、抗真菌劑、抗 炎劑或抗病毒化合物混合。在本發(fā)明的優(yōu)選方面，LFMAU、 LDT或它們的 衍生物可以與其它如本文其它部分所述的抗癌藥物共給藥。用于胃腸外給藥、皮內(nèi)注射、皮下注射或局部應(yīng)用的溶液或混懸液可以 包括下述成分無(wú)菌稀釋劑，如注射用水、鹽水溶液、不揮發(fā)油、聚乙二醇、 甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑，如苯甲醇或?qū)αu基苯曱酸曱酯；抗 氧化劑，如抗壞血酸或亞石克酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸；緩沖劑，如 乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽和用于調(diào)整張力的試劑，如氯化鈉或葡萄糖。親 代制劑可以包封在安瓿、 一次性注射器或玻璃或塑料制的多劑量小瓶中。如果經(jīng)靜脈給藥，優(yōu)選的載休為生理鹽水或磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)。在一個(gè)實(shí)施方案中，用保護(hù)所述化合物抵抗從身體中的快速消除的載體 制備所述活性化合物，如控釋制劑，所述載體包括埋植劑和微嚢化遞送系統(tǒng)。 可以使用生物可降解、生物兼容的聚合物，如乙烯-醋酸乙烯酯、聚酐、聚 乙醇酸、膠原、多正酯類(lèi)和聚乳酸。用于制備這些制劑的方法對(duì)于本領(lǐng)域技 術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。脂質(zhì)體混懸液還可以為藥學(xué)可接受的載體。它們可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，所述方法例如描述于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,522,81 l(將其全部在 此引入作為參考)。例如，可以通過(guò)在無(wú)機(jī)溶劑中溶解合適脂類(lèi)(如硬脂酰 基磷脂酰乙醇胺、硬脂?；字Ｄ憠A、arachadoyl磷脂酰膽堿和膽固醇) 然后將無(wú)機(jī)溶劑蒸發(fā)，在容器的表面留下一薄層干燥的脂質(zhì)而制備脂質(zhì)體制 劑。然后將所述容器手動(dòng)旋轉(zhuǎn)以使脂質(zhì)物質(zhì)從容器邊釋放并分散脂質(zhì)聚合 物，因此形成脂質(zhì)體混懸液。 生物活性已經(jīng)使用了大量的生物檢測(cè)且所述生物檢測(cè)被本領(lǐng)域技術(shù)人員接受，以 評(píng)估化合物的抗癌活性?？梢允褂萌魏芜@些方法評(píng)估本文所公開(kāi)的化合物的活性。測(cè)定活性的一種常規(guī)方法是通過(guò)使用National Cancer Institute( "NCI") 的癌細(xì)胞株實(shí)驗(yàn)對(duì)象。這些實(shí)驗(yàn)評(píng)估具體化合物的體外抗癌活性，并對(duì)于所 測(cè)定的化合物在體內(nèi)使用4是供預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)。其它測(cè)定方法包括體內(nèi)評(píng)估所述化 合物對(duì)植入或移植到棵鼠上的人或小鼠的腫瘤細(xì)胞的作用。實(shí)施例在這些實(shí)施例中，本發(fā)明的物質(zhì)，LFMAU和/或LDT用于測(cè)定對(duì)多種 品系小鼠腫瘤生長(zhǎng)的作用。一般，下述方法用于向小鼠植入腫瘤細(xì)胞林并測(cè)定藥物的抗癌作用。 Colon 38的傳代將腫瘤從小鼠中生長(zhǎng)的實(shí)體瘤中移出。將幾克通過(guò)無(wú)菌篩進(jìn)行壓制(約 lg/ml)并以2ml/g腫瘤的濃度混懸于無(wú)酚紅或胎牛血清的組織培養(yǎng)基中。然 后將O.lml的該腫瘤混懸液植入小鼠的肋腹。除非另有說(shuō)明，在植入后10 天至2周后(當(dāng)用測(cè)徑器能夠測(cè)量腫瘤時(shí))，開(kāi)始藥物治療。人HepG2的植入這是在組織培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的人肝癌細(xì)胞，其為在有10%的FBS的MEM 中的單層細(xì)胞。幾瓶細(xì)胞生長(zhǎng)后用胰酶消化并用10Vml的平衡鹽液重懸，將 此O.lml的混懸液植入NCR棵鼠(T細(xì)胞不足以生長(zhǎng)人的組織)的肋腹。然 后大約10天后，當(dāng)可以測(cè)量腫瘤時(shí)，開(kāi)始藥物治療。一般，以0.1ml/10g體重遞送藥物。每天稱(chēng)量小鼠體重以確定所注射的量并作為毒性指標(biāo)。通過(guò)下式經(jīng)測(cè)量計(jì)算腫瘤體積長(zhǎng)度(mm)X寬度(mm) X寬度(mm) X n/6 (作為第一天的％)。實(shí)驗(yàn)1設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)以測(cè)定在免疫活性小鼠中LFMAU對(duì)小鼠腫瘤(colon 38)生 長(zhǎng)的影響。
圖1表明在免疫活性小鼠中LFMAU減慢了 colon 38的生長(zhǎng)。實(shí) 驗(yàn)證明在對(duì)照組中15只小鼠中14只的肺瘤尺寸在5天中加倍，而LFMAU 治療組中15只小鼠只有5只肺瘤尺寸加倍。實(shí)驗(yàn)2實(shí)驗(yàn)2測(cè)定在BDF1雌性小鼠中，LFMAU增強(qiáng)抗癌藥物(oxiplatin) 對(duì)于colon 38生長(zhǎng)作用的效果。圖2表明實(shí)驗(yàn)結(jié)果，其中LFMAU明顯增強(qiáng) 了 Oxiplatin對(duì)colon 38的抗腫瘤作用。在LFMAU治療停止后，效果持續(xù)很 好。實(shí)驗(yàn)3實(shí)驗(yàn)3測(cè)定LFMAU增強(qiáng)抗癌藥物(oxiplatin)對(duì)于NCRNu/Nu小鼠中 生長(zhǎng)的colon 38的作用的效果。圖3表明實(shí)驗(yàn)結(jié)果，其中LFMAU明顯增強(qiáng) 了 Oxiplatin對(duì)棵鼠中colon38的抗腫瘤作用。該實(shí)驗(yàn)表明了 LFMAU的作用 可能不是T細(xì)胞現(xiàn)象。在LFMAU治療停止后此效果持續(xù)4艮好。實(shí)驗(yàn)4和5測(cè)定LFMAU對(duì)其它類(lèi)型的抗癌藥物的抗腫瘤增強(qiáng)效果，所述效果與上 述LFMAU對(duì)奧沙利鉑的抗腫瘤增強(qiáng)效果類(lèi)似。該實(shí)驗(yàn)測(cè)定LFMAU增強(qiáng) FU (卣代尿嘧啶)、吉西他濱(D核苷類(lèi)似物)和LOddC (L核苷類(lèi)似物) 對(duì)BCF1雌性小鼠中的colon 38的作用。圖4和5表明實(shí)驗(yàn)結(jié)果該實(shí)驗(yàn)結(jié)果， 其中LFMAU明顯增強(qiáng)了 FU、 LOddC和吉西他濱的抗癌結(jié)果。在FU的情 況中，在LFMAU治療停止后，LFMAU的效果持續(xù)很好。LOddC的情況中， LFMAU增強(qiáng)了抗癌作用，且在與吉西他濱的情況下，LFMAU將腫瘤體積 減小到低于第一天的起始水平。實(shí)驗(yàn)6這些實(shí)驗(yàn)包括將B16黑色素瘤皮下注射到C57 BL6小鼠，所述小鼠用 LFMAU ( 2次/天(B.I.D))預(yù)治療了 5天，且然后用50mg/kg的LFMAU ( 2 次/天)(沒(méi)有其它抗癌化合物)隨后治療10天。該實(shí)驗(yàn)得到對(duì)照組腫瘤尺寸 S.D.為831±474.5， LFMAU治療組為160 ± 150.3。LFMAU明顯表明對(duì)B156 黑色素瘤的抗癌作用。作為單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)，測(cè)定LFMAU對(duì)人紳瘤的作用，這時(shí)通過(guò)植入到NCR Nu/Nu小鼠(棵鼠)以測(cè)定LFMAU單獨(dú)使用或與其它抗癌藥物組合的作用 (圖6)。該實(shí)驗(yàn)表明LFMAU對(duì)于人腫瘤是有效的且當(dāng)與其它抗癌藥物組合 時(shí)表明增強(qiáng)了作用，在一些實(shí)例中肺瘤體積降低到第一天起始體積以下。實(shí)驗(yàn)7設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)以測(cè)定LDT和LFMAU單獨(dú)以及與5-氟尿嘧咬組合或與亞葉 酸救援(leucovorin)組合對(duì)免疫活性小鼠中小鼠腫瘤(colon 38)增長(zhǎng)的作用。 根據(jù)下述說(shuō)明給予小鼠所述藥物 對(duì)照組-僅有載體；5FU/LV- 150mg/kg每只腹腔注射第一天1次 LDT- 100mg/kg 口服每天兩次(b丄d.),給藥5天 LFMAU- 50 mg/kg 口服每天兩次，給藥5天 組合組接受上述說(shuō)明的兩種治療。圖7表明LDT(L-dT)和LFMAU減慢免疫活性小鼠中colon38小鼠腫瘤 的生長(zhǎng)。5天后治療效果持續(xù)很好。在每個(gè)例子中，這些核苷類(lèi)似物各自對(duì) 5-FU/LV的抗癌活性產(chǎn)生了顯著作用(累加的或協(xié)同的)。實(shí)驗(yàn)8實(shí)驗(yàn)8測(cè)定LDT (L-dT)和LFMAU (每只15 mg/kg，與上述方案相同) 增強(qiáng)抗癌藥物(奧沙利鉑10 mg/kg腹腔注射，第一天1次)對(duì)C57BL6雌性小 鼠中colon 38增長(zhǎng)的作用的效果。圖8表明實(shí)驗(yàn)結(jié)果，其中LDT和LFMAU 各自明顯提高奧沙利鉑對(duì)colon 38的抗腫瘤作用(累加的或協(xié)同的)。在核苷 治療停止后，該效果持續(xù)很好。實(shí)驗(yàn)9實(shí)驗(yàn)9測(cè)定LDT (15 mg/kg，與上述方案相同)增強(qiáng)抗癌藥物(奧沙利鉑 10mg/kg腹腔注射，第一天1次)對(duì)免疫活性NCRNu/Nu雄性小鼠中HepG2 的作用的效果。圖9表明實(shí)驗(yàn)結(jié)果，其中LDT單獨(dú)或與奧沙利鉑組合是有 效的，且明顯增強(qiáng)了奧沙利鉑對(duì)HepG2的抗胂瘤作用(累加的或協(xié)同的)。在 核苷治療停止后，該效果持續(xù)很好。實(shí)驗(yàn)10實(shí)驗(yàn)10測(cè)定L-FMAU增強(qiáng)抗癌藥物(吉西他濱400mg/kg腹腔注射，第 一天單次)作用的效果，如
圖10-12中所示對(duì)于Rag 1小鼠(嚴(yán)重合并免疫缺 陷-不產(chǎn)生成熟的T細(xì)胞或B細(xì)胞)的作用。在此實(shí)驗(yàn)中，將鼠類(lèi)腫瘤colon 38植入到Rag 1小鼠和C57B1免疫缺陷(但有成熟T細(xì)胞產(chǎn)生)小鼠中。在第 一天單次腹腔注射給藥吉西他濱(400 mg/kg)并在第1-5天以?xún)煞N不同濃度 (15+50mg/kg)給藥LFMAU。附
圖10 - 12所闡明的結(jié)果證明在兩組中L-FMAU都表現(xiàn)出抗腫瘤作 用。在兩組中L-FMAU與吉西他濱組合的效果均更好。如前面實(shí)驗(yàn)的總結(jié)， 15 mg/kg的L-FMAU與吉西他濱組合在免疫活性C57B1組中稍好。相互作 用的顯著主要效果不受T細(xì)胞的缺乏和減少的B細(xì)胞影響。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，包括有效量的至少一種下式結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽，任選與藥學(xué)可接受的載體、添加劑或賦形劑組合其中X為H或F；R1和R2獨(dú)立地為H、?；?、C1-C20烷基或醚基團(tuán)、磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或磷酸二酯基團(tuán)、或基團(tuán)；其中Nu為生物學(xué)活性化合物如抗癌劑或抗病毒化合物的基團(tuán)，使得來(lái)自所述生物學(xué)活性劑的氨基或羥基與相鄰部分形成磷酸酯、氨基磷酸酯、碳酸酯或氨基甲酸乙酯基團(tuán)；每個(gè)R8獨(dú)立地為H或C1-C20烷基或醚基團(tuán)，優(yōu)選為C1-C12烷基；k為0-12，優(yōu)選為0-2。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述抗癌化合物為抗代謝藥、拓樸 異構(gòu)酶I和II的抑制劑、烷基化劑或微管抑制劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述抗癌化合物選自阿地白介素； 阿侖單抗；阿利維A酸；別。票醇；六甲蜜胺；氨磷??；阿那曲唑；三氧 化二砷；門(mén)冬酰胺酶；卡介苗活菌；貝沙羅汀膠嚢；貝沙羅汀凝膠；博 來(lái)霉素；靜脈給藥白消安；口服白消安；卡普睪酮；卡培他濱；卡鉑； 卡莫司?。挥镁郾奖?0植入的卡莫司?。蝗麃?lái)考昔；苯丁酸氮芥；順 鉑；克拉屈濱；環(huán)磷酰胺；阿糖胞苷；阿糖胞苷脂質(zhì)體；達(dá)卡巴嗪；更 生霉素；放線(xiàn)菌素D;促紅細(xì)胞生成素；柔紅霉素脂質(zhì)體；柔紅霉素， 道諾霉素；地尼白介素-毒素連接物，右雷佐生；多西紫杉醇；多柔比星；基團(tuán);多柔比星脂質(zhì)體；丙酸屈他雄酮；埃利奧特氏B溶液；表柔比星；阿法 依伯汀雌莫司??；磷酸依托泊苷；依托泊香(VP-16);依西美坦；非格司 亭；氟尿苷(動(dòng)脈內(nèi)給藥)；氟達(dá)拉濱；氟尿嘧啶(5-FU);氟維司群；吉姆 單抗奧佐米星；格列衛(wèi)；醋酸戈舍瑞林；羥基脲；替伊莫單抗；伊達(dá)比 星；異環(huán)磷酰胺；曱磺酸伊馬替尼；干擾素a-2a;干擾素a-2b;伊立替 康；來(lái)曲唑；亞葉酸；左旋咪唑；洛莫司汀(CCNU); meclorethamine(氮 芥)；醋酸曱地孕酮；美法侖(L-PAM);巰嘌呤(6-MP);美司鈉；曱氨蝶 呤；曱氧沙林；絲裂霉素C;米托坦；米托蒽醌；苯丙酸諾龍；諾非單抗； LOddC;奧普瑞白介素；奧沙利鉑；紫杉醇；氨羥二磷酸二鈉；培加酶； 培門(mén)冬酶；聚乙二醇化非格司亭；噴司他??；哌泊溴烷；普卡霉素；光 輝霉素；卟吩姆鈉；丙卡巴肼；奎納克林；拉布立酶；利妥昔單抗；沙 格司亭；鏈佐星；索拉非尼；替比夫定(LDT);滑石；他莫昔芬；它塞瓦； 替莫唑胺；替尼泊苷(VM-26);睪內(nèi)酯；硫鳥(niǎo)嘌呤(6-TG);塞替派；托泊 替康；托瑞米芬；托西莫單抗；曲妥單抗；維A酸(ATRA);烏拉莫司??； 戊柔比星；維托西達(dá)定(一價(jià)LDC);長(zhǎng)春堿；長(zhǎng)春瑞濱；唑來(lái)膦酸鹽； 及其混合物。 '
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的組合物，其中R/為H、 Crd8?；?磷酸酯基團(tuán)且W為H。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)'的組合物，其中R'為H且W為H。
6. 在需要治療腫瘤或癌癥的患者中治療腫瘤或癌癥的方法，包括給予 所述患者有效量的下式結(jié)構(gòu)的化合物和其藥學(xué)可接受的鹽<formula>formula see original document page 3</formula>其中X為H或F;R/和I^獨(dú)立地為H、酰基、d—C2Q烷基或醚基團(tuán)、磷酸酯、二磷酸酯、 三磷酸酯或磷酸二酯基團(tuán)、<formula>formula see original document page 4</formula>或 基團(tuán)； 其中Nu為生物學(xué)活性化合物的基團(tuán)，使得來(lái)自所述生物學(xué)活性劑的氨基 或羥基與相鄰部分形成磷酸酯、氨基磷酸酯、碳酸酯或氨基曱酸乙酯基團(tuán)；每個(gè)RS獨(dú)立地為H或d-C2o烷基或醚基團(tuán)，優(yōu)選為CrC,2烷基； k為0-12，優(yōu)選為0-2。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述腫瘤為良性的。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述腫瘤為癌性的。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述癌癥選自胃癌、結(jié)腸癌、直腸 癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宮頸癌、子宮體癌、卵巢癌、前 列腺癌、睪丸癌、膀胱癌、腎癌、腦癌/CNS癌、頭頸癌、咽喉癌、霍奇 金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、黑色素瘤、急性 淋巴細(xì)胞性白血病、急性骨髓性白血病、尤因肉瘤、小細(xì)胞肺癌、絨毛 膜癌、 一黃紋肌肉瘤、維爾姆斯氏腫瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、毛細(xì)胞性白血病、 口/咽癌、食道癌、喉癌、腎癌和淋巴瘤。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述癌癥為白血病。其中所述癌癥為結(jié)腸癌。,其中所述癌癥為膀胱癌。 其中所述癌癥為前列腺癌。 其中所述癌癥為乳腺癌。 其中所述癌癥為肺癌。 其中所述癌癥為鼻咽癌。 其中所述癌癥為卯巢癌。 其中所述癌癥為淋巴瘤。 其中所述癌癥為肝細(xì)胞癌。 其中所述癌癥為黑色素瘤。 21.根據(jù)權(quán)利要求6-20中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物與至少一 種其它抗癌化合物共給藥。
11. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法,
12. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，
13. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法:
14. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法,
15. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，
16. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法
17. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，
18. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法,
19. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法
20. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，
21.<image>image see original document page 4</image>
22. 根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述抗癌化合物為抗代謝藥、拓樸 異構(gòu)酶I和II抑制劑、烷化劑或微管抑制劑。
23. 根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述抗癌化合物選自阿地白介素； 阿侖單抗；阿利維A酸；別噤醇；六曱蜜胺；氨磷?。话⒛乔?；三氧 化二砷；門(mén)冬酰胺酶；卡介苗活菌；貝沙羅汀膠嚢；貝沙羅汀凝膠；博 來(lái)霉素；靜脈注入白消安；口服白消安；卡普睪酮；卡培他濱；卡鉑； 卡莫司汀；用聚苯丙生20植入的卡莫司??；塞來(lái)考昔；苯丁酸氮芥；順 鉑；克拉屈濱；環(huán)磷酰胺；阿糖胞苷；阿糖胞香脂質(zhì)體；達(dá)卡巴噪；更 生霉素；放線(xiàn)菌素D;促紅細(xì)胞生成素；柔紅霉素脂質(zhì)體；柔紅霉素， 道諾霉素；地尼白介素-毒素連接物，右雷佐生；多西紫杉醇；多柔比星； 多柔比星脂質(zhì)體；丙酸屈他雄酮；埃利奧特氏B溶液；表柔比星；阿法 依伯汀雌莫司??；磷酸依托泊苷；依托泊苷(VP-16);依西美坦；非格司 亭；氟尿苷(動(dòng)脈注入)；氟達(dá)拉濱；氟尿嘧啶(5-FU);氟維司群；吉姆單 抗奧佐米星；格列衛(wèi)；醋酸戈舍瑞林；羥基脲；替伊莫單抗；伊達(dá)比星； 異環(huán)磷酰胺；曱磺酸伊馬替尼；干擾素a-2a;干擾素a-2b;伊立替康； 來(lái)曲唑；亞葉酸；左旋咪唑；洛莫司汀(CCNU); meclorethamine(氮芥)； 醋酸曱地孕酮；美法侖(L-PAM);巰。票呤(6-MP);美司鈉；甲氨蝶呤；曱 氧沙林；絲裂霉素C;米托坦；米托蒽醌；苯丙酸諾龍；諾非單抗；LOddC; 奧普瑞白介素；奧沙利鉑；紫杉醇；氨羥二磷酸二鈉；培加酶；培門(mén)冬 酶；聚乙二醇化非格司亭；噴司他丁；哌泊溴烷；普卡霉素；光輝霉素； p卜吩姆鈉；丙卡巴肼；套納克林；拉布立酶；利妥昔單抗；沙格司亭； 鏈佐星；索拉非尼；替比夫定(LDT);滑石；他莫昔芬；它塞瓦；替莫唑 胺；替尼泊苷(VM-26);睪內(nèi)酯；硫鳥(niǎo)嘌呤(6-TG);塞替派；托泊替康； 托瑞米芬；托西莫單抗；曲妥單抗；維A酸(ATRA);烏拉莫司?。晃烊?比星；維托西達(dá)定(一價(jià)LDC);長(zhǎng)春堿；長(zhǎng)春瑞濱；唑來(lái)膦酸鹽；及其混 合物。 '
24. 根據(jù)權(quán)利要求6-23中任一項(xiàng)的方法，其中W為H、 CVd8?；?磷酸酯基且R2為H。
25. 根據(jù)權(quán)利要求6-24中任一項(xiàng)的方法，其中R/為H且W為H。
26. 在所需患者中治療牛皮癬、生殖器疣或過(guò)度增生疾病的方法，包括 給予所述患者有效量的下式結(jié)構(gòu)的化合物和其藥學(xué)可接受的鹽<formula>formula see original document page 6</formula>R'和R"獨(dú)立地為H、酰基、d—C2。烷基或醚基團(tuán)、磷酸酯、二磷酸酯. 三磷酸酯或磷酸二酯基團(tuán)、<formula>formula see original document page 6</formula>或 基團(tuán)； 其中Nu為生物學(xué)活性化合物如抗癌或抗病毒化合物的基團(tuán)，使得來(lái)自所 述生物學(xué)活性劑的氨基或羥基與相鄰部分形成磷酸酯、氨基磷酸酯、碳 酸酯或氨基曱酸乙酯基團(tuán)；每個(gè)118獨(dú)立地為H或C廠(chǎng)C2o烷基或醚基團(tuán)，優(yōu)選為C廣d2烷基； k為0-12，優(yōu)選為0-2。
27. 根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中W為H、 CVC!8?；蛄姿狨セ鶊F(tuán) 且R2為H。
28. 根據(jù)權(quán)利要求26或27的方法，其中R^為H且R"為H。
29. 根據(jù)權(quán)利要求26-28中任一項(xiàng)的方法，其中所述過(guò)度增生疾病為角 化過(guò)度癥、魚(yú)鱗病、皮膚角化病或扁平苔蘚。
30. 治療HCV或慢性炎性疾病的方法，包括給予所需患者有效量的下 式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，任選與藥學(xué)可接受的載體、添加劑或賦 形劑組合其中X為H或F;Ri和R2獨(dú)立地為H、酰基、d—C2o烷基或醚基團(tuán) 三磷酸酯或磷酸二酯基團(tuán)、脧酯始酯.<formula>formula see original document page 7</formula>或 基團(tuán)； 其中Nu為生物學(xué)活性化合物如抗癌或抗病毒化合物的基團(tuán)，使得來(lái)自所 述生物學(xué)活性劑的氨基或羥基與相鄰部分形成磷酸酯、氨基磷酸酯、碳 酸酯或氨基曱酸乙酯基團(tuán)；每個(gè)Rg獨(dú)立地為H或d-C2o烷基或醚基團(tuán)，優(yōu)選為C廣C!2烷基； k為0-12，優(yōu)選為0-2。
31. 根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中所述慢性炎性疾病為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎或骨關(guān)節(jié)炎。
32. 根據(jù)下式結(jié)構(gòu)的化合物和其藥學(xué)可接受鹽<formula>formula see original document page 7</formula>其中X為H或F; 1^和112獨(dú)立地為<formula>formula see original document page 7</formula>或 基團(tuán)； 其中Nu為生物學(xué)活性化合物如抗癌或抗病毒或抗過(guò)度增生化合物的基 團(tuán)，使得來(lái)自所述生物學(xué)活性劑的氨基或羥基與相鄰部分形成磷酸酯、 氨基磷酸酯、碳酸酯或氨基曱酸乙酯基團(tuán)；每個(gè)RS獨(dú)立地為H或CrC2Q烷基或醚基團(tuán)，優(yōu)選為C廣C!2烷基； k為0-12，優(yōu)選為0-2。
33. 根據(jù)權(quán)利要求32的化合物，其中Nu為抗癌劑，其選自阿地白介 素；阿侖單抗；阿利維A酸；別嘌醇；六曱蜜胺；氨磷?。话⒛乔?； 三氧化二砷；門(mén)冬酰胺酶；卡介苗活菌；貝沙羅汀膠嚢；貝沙羅汀凝膠； 博來(lái)霉素；靜脈注入白消安；口服白消安；卡普睪酮；卡培他濱；卡鉑； 卡莫司汀；用聚苯丙生20植入的卡莫司汀；塞來(lái)考昔；苯丁酸氮芥；順 鉑；克拉屈濱；環(huán)磷酰胺；阿糖胞苷；阿糖胞苷脂質(zhì)體；達(dá)卡巴嗪；更 生霉素；放線(xiàn)菌素D;促紅細(xì)胞生成素；柔紅霉素脂質(zhì)體；柔紅霉素， 道諾霉素；地尼白介素-毒素連接物，右雷佐生；多西紫杉醇；多柔比星； 多柔比星脂質(zhì)體；丙酸屈他雄酮；埃利奧特氏B溶液；表柔比星；阿法 依伯汀雌莫司??；磷酸依托泊苷；依托泊苷(VP-16);依西美坦；非格司 亭；氟尿苷(動(dòng)脈注入)；氟達(dá)拉濱；氟尿嘧啶(5-FU);氟維司群；吉姆單 抗奧佐米星；格列衛(wèi)；醋酸戈舍瑞林；羥基脲；替伊莫單抗；伊達(dá)比星； 異環(huán)磷酰胺；甲磺酸伊馬替尼；干擾素a-2a;干擾素a-2b;伊立替康； 來(lái)曲唑；亞葉酸；左旋咪。坐；洛莫司汀(CCNU); meclorethamine(氮芥)； 醋酸曱地孕酮；美法侖(L-PAM);巰噤呤(6-MP);美司鈉；曱氨蝶呤；曱 氧沙林；絲裂霉素C;米托坦；米托蒽醌；苯丙酸諾龍；諾非單抗；LOddC; 奧普瑞白介素；奧沙利鉑；紫杉醇；氨羥二磷酸二鈉；培加酶；培門(mén)冬 酶；聚乙二醇化非格司亭；噴司他??；哌泊溴烷；普卡霉素；光輝霉素； p卜吩姆鈉；丙卡巴肼；奎納克林；拉布立酶；利妥昔單抗；沙格司亭； 鏈佐星；索拉非尼；替比夫定(LDT);滑石；他莫昔芬；它塞瓦；替莫唑 胺；替尼泊苷(VM-26);睪內(nèi)酯；硫鳥(niǎo)嘌呤(6-TG);塞替派；托泊替康； 托瑞米芬；托西莫單抗；曲妥單抗；維A酸(ATRA);烏拉莫司??；戊柔 比星；維托西達(dá)定(一價(jià)LDC);長(zhǎng)春堿；長(zhǎng)春瑞濱；唑來(lái)膦酸鹽；及其混 合物。
34. 根據(jù)權(quán)利要求32的化合物，其中Nu為抗病毒劑。
35. 根據(jù)下式的化合物和其藥學(xué)可接受鹽、溶劑化物或多晶型物在制備 用于治療下述疾病中的藥物中的用途腫瘤、癌癥、癌前細(xì)胞和損傷、表達(dá) 異常或外源表面蛋白或抗原的細(xì)胞、牛皮癬、生殖器疣、關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、過(guò)度增生細(xì)胞增長(zhǎng)疾病和HCV的疾病其中X為H或F;1^和112獨(dú)立地為H、?；?、C!一C2。烷基或醚基團(tuán)、磷酸酯、二磷酸酯 三磷酸酯或磷酸二酯基團(tuán)、<formula>formula see original document page 9</formula>或 基團(tuán)； 其中Nu為生物學(xué)活性化合物的基團(tuán)，使得來(lái)自所述生物學(xué)活性劑的氨基 或羥基與相鄰部分形成磷酸酯、氨基磷酸酯、碳酸酯或氨基曱酸乙酯基 團(tuán)；每個(gè)RS獨(dú)立地為H或C廣C2o烷基或醚基團(tuán)；k為0-12。
36. 根據(jù)權(quán)利要求35的用途，其中所述生物活性化合物選自抗癌化 合物、抗病毒化合物和抗過(guò)度增生化合物。
37. 根據(jù)權(quán)利要求35的用途，其中所述過(guò)度增生細(xì)胞增長(zhǎng)疾病為角 化過(guò)度癥、魚(yú)鱗病、皮膚角化病或扁平苔蘚。
38. 根據(jù)下式的化合物和其可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，在制備用于治療腫瘤、癌癥及癌前細(xì)胞和損傷的藥物中的用途o其中X為H或F;W和I^獨(dú)立地為H、?；?、C一C2o烷基或醚基團(tuán)、 三磷酸酯或磷酸二酯基團(tuán)、<formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula>或 基團(tuán)；其中Nu為抗癌化合物的基團(tuán)，使得來(lái)自所述生物學(xué)活性劑的氨基或羥基 與相鄰部分形成磷酸酯、氨基磷酸酯、碳酸酯或氨基曱酸乙酯基團(tuán)； 每個(gè)RS獨(dú)立地為H或C,-C2o烷基或醚基團(tuán)；k為0-12。
39. 根據(jù)權(quán)利要求38的用途，其中所述癌癥選自胃癌、結(jié)腸癌、直腸 癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宮頸癌、子宮體癌、卵巢癌、前 列腺癌、睪丸癌、膀胱癌、腎癌、腦癌/CNS癌、頭頸癌、咽喉癌、霍奇 金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、黑色素瘤、急性 淋巴細(xì)胞性白血病、急性骨髓性白血病、尤因肉瘤、小細(xì)胞肺癌、絨毛 膜癌、橫紋肌肉瘤、維爾姆斯氏腫瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、毛細(xì)胞性白血病、 口/咽癌、食道癌、喉癌、腎癌和淋巴瘤。
40. 根據(jù)權(quán)利要求38或39的用途，其中R!為H、 C2-C18?；蛄姿嵊现?基團(tuán)且R2為H。
41. 根據(jù)權(quán)利要求38-40中任一項(xiàng)上述化合物的用途，所述化合物與至 少 一種其它對(duì)于治療癌癥有效的藥物共給藥。
42. 根據(jù)下式化合物和其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，在制備用于病毒治療的藥物中的用途 <formula>formula see original document page 10</formula>其中X為H或F;Ri和I^獨(dú)立地為H、?；?、d—C2。烷基或醚基團(tuán)、磷酸酯、二磷酸酯 三磷酸酯或磷酸二酯基團(tuán)、<formula>formula see original document page 11</formula>基團(tuán)；其中NU為抗癌化合物的基團(tuán)，使得來(lái)自所述生物學(xué)活性劑的氨基或羥基與相鄰部分形成磷酸酯、氨基磷酸酯、碳酸酯或氨基曱酸乙酯基團(tuán)； 每個(gè)RS獨(dú)立地為H或d-C2o烷基或醚基團(tuán)；k為0-12。
43. 根據(jù)權(quán)利要求38的用途，其中所述病毒為HCV。
44. 根據(jù)權(quán)利要求42或43的用途，其中W為H、 <:2-(318酰基或磷酸酯 基團(tuán)且R2為H。
45. 根據(jù)權(quán)利要求38-40中任一項(xiàng)上述化合物的用途，所述化合物與至 少一種其它對(duì)于治療病毒感染有效的藥物共給藥。
46. 在本發(fā)明其它優(yōu)選方面，W為H、 C2-d8?；蛄姿狨セ鶊F(tuán)且R2 為H。
47. 根據(jù)下式化合物和其藥學(xué)可接受鹽、溶劑化物或多晶型物在制備用 于治療牛皮褲、生殖器疣、關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎或過(guò)度增生 細(xì)胞增長(zhǎng)疾病的藥物中的用途 '<formula>formula see original document page 11</formula>其中X為H或F;R^和R2獨(dú)立地為H、?；?、d—C2Q烷基或醚基團(tuán)、磷酸酯、 三磷酸酯或磷酸二酯基團(tuán)、石" 3曰或 基團(tuán)； 其中Nu為抗過(guò)度增生化合物的基團(tuán)，使得來(lái)自所述生物學(xué)活性劑的氨基 或羥基與相鄰部分形成磷酸酯、氨基磷酸酯、碳酸酯或氨基曱酸乙酯基團(tuán)；每個(gè)RS獨(dú)立地為H或C廣C2o烷基或醚基團(tuán)；k為0-12。
48. 根據(jù)權(quán)利要求47的用途，其中所述過(guò)度增生疾病為角化過(guò)度癥、 魚(yú)鱗病、皮膚角化病或扁平苔蘚。
49. 根據(jù)權(quán)利要求42或43的用途，其中R1為H、 <:2-<:18?；蛄姿狨?基團(tuán)且W為H。
50. 根據(jù)權(quán)利要求47-49中任一項(xiàng)上述化合物的用途，所述化合物與至 少一種其它對(duì)治療過(guò)度增生有效的藥物共給藥。
51. 根據(jù)權(quán)利要求35-50中任一項(xiàng)上述化合物的用途，其中所述X為H。
52. 根據(jù)權(quán)利要求35-50中任一項(xiàng)上述化合物的用途，其中所述X為F。
53. 根據(jù)權(quán)利要求35-50中任一項(xiàng)上述化合物的用途，其中所述X、 R1 和R2為H。
54. 根據(jù)權(quán)利要求35-50中任一項(xiàng)上述化合物的用途，其中所述X為F， 且R1和R2為H。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物和其藥學(xué)可接受鹽用于治療腫瘤、癌癥和過(guò)度增生疾病等病癥或疾病狀態(tài)的用途，其中X為H或F；R¹和R²獨(dú)立地為H、?；?、C₁-C₂₀烷基或醚基團(tuán)、磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或磷酸二酯基團(tuán)、(A)或(B)基團(tuán)；其中Nu為生物學(xué)活性化合物如抗癌、抗病毒或抗過(guò)度增生化合物的基團(tuán)，使得來(lái)自所述生物學(xué)活性劑的氨基或羥基與相鄰部分形成磷酸酯、氨基磷酸酯、碳酸酯或氨基甲酸乙酯基團(tuán)；每個(gè)R⁸獨(dú)立地為H或C₁-C₂₀烷基或醚基團(tuán)，優(yōu)選為C₁-C₁₂烷基；k為0-12，優(yōu)選為0-2。
文檔編號(hào)A01N43/02GK101262763SQ200680028919
公開(kāi)日2008年9月10日 申請(qǐng)日期2006年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月7日
發(fā)明者鄭永齊 申請(qǐng)人:耶魯大學(xué)