專利名稱：一種替比夫定咀嚼片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口感好、服用方便、吸收迅速，能使藥物吸收迅速、提高生物利用度、 快速起效的口服替比夫定口服咀嚼片的制每方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
乙肝是乙型肝炎病毒感染引起的常見(jiàn)傳染病乙肝的發(fā)病機(jī)理為乙肝病毒感染人體后病 毒本身并不直接引起肝細(xì)胞的病變只是在肝細(xì)胞內(nèi)生存復(fù)制其所復(fù)制的抗原表達(dá)在肝細(xì)胞膜上激發(fā)人體的免疫系統(tǒng)來(lái)辨認(rèn)從而對(duì)已感染發(fā)生攻擊和清除反應(yīng)。其中急性乙肝是機(jī)體 的免疫功能健全免疫系統(tǒng)被激活后識(shí)別乙肝病毒攻擊已感染病毒的肝細(xì)胞并清除之；慢性 乙肝是乙肝病毒入侵后機(jī)體的免疫功能被激活但處于低下或者耐受狀態(tài)機(jī)體對(duì)已感染病毒 的肝細(xì)胞反復(fù)攻擊但是又不能完全清除之導(dǎo)致肝組織慢性炎癥反復(fù)發(fā)作。慢性肝炎限定為病程至少6個(gè)月，病情無(wú)改善的持續(xù)或復(fù)發(fā)性肝炎。慢性肝炎有眾多 的病因，我國(guó)當(dāng)前主要是慢性乙型肝炎。我國(guó)不僅慢性肝炎的極大多數(shù)由乙型肝炎病毒(HBV) 引起，大多數(shù)其它慢性肝病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)，也由慢性HBV感染進(jìn)展而來(lái)。 由急性乙型肝炎慢性化的慢性乙型肝炎很少，轉(zhuǎn)為慢性肝炎的急性期常是輕癥。急劇發(fā)病 的急性乙型肝炎很少慢性化；生存下來(lái)的暴發(fā)性乙型肝炎幾乎均可完全恢復(fù)。很少數(shù)慢性 乙型肝炎由急性乙型肝炎遷延轉(zhuǎn)化；絕大多數(shù)由慢性無(wú)癥狀HbsAg攜帶者(AsC)發(fā)展而來(lái)， 就這一點(diǎn)而言，可以認(rèn)為慢性無(wú)癥狀攜帶是慢性乙型肝炎的"潛伏期"；但也有發(fā)病即是 慢性乙型肝炎表現(xiàn)的所謂原發(fā)性慢性乙型肝炎。世界各地HBV感染的表現(xiàn)不同。我國(guó)因多 在嬰幼兒期感染而免疫耐受，表現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)期的病毒血癥而病變輕微。臨床穩(wěn)定的病人也可 復(fù)發(fā)加重，常與HBe血清轉(zhuǎn)換和病毒清除相關(guān)。慢性乙型肝炎常表現(xiàn)"沉默"，臨床表現(xiàn) 并不經(jīng)常與病變的重度一致。即使已發(fā)展為失代償?shù)穆愿尾。渤o(wú)急性發(fā)作的過(guò)去史。HBeAg及HBVDNA在血清中存在的時(shí)間越長(zhǎng)，進(jìn)展為肝纖維化的可能性越大。因此必須 加強(qiáng)抗病毒治療，預(yù)防肝纖維化形成和發(fā)展。目前療效肯定的抗病毒藥物有兩大類——干 擾素和核苷類似物。目前國(guó)內(nèi)外已批準(zhǔn)用于抗HBV治療的核苷類似物包括拉米夫定(LAM)和恩替卡韋(ETV), 以及核苷酸類似物阿德福韋酯(ADV)。現(xiàn)有的核苷類似物能在短期內(nèi)能有效抑制病毒復(fù)制， 服用方便而且副作用少；但治療時(shí)間一長(zhǎng)，病毒和宿主之間的復(fù)雜而動(dòng)態(tài)的關(guān)系決定了耐 藥發(fā)生的必然性。所以研發(fā)一種快速有效的抗病毒藥物，盡量降低耐藥發(fā)生的幾率，是目 前抗乙肝研究中主要目標(biāo)。替比夫定是一種新型的核苷類似物，由瑞士諾華公司于07年引入中國(guó)，目前正在進(jìn)行 III期臨床研究。該試驗(yàn)為隨機(jī)、雙盲、雙模擬試驗(yàn)，對(duì)332名成年慢性乙型肝炎患者使 用替比夫定或拉米夫定的治療效果進(jìn)行為期兩年的對(duì)比。該試驗(yàn)中大部分患者為朋eAg陽(yáng) 性(290)。比夫定在抗病毒及臨床療效方面明顯優(yōu)于拉米夫 定。替比夫定能顯著降低病毒水平(HBV DNA),下降幅度為6.22 loglO,與拉米夫定的下 降幅度5.4 loglO相比，幾乎超出100萬(wàn)倍(pW. 0004)。此外，接受替比夫定治療的患者 中體內(nèi)病毒載量達(dá)到低于可檢測(cè)病毒水平的比例也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)使用拉米夫定治療的患者(分 別為70%和43%; p〈0.0001)。與使用拉米夫定治療的患者相比，接受替比夫定治療的患者 的治療應(yīng)答程度明顯較高(分別為87%和54%; p<0.0001)。治療應(yīng)答的定義為HBV DNA水 平降低到5 loglO拷貝/mL水平以下，并伴有HBeAg轉(zhuǎn)陰或ALT復(fù)常。在使用替比夫定的患者中肝酶(ALT)復(fù)常的比例高于使用拉米夫定治療的患者(分別 為89%和76%; p=0.0033)。另外，統(tǒng)計(jì)顯示，使用替比夫定治療組中HBeAg轉(zhuǎn)陰(僅限 于HBeAg陽(yáng)性患者，是一種潛在的長(zhǎng)期治疔應(yīng)答指標(biāo))的比例也高于使用拉米夫定的治療 組(分別為31%和20%; p=0.0473)。替比夫定治療組的血清轉(zhuǎn)換率(僅針對(duì)HBeAg陽(yáng)性 患者)為25%，而拉米夫定為18%。治療中耐藥性發(fā)生的比例替比夫定為4.5%，而拉米夫 定為10%。該試驗(yàn)得出的數(shù)據(jù)支持了替比夫定具有良好安全性的結(jié)論。而且，該試驗(yàn)顯示的替比 夫定和拉米夫定的總體安全性與最近公布的GLOBE研究結(jié)果十分接近。在臨床不良反應(yīng)方 面，替比夫定和拉米夫定的兩個(gè)治療組的結(jié)果相似，均較低。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括鼻咽炎、 上呼吸道感染及乏力。正如GLOBE研究結(jié)果所示，與替比夫定相比，使用拉米夫定治療的 患者的血清ALT升高的比例更高；與拉米夫定相比，使用替比夫定治療的患者血清肌酸激 酶升高(無(wú)需改變用藥方案)的比例更高。經(jīng)檢索查詢，國(guó)內(nèi)未見(jiàn)以本發(fā)明所述的替比夫定的咀嚼片制劑，也未見(jiàn)相關(guān)的報(bào)道。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種口感好、服用方便、吸收迅速，能使藥物吸收迅速、提高生物利 用度、快速起效的口服替比夫定口服咀嚼片的制備方法及其應(yīng)用。本發(fā)明替比夫定咀嚼片除了主藥替比夫定外，還含有輔料。輔料可以包括填充劑、粘合劑、 矯味劑、潤(rùn)滑劑等，必要時(shí)還可以加入適量色素。每個(gè)口服制劑單位中，活性成分為替比夫定， 單位制劑中活性成分的量為150 1200mg，優(yōu)選為300 900mg,更優(yōu)選為600mg。如果僅將 以上活性成分進(jìn)行量的加倍或減半，而其本身比例不便，則應(yīng)視為制劑單位活性成分與本發(fā)明 等同。由于咀嚼片要求口感良好、對(duì)口腔粘膜無(wú)刺激性。因此對(duì)輔料種類及其性能的選擇非常重要。本發(fā)明經(jīng)過(guò)選擇，找到了本發(fā)明咀嚼片的藥用輔料，填充劑包括但不僅限于淀粉、微晶纖維素、蔗糖、葡萄糖、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、e環(huán)糊精、碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣等中的任意一種或混合物；粘合劑包括但不僅限于水、水/醇溶液、淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素等中的一種或其混合物；矯味劑包括但不僅限予香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香 蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、安塞蜜中之一或其中幾種的混合物；潤(rùn)滑劑包括但不僅限于微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、超微粉碎的聚 乙二醇等中的一種或幾種；必要時(shí)還可以在其中添加適量的著色劑，著色劑包括但不限于如日 落黃、胭脂紅、姜黃色素、果綠等。本發(fā)明所述的替比夫定咀嚼片，其制備方法可以采用粉末直接壓片和濕法造粒后壓片。采 用粉末直接壓片，對(duì)于物料的流動(dòng)性、可壓性有較高的要求，因此對(duì)于物料的含水量、助流劑 的選擇必須謹(jǐn)慎，而且在進(jìn)行混合前，所有原輔料都應(yīng)該進(jìn)行相應(yīng)的干燥。本發(fā)明所述的替比夫定咀嚼片，采用濕法造粒工藝壓片時(shí)，可按照常規(guī)制劑工藝進(jìn)行。
具體實(shí)施方式
通過(guò)以下實(shí)例來(lái)對(duì)本發(fā)明的替比夫定咀嚼片做進(jìn)一步具體說(shuō)明，但并不僅限于以下實(shí)例。 實(shí)施例1 處方-替比夫定 600g甘露醇380g山梨醇腦g70%乙醇溶液適量純化水適量桔子香精20g共制成1000片制備方法1. 將以上所有固體原輔料過(guò)65目篩，備用；2. 取處方量替比夫定與其他輔料混合均勻后，加入70%乙醇溶液適量制軟材.16目篩制 粒，60'C干燥，16目篩整粒，備用3. 在以上顆粒中，加入桔子香精，總混均勻后，調(diào)節(jié)片重及壓力7—12kgN,壓片。 實(shí)施例2處方替比夫定 600g山梨醇550g預(yù)膠化淀粉100阿司帕坦20g檸檬香精10微粉硅膠20共制成1000片制備方法.-1. 取替比夫定、山梨醇、預(yù)膠化淀粉8(TC干燥0.5 1小時(shí)；2. 取微粉硅膠、擰檬香精、阿司帕坦及50g預(yù)膠化淀粉混合均勻，再采用等量遞增法預(yù) 其他的原輔料混合均勻。3.混合均勻后，調(diào)節(jié)片重及壓力，粉末直接壓片。
實(shí)施例3
處方
替比夫定600g
蔗糖300g
微晶纖維素600g
安賽蜜20g
檸檬香精20g
滑石粉20g
2.5Xpvp505^醇溶液適量
姜黃色素適量
共制成1000片
制備方法
1. 將以上所有固體原輔料過(guò)65目篩，備用；
2. 取姜黃色素溶解于2.5^pvp50^醇溶液，攪拌均勻；
3. 取處方量替比夫定與其他輔料混合均勻后，加入上述含色素的粘合劑溶液適量制軟 材.16目篩制粒，60'C干燥，16目篩整粒，備用；
4. 將以上顆粒，加入安賽蜜、擰檬香精、滑石粉，總混均勻后，調(diào)節(jié)片重及壓力7—12kgN, 壓片。
權(quán)利要求
1. 一種替比夫定咀嚼片，其特征在于以替比夫定為活性成分，還包含有其他的藥用輔料，包括填充劑、粘合劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑等。
2. 如權(quán)利要求1所述的咀嚼片劑，其特征在于:單位制劑中活性成分的量為150 1200mg， 優(yōu)選為300 900mg,更優(yōu)選為600mg。
3. 如權(quán)利要求1所述的咀嚼片劑，其特征在于所述的填充劑包括但不僅限于淀粉、微 晶纖維素、蔗糖、葡萄糖、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、P環(huán)糊精、碳酸鈣、 磷酸氫鈣、磷酸鈣等中的任意一種或混合物。
4. 如權(quán)利要求1所述的咀嚼片劑，其特征在于所述的粘合劑包括但不僅限于水、水/醇溶液、淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧 甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素等中的一，或其混合物。
5. 如權(quán)利要求1所述的咀嚼片劑，其特^在于所述的矯味劑包括但不僅限于香草、櫻杉fe、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、 蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、安塞蜜中之一或其中幾種的混合物。必要時(shí)還可以 在其中添加適量的著色劑，如日落黃、胭脂紅、姜黃色素、果綠等。
6. 如權(quán)利要求1所述的咀嚼片劑，其特征在于所述的潤(rùn)滑劑包括但不僅限于微粉硅膠、 硬脂酸鎂、滑石粉、超微粉碎的聚乙二醇等中的一種或幾種。
7. 如權(quán)利要求1所述的咀嚼片劑的制備方法，其特征在于可以采用粉末直接壓片和濕 法造粒后壓片。采用粉末直接壓片前應(yīng)將各原輔料干燥；采用濕法造粒工藝壓片時(shí)，可 按照常規(guī)制劑學(xué)進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明以替比夫定為活性成分，還包含有其他的藥用輔料，包括填充劑、粘合劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑等。目的是提供一種口感好、服用方便、吸收迅速，能使藥物吸收迅速、提高生物利用度、快速起效的口服替比夫定口服咀嚼片的制備方法及其應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/7042GK101254177SQ200810103350
公開(kāi)日2008年9月3日 申請(qǐng)日期2008年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月3日
發(fā)明者陳瑞晶 申請(qǐng)人:北京潤(rùn)德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司